Trattamento delle patologie cardiache: Coumadin 1mg, 2mg, 5mg Warfarin Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Coumadin e come si usa?

Coumadin è un medicinale su prescrizione usato per trattare i coaguli di sangue e per ridurre la possibilità che si formino coaguli di sangue nel corpo. I coaguli di sangue possono causare ictus, infarto o altre gravi condizioni se si formano nelle gambe o nei polmoni.

Quali sono gli effetti collaterali di Coumadin?

Coumadin può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• Morte del tessuto cutaneo (necro cutaneo o cancrena). Questo può accadere subito dopo aver avviato Coumadin. Succede perché si formano coaguli di sangue e bloccano il flusso sanguigno in un'area del tuo corpo. Chiama subito il tuo medico se hai dolore, colore o cambiamento di temperatura in qualsiasi area del tuo corpo. Potresti aver bisogno di cure mediche immediate per prevenire la morte o la perdita (amputazione) della parte del corpo interessata.
• Problemi ai reni. Lesioni renali possono verificarsi nelle persone che assumono Coumadin. Informi immediatamente il medico se si sviluppa sangue nelle urine. Il medico può eseguire test più spesso durante il trattamento con Coumadin per verificare la presenza di sanguinamento se si hanno già problemi ai reni.
• "Sindrome delle dita viola". Chiama subito il tuo medico se hai dolore alle dita dei piedi e sembrano di colore viola o di colore scuro.

Questi non sono tutti gli effetti collaterali di Coumadin. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

COUMADIN (warfarin sodico) compresse e COUMADIN (warfarin sodico) per iniezione contengono warfarin sodico, un anticoagulante che agisce inibendo i fattori della coagulazione vitamina K⌈dipendenti. Il nome chimico del warfarin sodico è 3-(α-acetonilbenzil)-4-idrossicumarina sale sodico, che è una miscela racemica degli enantiomeri R e S. Il warfarin sodico cristallino è un clatrato di isopropanolo. La sua formula empirica è C19H15NaO4 e la sua formula strutturale è rappresentata dalla seguente:

Il warfarin sodico cristallino si presenta come una polvere cristallina bianca, inodore, scolorita dalla luce. È molto solubile in acqua, liberamente solubile in alcool e molto poco solubile in cloroformio ed etere.

Le compresse COUMADIN per uso orale contengono inoltre:

COUMADIN 1 mg iniettabile per uso endovenoso viene fornito sotto forma di polvere liofilizzata sterile che, dopo la ricostituzione con 2,7 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, contiene:

INDICAZIONI

COUMADIN® è indicato per:

• Profilassi e trattamento della trombosi venosa e sua estensione, embolia polmonare (EP).
• Profilassi e trattamento delle complicanze tromboemboliche associate alla fibrillazione atriale (FA) e/o alla sostituzione della valvola cardiaca.
• Riduzione del rischio di morte, infarto miocardico ricorrente (IM) ed eventi tromboembolici come ictus o embolizzazione sistemica dopo infarto miocardico.

Limitazioni d'uso

COUMADIN 2 mg non ha alcun effetto diretto su un trombo stabilito, né inverte il danno tissutale ischemico. Una volta che si è verificato un trombo, tuttavia, gli obiettivi del trattamento anticoagulante sono prevenire un'ulteriore estensione del coagulo formato e prevenire complicanze tromboemboliche secondarie che possono provocare sequele gravi e possibilmente fatali.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Dosaggio individualizzato

Il dosaggio e la somministrazione di COUMADIN 2 mg devono essere personalizzati per ciascun paziente in base alla risposta INR del paziente al farmaco. Aggiustare la dose in base all'INR del paziente e alla condizione da trattare. Consultare le ultime linee guida di pratica clinica basate sull'evidenza riguardanti la durata e l'intensità dell'anticoagulazione per le condizioni indicate.

Intervalli e durate INR target consigliati per indicazioni individuali

Un INR maggiore di 4,0 sembra non fornire alcun beneficio terapeutico aggiuntivo nella maggior parte dei pazienti ed è associato a un rischio più elevato di sanguinamento.

Tromboembolismo venoso (compresi trombosi venosa profonda [TVP] ed EP)

Aggiustare la dose di warfarin per mantenere un INR target di 2,5 (intervallo INR, 2,0-3,0) per tutte le durate del trattamento.

La durata del trattamento si basa sull'indicazione come segue:

• Per i pazienti con TVP o EP secondaria a un fattore di rischio transitorio (reversibile), si raccomanda il trattamento con warfarin per 3 mesi.
• Per i pazienti con TVP o EP non provocata, il trattamento con warfarin è raccomandato per almeno 3 mesi. Dopo 3 mesi di terapia, valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento a lungo termine per il singolo paziente.
• Per i pazienti con due episodi di TVP o EP non provocati, si raccomanda un trattamento a lungo termine con warfarin. Per un paziente che riceve un trattamento anticoagulante a lungo termine, rivalutare periodicamente il rapporto rischio-beneficio della prosecuzione di tale trattamento nel singolo paziente.

Fibrillazione atriale

Nei pazienti con FA non valvolare, anticoagulante con warfarin per raggiungere un INR di 2,5 (range, 2,0-3,0).

• Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare persistente o parossistica e ad alto rischio di ictus (ossia che presentano una delle seguenti caratteristiche: precedente ictus ischemico, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica, o 2 dei seguenti fattori di rischio: età maggiore di età superiore a 75 anni, funzione sistolica del ventricolo sinistro moderatamente o gravemente compromessa e/o insufficienza cardiaca, storia di ipertensione o diabete mellito), si raccomanda una terapia anticoagulante a lungo termine con warfarin.
• Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare persistente o parossistica e a rischio intermedio di ictus ischemico (cioè che presentano 1 dei seguenti fattori di rischio: età superiore a 75 anni, funzione sistolica ventricolare sinistra moderatamente o gravemente compromessa e/o insufficienza cardiaca , storia di ipertensione o diabete mellito), si raccomanda la terapia anticoagulante a lungo termine con warfarin.
• Per i pazienti con fibrillazione atriale e stenosi mitralica, si raccomanda la terapia anticoagulante a lungo termine con warfarin.
• Per i pazienti con fibrillazione atriale e protesi valvolari cardiache, si raccomanda l'anticoagulazione a lungo termine con warfarin; l'INR target può essere aumentato e l'aspirina può essere aggiunta a seconda del tipo e della posizione della valvola e dei fattori del paziente.

Valvole cardiache meccaniche e bioprotesiche

• Per i pazienti con una valvola meccanica bileaflet o una valvola a disco basculante Medtronic Hall (Minneapolis, MN) in posizione aortica che sono in ritmo sinusale e senza allargamento atriale sinistro, terapia con warfarin a un INR target di 2,5 (range, 2,0-3,0) è raccomandato.
• Per i pazienti con valvole a disco basculanti e valvole meccaniche bileaflet in posizione mitralica, si raccomanda la terapia con warfarin fino a un INR target di 3,0 (range, 2,5-3,5).
• Per i pazienti con valvola a sfera oa disco in gabbia, si raccomanda la terapia con warfarin fino a un INR target di 3,0 (range, 2,5-3,5).
• Per i pazienti con una valvola bioprotesica in posizione mitralica, si raccomanda la terapia con warfarin fino a un INR target di 2,5 (range, 2,0-3,0) per i primi 3 mesi dopo l'inserimento della valvola. Se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi per la tromboembolia (FA, tromboembolismo pregresso, disfunzione ventricolare sinistra), si raccomanda un INR target di 2,5 (range, 2,0-3,0).

Post-infarto miocardico

• Per i pazienti ad alto rischio con infarto miocardico (p. es., quelli con un grande infarto miocardico anteriore, quelli con insufficienza cardiaca significativa, quelli con trombo intracardiaco visibile all'ecocardiografia transtoracica, quelli con fibrillazione atriale e quelli con una storia di un evento tromboembolico), la terapia con intensità moderata (INR, 2,0-3,0) warfarin più aspirina a basso dosaggio (≤100 mg/die) per almeno 3 mesi dopo l'IM.

Embolia sistemica ricorrente e altre indicazioni

La terapia anticoagulante orale con warfarin non è stata completamente valutata da studi clinici in pazienti con malattia valvolare associata a fibrillazione atriale, pazienti con stenosi mitralica e pazienti con embolia sistemica ricorrente di eziologia sconosciuta. Tuttavia, per questi pazienti può essere utilizzato un regime a dose moderata (INR 2,0-3,0).

Dosaggio iniziale e di mantenimento

Il dosaggio iniziale appropriato di COUMADIN 2 mg varia ampiamente per i diversi pazienti. Non tutti i fattori responsabili della variabilità della dose di warfarin sono noti e la dose iniziale è influenzata da:

• Fattori clinici tra cui età, razza, peso corporeo, sesso, farmaci concomitanti e comorbidità
• Fattori genetici (genotipi CYP2C9 e VKORC1) [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

Selezionare la dose iniziale in base alla dose di mantenimento prevista, tenendo conto dei fattori di cui sopra. Modificare questa dose in base alla considerazione di fattori clinici specifici del paziente. Considerare dosi iniziali e di mantenimento più basse per i pazienti anziani e/o debilitati e nei pazienti asiatici [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche e FARMACOLOGIA CLINICA ]. L'uso di routine delle dosi di carico non è raccomandato poiché questa pratica può aumentare le complicanze emorragiche e di altro tipo e non offre una protezione più rapida contro la formazione di coaguli.

Personalizzare la durata della terapia per ogni paziente. In generale, la terapia anticoagulante deve essere continuata fino al superamento del pericolo di trombosi ed embolia [vedi Intervalli e durate INR target consigliati per indicazioni individuali ].

Raccomandazioni sul dosaggio senza considerare il genotipo

Se i genotipi CYP2C9 e VKORC1 del paziente non sono noti, la dose iniziale di COUMADIN 1 mg è generalmente compresa tra 2 e 5 mg una volta al giorno. Determinare le esigenze di dosaggio di ciascun paziente monitorando attentamente la risposta INR e prendendo in considerazione l'indicazione da trattare. Le dosi di mantenimento tipiche sono da 2 a 10 mg una volta al giorno.

Raccomandazioni di dosaggio tenendo conto del genotipo

La Tabella 1 mostra tre intervalli di dosi di mantenimento previste di COUMADIN osservate in sottogruppi di pazienti aventi diverse combinazioni di varianti del gene CYP2C9 e VKORC1 [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. Se è noto il genotipo CYP2C9 e/o VKORC1 del paziente, considerare questi intervalli nella scelta della dose iniziale. I pazienti con CYP2C9 *1/*3, *2/*2, *2/*3 e *3/*3 possono richiedere un tempo più lungo (da >2 a 4 settimane) per ottenere il massimo effetto INR per un dato regime di dosaggio rispetto a pazienti senza queste varianti del CYP.

Monitoraggio per ottenere un'anticoagulazione ottimale

COUMADIN ha un range terapeutico (indice) ristretto e la sua azione può essere influenzata da fattori come altri farmaci e vitamina K nella dieta. Pertanto, l'anticoagulazione deve essere attentamente monitorata durante la terapia con COUMADIN. Determinare l'INR ogni giorno dopo la somministrazione della dose iniziale fino a quando i risultati dell'INR non si stabilizzano nell'intervallo terapeutico. Dopo la stabilizzazione, mantenere il dosaggio entro l'intervallo terapeutico eseguendo INR periodici. La frequenza di esecuzione dell'INR dovrebbe essere basata sulla situazione clinica, ma gli intervalli generalmente accettabili per le determinazioni dell'INR sono da 1 a 4 settimane. Eseguire ulteriori test INR quando altri prodotti di warfarin vengono scambiati con COUMADIN, nonché ogni volta che altri farmaci vengono iniziati, sospesi o assunti in modo irregolare. L'eparina, un comune farmaco concomitante, aumenta l'INR [vedi Conversione da altri anticoagulanti e INTERAZIONI DI DROGA ].

Le determinazioni della coagulazione del sangue intero e dei tempi di sanguinamento non sono misure efficaci per il monitoraggio della terapia con COUMADIN 5 mg.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con insufficienza renale. Monitorare l'INR più frequentemente nei pazienti con funzionalità renale compromessa per mantenere l'INR all'interno del range terapeutico [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dose saltata

L'effetto anticoagulante di COUMADIN persiste oltre le 24 ore. Se un paziente dimentica una dose di COUMADIN all'ora del giorno prevista, il paziente deve assumere la dose il prima possibile lo stesso giorno. Il paziente non deve raddoppiare la dose il giorno successivo per compensare la dose dimenticata.

Via endovenosa di somministrazione

La dose endovenosa di COUMADIN 1 mg è la stessa della dose orale. Dopo la ricostituzione, somministrare COUMADIN per iniezione sotto forma di bolo lento in una vena periferica in 1-2 minuti.

COUMADIN 2 mg per iniezione non è raccomandato per la somministrazione intramuscolare.

Ricostituire la fiala con 2,7 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. La resa risultante è di 2,5 ml di una soluzione da 2 mg per ml (5 mg in totale). I farmaci per via parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particolato e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono. Non utilizzare se si notano particelle o scolorimento.

Dopo la ricostituzione, COUMADIN iniettabile è stabile per 4 ore a temperatura ambiente. Non contiene alcun conservante antimicrobico e, pertanto, è necessario prestare attenzione per garantire la sterilità della soluzione preparata. Il flaconcino è esclusivamente monouso, eliminare l'eventuale soluzione non utilizzata.

Trattamento durante l'odontoiatria e la chirurgia

Alcune procedure odontoiatriche o chirurgiche possono richiedere l'interruzione o la modifica della dose della terapia con COUMADIN. Considerare i vantaggi e i rischi quando si interrompe COUMADIN 2 mg anche per un breve periodo di tempo. Determinare l'INR immediatamente prima di qualsiasi procedura odontoiatrica o chirurgica. Nei pazienti sottoposti a procedure minimamente invasive che devono essere anticoagulati prima, durante o immediatamente dopo queste procedure, l'adeguamento del dosaggio di COUMADIN per mantenere l'INR al limite inferiore dell'intervallo terapeutico può consentire in sicurezza il proseguimento dell'anticoagulazione.

Conversione da altri anticoagulanti

eparina

Poiché l'effetto anticoagulante completo di COUMADIN 2 mg non viene raggiunto per diversi giorni, l'eparina è preferita per l'anticoagulazione rapida iniziale. Durante la terapia iniziale con COUMADIN, l'interferenza con l'anticoagulazione eparina ha un significato clinico minimo. La conversione a COUMADIN può iniziare in concomitanza con la terapia con eparina o può essere ritardata da 3 a 6 giorni. Per garantire l'anticoagulazione terapeutica, continuare la terapia con eparina a dose piena e sovrapporre la terapia con COUMADIN con eparina per 4-5 giorni e fino a quando COUMADIN 2 mg non ha prodotto la risposta terapeutica desiderata come determinato dall'INR, a quel punto l'eparina può essere interrotta.

Poiché l'eparina può influenzare l'INR, i pazienti che ricevono sia l'eparina che COUMADIN 1 mg devono essere sottoposti almeno al monitoraggio dell'INR:

• 5 ore dopo l'ultima dose in bolo endovenoso di eparina, oppure
• 4 ore dopo la cessazione di un'infusione endovenosa continua di eparina, o
• 24 ore dopo l'ultima iniezione sottocutanea di eparina.

COUMADIN 1 mg può aumentare il test del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), anche in assenza di eparina. Un forte aumento (>50 secondi) dell'aPTT con un INR nell'intervallo desiderato è stato identificato come indicazione di un aumento del rischio di emorragia postoperatoria.

Altri anticoagulanti

Consultare l'etichettatura di altri anticoagulanti per le istruzioni sulla conversione in COUMADIN.

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse

COUMADIN Compresse a punteggio singolo

Per iniezione

Per preparazioni iniettabili: 5 mg di polvere liofilizzata in un flaconcino monodose.

Stoccaggio e manipolazione

Compresse

Le compresse COUMADIN sono a punteggio singolo con una faccia impressa numericamente con 1, 2, 2-1/2, 3, 4, 5, 6, 7-1/2 o 10 sovrapposti e con la scritta “COUMADIN” e con la faccia opposta pianura. COUMADIN è disponibile in flaconi e blister monodose ospedalieri con potenze e colori come segue:

Proteggere dalla luce e dall'umidità. Conservare a temperatura ambiente controllata (59°-86°F, 15°-30°C). Dispensare in un contenitore stretto e resistente alla luce come definito nell'USP.

Conservare le confezioni in blister per la dose unitaria dell'ospedale nella scatola fino a quando il contenuto non è stato utilizzato.

Iniezione

COUMADINO per fiale iniettabili producono 5 mg di warfarin dopo la ricostituzione con 2,7 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (la resa massima è 2,5 ml di una soluzione da 2 mg/ml). Il contenuto netto della fiala è di 5,4 mg di polvere liofilizzata.

Flaconcino da 5 mg (scatola da 6) - NDC 0590-0324-35

Proteggi dalla luce. Conservare il flaconcino nella scatola fino al momento dell'uso. Conservare a temperatura ambiente controllata (59°-86°F, 15°- 30°C).

Dopo la ricostituzione, conservare a temperatura ambiente controllata (59°-86°F, 15°-30°C) e consumare entro 4 ore.

Non refrigerare. Scartare qualsiasi soluzione inutilizzata.

Trattamento speciale

Devono essere considerate le procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei farmaci potenzialmente pericolosi.

Sono state pubblicate linee guida su questo argomento [ vedi RIFERIMENTI ].

La farmacia e il personale clinico in gravidanza devono evitare l'esposizione a compresse frantumate o rotte [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

RIFERIMENTI

Farmaci pericolosi OSHA. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribuito da: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, New Jersey 08543 USA. Revisionato: giugno 2017

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi a COUMADIN 2 mg sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

• Emorragia [vedi SCATOLA ATTENZIONE , AVVERTENZE E PRECAUZIONI e OVERDOSE ]
• Necrosi tissutale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Calcifilassi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Lesione renale acuta [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Ateroemboli sistemici e microemboli di colesterolo [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Ischemia degli arti, necrosi e cancrena in pazienti con HIT e HITTS [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Altre impostazioni cliniche con maggiori rischi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Altre reazioni avverse a COUMADIN 1 mg includono:

• Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità/reazioni allergiche (incluse orticaria e reazioni anafilattiche)
• Patologie vascolari: vasculite
• Patologie epatobiliari: epatite, enzimi epatici elevati. L'epatite colestatica è stata associata alla somministrazione concomitante di COUMADIN e ticlopidina.
• Patologie gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, alterazione del gusto, dolore addominale, flatulenza, gonfiore
• Disturbi della pelle: eruzione cutanea, dermatite (incluse eruzioni bollose), prurito, alopecia
• Patologie respiratorie: calcificazione tracheale o tracheobronchiale
• Disturbi generali: brividi

INTERAZIONI DI DROGA

farmaci possono interagire con COUMADIN 5 mg attraverso meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici. I meccanismi farmacodinamici per le interazioni farmacologiche con COUMADIN 2 mg sono il sinergismo (emostasi ridotta, ridotta sintesi del fattore della coagulazione), l'antagonismo competitivo (vitamina K) e l'alterazione del circuito fisiologico di controllo del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria). I meccanismi farmacocinetici per le interazioni farmacologiche con COUMADIN sono principalmente l'induzione enzimatica, l'inibizione enzimatica e il ridotto legame con le proteine plasmatiche. È importante notare che alcuni farmaci possono interagire con più di un meccanismo. Un monitoraggio dell'INR più frequente deve essere eseguito quando si iniziano o si interrompono altri farmaci, compresi i botanici, o quando si modificano i dosaggi di altri farmaci, compresi i farmaci destinati all'uso a breve termine (p. es., antibiotici, antimicotici, corticosteroidi) [vedere SCATOLA ATTENZIONE ].

Consultare l'etichettatura di tutti i farmaci utilizzati contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni sulle interazioni con COUMADIN o sulle reazioni avverse relative al sanguinamento.

Interazioni con CYP450

Gli isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del warfarin includono CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. Il più potente warfarin S-enantiomero viene metabolizzato dal CYP2C9 mentre l'enantiomero R viene metabolizzato dal CYP1A2 e 3A4.

• Gli inibitori del CYP2C9, 1A2 e/o 3A4 possono potenzialmente aumentare l'effetto (aumento dell'INR) del warfarin aumentando l'esposizione al warfarin.
• Gli induttori del CYP2C9, 1A2 e/o 3A4 hanno il potenziale per diminuire l'effetto (diminuzione dell'INR) del warfarin diminuendo l'esposizione al warfarin.

Esempi di inibitori e induttori di CYP2C9, 1A2 e 3A4 sono riportati di seguito nella Tabella 2; tuttavia, questo elenco non deve essere considerato all-inclusive. Consultare l'etichettatura di tutti i farmaci utilizzati contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni sul potenziale di interazione del CYP450. Il potenziale di inibizione e induzione del CYP450 deve essere considerato quando si inizia, si interrompe o si modifica la dose di farmaci concomitanti. Monitorare attentamente l'INR se un farmaco concomitante è un inibitore o induttore del CYP2C9, 1A2 e/o 3A4.

Farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento

Esempi di farmaci noti per aumentare il rischio di sanguinamento sono presentati nella Tabella 3. Poiché il rischio di sanguinamento aumenta quando questi farmaci sono usati in concomitanza con warfarin, monitorare attentamente i pazienti che assumono qualsiasi farmaco di questo tipo con warfarin.

Antibiotici E Antimicotici

Sono stati segnalati cambiamenti nell'INR in pazienti che assumevano warfarin e antibiotici o antimicotici, ma studi clinici di farmacocinetica non hanno mostrato effetti coerenti di questi agenti sulle concentrazioni plasmatiche di warfarin.

Monitorare attentamente l'INR quando si inizia o si interrompe qualsiasi antibiotico o antimicotico nei pazienti che assumono warfarin.

Prodotti e alimenti botanici (a base di erbe).

Un monitoraggio dell'INR più frequente deve essere eseguito all'avvio o all'interruzione di prodotti botanici.

Esistono pochi studi adeguati e ben controllati che valutino il potenziale di interazioni metaboliche e/o farmacologiche tra i prodotti botanici e COUMADIN 2 mg. A causa della mancanza di standardizzazione della produzione con i preparati medicinali botanici, la quantità di principi attivi può variare. Ciò potrebbe ulteriormente confondere la capacità di valutare le potenziali interazioni e gli effetti sull'anticoagulazione.

Alcuni prodotti botanici possono causare sanguinamenti se assunti da soli (p. es., aglio e Ginkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Ci si aspetta che questi effetti siano additivi agli effetti anticoagulanti di COUMADIN. Al contrario, alcuni prodotti botanici possono ridurre gli effetti di COUMADIN (p. es., coenzima Q10, erba di San Giovanni, ginseng). Alcuni prodotti botanici e alimenti possono interagire con COUMADIN 2 mg attraverso le interazioni del CYP450 (p. es., echinacea, succo di pompelmo, ginkgo, goldenseal, erba di San Giovanni).

La quantità di vitamina K negli alimenti può influenzare la terapia con COUMADIN. Consigliare ai pazienti che assumono COUMADIN 1 mg di seguire una dieta normale ed equilibrata mantenendo una quantità costante di vitamina K. I pazienti che assumono COUMADIN 5 mg devono evitare drastici cambiamenti nelle abitudini alimentari, come mangiare grandi quantità di verdure a foglia verde.

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Emorragia

COUMADIN può causare emorragie gravi o fatali. Il sanguinamento è più probabile che si verifichi entro il primo mese. I fattori di rischio per il sanguinamento includono un'elevata intensità di anticoagulanti (INR >4,0), età maggiore o uguale a 65 anni, storia di INR altamente variabili, storia di sanguinamento gastrointestinale, ipertensione, malattie cerebrovascolari, anemia, neoplasie, traumi, insufficienza renale, alcuni fattori genetici fattori [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ], alcuni farmaci concomitanti [vedi INTERAZIONI DI DROGA ], e lunga durata della terapia con warfarin.

Eseguire un monitoraggio regolare dell'INR in tutti i pazienti trattati. Quelli ad alto rischio di sanguinamento possono beneficiare di un monitoraggio dell'INR più frequente, di un attento aggiustamento della dose all'INR desiderato e di una durata della terapia più breve appropriata per la condizione clinica. Tuttavia, il mantenimento dell'INR nell'intervallo terapeutico non elimina il rischio di sanguinamento.

Farmaci, cambiamenti nella dieta e altri fattori influenzano i livelli di INR raggiunti con la terapia con COUMADIN 1 mg. Eseguire un monitoraggio dell'INR più frequente quando si avviano o si interrompono altri farmaci, compresi i prodotti botanici, o quando si modificano i dosaggi di altri farmaci [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Istruire i pazienti sulle misure di prevenzione per ridurre al minimo il rischio di sanguinamento e segnalare segni e sintomi di sanguinamento [vedi INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE ].

Necrosi dei tessuti

La necrosi e/o la cancrena della pelle e di altri tessuti è un rischio raro ma grave (

È necessaria un'attenta valutazione clinica per determinare se la necrosi è causata da una malattia sottostante. Sebbene siano stati tentati vari trattamenti, nessun trattamento per la necrosi è stato considerato uniformemente efficace. Interrompere la terapia con COUMADIN 5 mg in caso di necrosi. Considerare farmaci alternativi se è necessaria una terapia anticoagulante continua.

Calcifilassi

Sono state riportate calcifilassi fatali e gravi o arteriolopatia calcio-uremica in pazienti con e senza malattia renale allo stadio terminale. Quando in questi pazienti viene diagnosticata la calcifilassi, interrompere COUMADIN 5 mg e trattare la calcifilassi come appropriato. Considerare una terapia anticoagulante alternativa.

Lesione renale acuta

Nei pazienti con alterata integrità glomerulare o con una storia di malattia renale, può verificarsi danno renale acuto con COUMADIN 2 mg, possibilmente in relazione a episodi di eccessiva anticoagulazione ed ematuria [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Si consiglia un monitoraggio più frequente dell'anticoagulazione nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Ateroemboli sistemici e microemboli di colesterolo

La terapia anticoagulante con COUMADIN può aumentare il rilascio di emboli a placche ateromatose. Gli ateroemboli sistemici e i microemboli del colesterolo possono presentarsi con una varietà di segni e sintomi a seconda del sito di embolizzazione. Gli organi viscerali più comunemente coinvolti sono i reni, seguiti dal pancreas, dalla milza e dal fegato. Alcuni casi sono progrediti in necrosi o morte. Una sindrome distinta derivante da microemboli ai piedi è nota come "sindrome delle dita viola". Interrompere la terapia con COUMADIN se si osservano tali fenomeni. Considerare farmaci alternativi se è necessaria una terapia anticoagulante continua.

Ischemia degli arti, necrosi e cancrena in pazienti con HIT e HITTS

Non utilizzare COUMADIN come terapia iniziale nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT) e con trombocitopenia indotta da eparina con sindrome da trombosi (HITTS). Casi di ischemia, necrosi e cancrena degli arti si sono verificati in pazienti con HIT e HITTS quando il trattamento con eparina è stato interrotto e la terapia con warfarin è stata iniziata o continuata. In alcuni pazienti, le sequele hanno incluso l'amputazione dell'area coinvolta e/o la morte. Il trattamento con COUMADIN può essere preso in considerazione dopo che la conta piastrinica si è normalizzata.

Utilizzare nelle donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche

COUMADIN può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Sebbene COUMADIN sia controindicato durante la gravidanza, i potenziali benefici dell'uso di COUMADIN 1 mg possono superare i rischi per le donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche ad alto rischio di tromboembolismo. In tali situazioni individuali, la decisione di iniziare o continuare COUMADIN 2 mg deve essere riesaminata con il paziente, tenendo in considerazione i rischi e i benefici specifici relativi alla situazione medica del singolo paziente, nonché le linee guida mediche più attuali. L'esposizione a COUMADIN durante la gravidanza provoca un pattern riconosciuto di malformazioni congenite maggiori (embriopatia e fetotossicità da warfarin), emorragia fetale fatale e un aumento del rischio di aborto spontaneo e mortalità fetale. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Altre impostazioni cliniche con maggiori rischi

Nei seguenti contesti clinici, i rischi della terapia con COUMADIN possono essere aumentati:

• Insufficienza epatica da moderata a grave
• Malattie infettive o disturbi della flora intestinale (p. es., sprue, terapia antibiotica)
• Uso di un catetere a permanenza
• Ipertensione da grave a moderata
• Carenza nella risposta anticoagulante mediata dalla proteina C: COUMADIN riduce la sintesi degli anticoagulanti naturali, la proteina C e la proteina S. Le carenze ereditarie o acquisite della proteina C o del suo cofattore, la proteina S, sono state associate a necrosi tissutale in seguito alla somministrazione di warfarin. La terapia anticoagulante concomitante con eparina per 5-7 giorni durante l'inizio della terapia con COUMADIN 2 mg può ridurre al minimo l'incidenza di necrosi tissutale in questi pazienti.
• Chirurgia oculare: nella chirurgia della cataratta, l'uso di COUMADIN è stato associato a un aumento significativo delle complicanze minori dell'ago appuntito e del blocco dell'anestesia locale, ma non è stato associato a complicanze emorragiche operative potenzialmente pericolose per la vista. Poiché l'interruzione o la riduzione di COUMADIN 5 mg può portare a gravi complicanze tromboemboliche, la decisione di interrompere COUMADIN prima di un intervento chirurgico agli occhi relativamente meno invasivo e complesso, come la chirurgia del cristallino, dovrebbe essere basata sui rischi della terapia anticoagulante valutati rispetto ai benefici.
• Policitemia vera
• Vasculite
• Diabete mellito

Fattori endogeni che influenzano l'INR

I seguenti fattori possono essere responsabili dell'aumento della risposta INR: diarrea, disturbi epatici, cattivo stato nutrizionale, steatorrea o carenza di vitamina K.

I seguenti fattori possono essere responsabili della diminuzione della risposta INR: aumento dell'assunzione di vitamina K o resistenza ereditaria al warfarin.

Informazioni di consulenza per il paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Istruzioni per i pazienti

Consigliare ai pazienti di:

• Rispettare rigorosamente lo schema posologico prescritto [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].
• Se si dimentica la dose prescritta di COUMADIN 1 mg, prenda la dose il prima possibile lo stesso giorno ma non prenda una dose doppia di COUMADIN 5 mg il giorno successivo per compensare le dosi dimenticate [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].
• Ottenere i test del tempo di protrombina e fare visite regolari al proprio medico o clinica per monitorare la terapia [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ] .
• Tenere presente che se la terapia con COUMADIN viene interrotta, gli effetti anticoagulanti di COUMADIN 5 mg possono persistere per circa 2-5 giorni [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].
• Evitare qualsiasi attività o sport che possa causare lesioni traumatiche [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. E dire al proprio medico se cadono spesso poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di complicanze.
• Segui una dieta normale ed equilibrata per mantenere un apporto costante di vitamina K. Evitare drastici cambiamenti nelle abitudini alimentari, come mangiare grandi quantità di verdure a foglia verde [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].
• Contattare il proprio medico per segnalare qualsiasi malattia grave, come diarrea grave, infezione o febbre [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e REAZIONI AVVERSE ].
• Portare un documento d'identità attestante che stanno assumendo COUMADIN.

Rischi di sanguinamento

Consigliare ai pazienti di

• Informare immediatamente il proprio medico se si verificano sanguinamenti o sintomi insoliti. Segni e sintomi di sanguinamento includono: dolore, gonfiore o fastidio, sanguinamento prolungato da tagli, flusso mestruale aumentato o sanguinamento vaginale, epistassi, sanguinamento delle gengive dallo spazzolamento, sanguinamento o lividi insoliti, urine rosse o marrone scuro, feci rosse o nere di catrame, mal di testa, vertigini o debolezza [vedi SCATOLA ATTENZIONE e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Farmaci e prodotti botanici concomitanti (erbe)

Consigliare ai pazienti di:

• Non assumere o interrompere qualsiasi altro farmaco, inclusi salicilati (p. es., aspirina e analgesici topici), altri farmaci da banco e prodotti botanici (a base di erbe) se non su consiglio del medico [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Gravidanza e allattamento

Consigliare ai pazienti di:

• Contatta il loro medico
  • immediatamente se pensano di essere incinta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ],
  • per discutere la pianificazione della gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ],
  • se stanno prendendo in considerazione l'allattamento al seno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità, mutagenicità o fertilità con warfarin.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

COUMADIN 1 mg è controindicato nelle donne in gravidanza, ad eccezione delle donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche, che sono ad alto rischio di tromboembolismo e per le quali i benefici di COUMADIN 5 mg possono superare i rischi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. COUMADIN 1 mg può causare danni al feto. L'esposizione al warfarin durante il primo trimestre di gravidanza ha causato un pattern di malformazioni congenite in circa il 5% della prole esposta. Poiché questi dati non sono stati raccolti in studi adeguati e ben controllati, questa incidenza di difetti alla nascita maggiori non è una base adeguata per il confronto con l'incidenza stimata nel gruppo di controllo o nella popolazione generale degli Stati Uniti e potrebbe non riflettere le incidenze osservate nella pratica. Considerare i benefici e i rischi di COUMADIN e i possibili rischi per il feto quando si prescrive COUMADIN a una donna incinta.

Gli esiti avversi in gravidanza si verificano indipendentemente dalla salute della madre o dall'uso di farmaci. Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% e del 4% e del 15% e del 20%.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Nell'uomo, il warfarin attraversa la placenta e le concentrazioni nel plasma fetale si avvicinano ai valori materni. L'esposizione al warfarin durante il primo trimestre di gravidanza ha causato un pattern di malformazioni congenite in circa il 5% della prole esposta. L'embriopatia da warfarin è caratterizzata da ipoplasia nasale con o senza epifisi punteggiata (condrodisplasia puntata) e ritardo della crescita (incluso basso peso alla nascita). Sono state riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale e dell'occhio, tra cui displasia della linea mediana dorsale caratterizzata da agenesia del corpo calloso, malformazione di Dandy-Walker, atrofia cerebellare della linea mediana e displasia della linea mediana ventrale caratterizzata da atrofia ottica. In seguito all'esposizione al warfarin durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza sono stati segnalati ritardo mentale, cecità, schizencefalia, microcefalia, idrocefalo e altri esiti avversi della gravidanza [vedi CONTROINDICAZIONI ].

Allattamento

Riepilogo dei rischi

Warfarin non era presente nel latte materno di madri trattate con warfarin da uno studio pubblicato limitato. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi, compreso il sanguinamento in un bambino allattato al seno, considerare i benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno insieme al bisogno clinico della madre di COUMADIN e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da COUMADIN 2 mg o dalla condizione materna sottostante prima di prescrivere COUMADIN 5 mg a una donna che allatta.

Considerazioni cliniche

Monitorare i bambini che allattano al seno per lividi o sanguinamento.

Dati

Dati umani

Sulla base dei dati pubblicati su 15 madri che allattavano, il warfarin non è stato rilevato nel latte materno. Tra i 15 neonati a termine, 6 lattanti avevano documentato tempi di protrombina entro l'intervallo atteso. I tempi di protrombina non sono stati ottenuti per gli altri 9 lattanti. Gli effetti nei neonati prematuri non sono stati valutati.

Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo

Test di gravidanza

COUMADIN può causare danni al feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine in età fertile prima di iniziare la terapia con COUMADIN.

Contraccezione

Femmine

Avvisare le donne in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo la dose finale di COUMADIN.

Uso pediatrico

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati con COUMADIN in nessuna popolazione pediatrica e non si conoscono il dosaggio, la sicurezza e l'efficacia ottimali nei pazienti pediatrici. L'uso pediatrico di COUMADIN si basa su dati e raccomandazioni per gli adulti e dati pediatrici limitati disponibili da studi osservazionali e registri dei pazienti. I pazienti pediatrici a cui è stato somministrato COUMADIN 1 mg devono evitare qualsiasi attività o sport che possa causare lesioni traumatiche.

Lo sviluppo del sistema emostatico nei neonati e nei bambini determina una fisiologia mutevole della trombosi e della risposta agli anticoagulanti. Il dosaggio di warfarin nella popolazione pediatrica varia in base all'età del paziente, con i bambini che generalmente hanno la dose più alta e gli adolescenti che hanno la dose minima richiesta in milligrammi per chilogrammo per mantenere gli INR target. A causa del cambiamento dei requisiti di warfarin a causa dell'età, dei farmaci concomitanti, della dieta e delle condizioni mediche esistenti, gli intervalli di INR target possono essere difficili da raggiungere e mantenere nei pazienti pediatrici e si raccomandano determinazioni dell'INR più frequenti.

I tassi di sanguinamento variavano in base alla popolazione di pazienti e al centro di assistenza clinica negli studi osservazionali pediatrici e nei registri dei pazienti.

Lattanti e bambini che ricevono un'alimentazione integrata con vitamina K, compresi gli alimenti per lattanti, possono essere resistenti alla terapia con warfarin, mentre i bambini allattati con latte umano possono essere sensibili alla terapia con warfarin.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti trattati con warfarin sodico negli studi clinici controllati per i quali erano disponibili dati per l'analisi, 1885 pazienti (24,4%) avevano 65 anni e più, mentre 185 pazienti (2,4%) avevano 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive in termini di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

I pazienti di età pari o superiore a 60 anni sembrano mostrare una risposta INR maggiore del previsto agli effetti anticoagulanti del warfarin [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. COUMADIN è controindicato in qualsiasi paziente con senilità non supervisionato. Prestare attenzione alla somministrazione di COUMADIN a pazienti anziani in qualsiasi situazione o condizione fisica in cui sia presente un rischio aggiuntivo di emorragia. Considerare dosi iniziali e di mantenimento più basse di COUMADIN nei pazienti anziani [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Insufficienza renale

La clearance renale è considerata un determinante minore della risposta anticoagulante al warfarin. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con insufficienza renale. Istruire i pazienti con insufficienza renale che assumono warfarin a monitorare il loro INR più frequentemente [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Insufficienza epatica

L'insufficienza epatica può potenziare la risposta al warfarin attraverso la sintesi alterata dei fattori della coagulazione e il ridotto metabolismo del warfarin. Prestare attenzione quando si utilizza COUMADIN in questi pazienti.

OVERDOSE

Segni e sintomi

Il sanguinamento (p. es., comparsa di sangue nelle feci o nelle urine, ematuria, sanguinamento mestruale eccessivo, melena, petecchie, lividi eccessivi o stillicidio persistente da lesioni superficiali, caduta inspiegabile dell'emoglobina) è una manifestazione di un'eccessiva anticoagulazione.

Trattamento

Il trattamento dell'eccessiva anticoagulazione si basa sul livello dell'INR, sulla presenza o assenza di sanguinamento e sulle circostanze cliniche. L'annullamento della terapia anticoagulante COUMADIN 2 mg può essere ottenuto interrompendo la terapia con COUMADIN 1 mg e, se necessario, mediante somministrazione di vitamina K1 orale o parenterale.

L'uso della vitamina K1 riduce la risposta alla successiva terapia con COUMADIN e i pazienti possono tornare allo stato trombotico pre-trattamento a seguito della rapida inversione di un INR prolungato. La ripresa della somministrazione di COUMADIN 2 mg inverte l'effetto della vitamina K e un INR terapeutico può essere nuovamente ottenuto mediante un attento aggiustamento del dosaggio. Se è indicata una rapida ri-anticoagulazione, l'eparina può essere preferibile per la terapia iniziale.

Se è urgente la necessità di invertire gli effetti di COUMADIN 2 mg, possono essere presi in considerazione il trattamento con concentrato di complesso protrombinico (PCC), plasma fresco congelato o trattamento con fattore VII attivato. Un rischio di epatite e altre malattie virali è associato all'uso di emoderivati; PCC e Fattore VII attivato sono anche associati ad un aumentato rischio di trombosi. Pertanto, questi preparati devono essere utilizzati solo in episodi emorragici eccezionali o pericolosi per la vita secondari al sovradosaggio di COUMADIN 2 mg.

CONTROINDICAZIONI

COUMADIN 1 mg è controindicato in:

• Gravidanza

COUMADIN 2 mg è controindicato nelle donne in gravidanza tranne che nelle donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche, che sono ad alto rischio di tromboembolismo [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Utilizzare in popolazioni specifiche ]. COUMADIN 2 mg può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. L'esposizione a COUMADIN durante la gravidanza provoca un pattern riconosciuto di malformazioni congenite maggiori (embriopatia e fetotossicità da warfarin), emorragia fetale fatale e un aumento del rischio di aborto spontaneo e mortalità fetale. Se COUMADIN viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

COUMADIN è controindicato nei pazienti con:

• Tendenze emorragiche o discrasie ematiche
• Interventi chirurgici recenti o previsti del sistema nervoso centrale o dell'occhio, o interventi chirurgici traumatici con conseguenti ampie superfici aperte [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Tendenze al sanguinamento associate a:
  • Ulcerazione attiva o sanguinamento conclamato del tratto gastrointestinale, genitourinario o respiratorio
  • Emorragia del sistema nervoso centrale
  • Aneurismi cerebrali, dissezione dell'aorta
  • Pericardite e versamenti pericardici
  • Endocardite batterica
• Minacciato aborto, eclampsia e preeclampsia
• Pazienti non supervisionati con condizioni associate a un potenziale alto livello di non conformità
• Puntura spinale e altre procedure diagnostiche o terapeutiche con potenziale sanguinamento incontrollabile
• Ipersensibilità al warfarin oa qualsiasi altro componente di questo prodotto (p. es., anafilassi) [vedi REAZIONI AVVERSE ]
• Anestesia maggiore regionale o blocco lombare
• Ipertensione maligna

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Il warfarin agisce inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, che includono i Fattori II, VII, IX e X, e le proteine anticoagulanti C e S. La vitamina K è un cofattore essenziale per la sintesi post ribosomiale della vitamina K- fattori di coagulazione dipendenti. La vitamina K favorisce la biosintesi dei residui di acido γ-carbossiglutammico nelle proteine essenziali per l'attività biologica. Si ritiene che il warfarin interferisca con la sintesi del fattore di coagulazione inibendo la subunità C1 del complesso enzimatico della vitamina K epossido reduttasi (VKORC1), riducendo così la rigenerazione dell'epossido di vitamina K1 [vedi Farmacogenomica ].

Farmacodinamica

Un effetto anticoagulante si verifica generalmente entro 24 ore dalla somministrazione di warfarin. Tuttavia, il picco dell'effetto anticoagulante può essere ritardato da 72 a 96 ore. La durata d'azione di una singola dose di warfarin racemico va da 2 a 5 giorni. Gli effetti di COUMADIN 1 mg possono diventare più pronunciati poiché gli effetti delle dosi di mantenimento giornaliere si sovrappongono. Ciò è coerente con l'emivita dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K e delle proteine anticoagulanti: fattore II - 60 ore, VII - 4-6 ore, IX - 24 ore, X - 48-72 ore e le proteine C e S sono rispettivamente di circa 8 ore e 30 ore.

Farmacocinetica

COUMADIN è una miscela racemica degli enantiomeri R e S del warfarin. L'enantiomero S mostra da 2 a 5 volte più attività anticoagulante rispetto all'enantiomero R nell'uomo, ma generalmente ha una clearance più rapida.

Assorbimento

Il warfarin è essenzialmente completamente assorbito dopo somministrazione orale, con il picco di concentrazione generalmente raggiunto entro le prime 4 ore.

Distribuzione

Il warfarin si distribuisce in un volume di distribuzione apparente relativamente piccolo di circa 0,14 L/kg. Dopo una rapida somministrazione endovenosa o orale di una soluzione acquosa è distinguibile una fase di distribuzione che dura da 6 a 12 ore. Circa il 99% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

L'eliminazione del warfarin avviene quasi interamente per via metabolica. Il warfarin viene metabolizzato stereoselettivamente dagli enzimi microsomiali del citocromo P-450 (CYP450) epatico a metaboliti idrossilati inattivi (via predominante) e dalle reduttasi a metaboliti ridotti (alcoli di warfarin) con attività anticoagulante minima. I metaboliti identificati del warfarin includono deidrowarfarin, due alcoli diastereoisomerici e 4'-, 6-, 7-, 8- e 10-idrossiwarfarin. Gli isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del warfarin includono CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. È probabile che il CYP2C9, un enzima polimorfico, sia la forma principale del CYP450 epatico umano che modula l'attività anticoagulante in vivo del warfarin. I pazienti con una o più varianti alleli del CYP2C9 hanno una clearance dell'S-warfarin ridotta [vedi Farmacogenomica ].

Escrezione

L'emivita terminale del warfarin dopo una singola dose è di circa 1 settimana; tuttavia, l'emivita effettiva varia da 20 a 60 ore, con una media di circa 40 ore. La clearance di R-warfarin è generalmente la metà di quella di S-warfarin, quindi poiché i volumi di distribuzione sono simili, l'emivita di Rwarfarin è più lunga di quella di S-warfarin. L'emivita di R-warfarin varia da 37 a 89 ore, mentre quella di S-warfarin varia da 21 a 43 ore. Studi con farmaci radiomarcati hanno dimostrato che fino al 92% della dose somministrata per via orale viene recuperata nelle urine. Molto poco warfarin viene escreto immodificato nelle urine. L'escrezione urinaria è sotto forma di metaboliti.

Pazienti geriatrici

pazienti di età pari o superiore a 60 anni sembrano mostrare una risposta INR maggiore del previsto agli effetti anticoagulanti del warfarin. La causa dell'aumentata sensibilità agli effetti anticoagulanti del warfarin in questa fascia di età è sconosciuta, ma può essere dovuta a una combinazione di fattori farmacocinetici e farmacodinamici. Informazioni limitate suggeriscono che non vi è alcuna differenza nella clearance dell'S-warfarin; tuttavia, potrebbe esserci una leggera diminuzione della clearance di R-warfarin negli anziani rispetto ai giovani. Pertanto, con l'aumentare dell'età del paziente, di solito è necessaria una dose più bassa di warfarin per produrre un livello terapeutico di anticoagulante [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Pazienti asiatici

pazienti asiatici possono richiedere dosi iniziali e di mantenimento più basse di warfarin. Uno studio non controllato su 151 pazienti ambulatoriali cinesi stabilizzati con warfarin per varie indicazioni ha riportato un fabbisogno medio giornaliero di warfarin di 3,3 ± 1,4 mg per ottenere un INR da 2 a 2,5. L'età dei pazienti era il determinante più importante del fabbisogno di warfarin in questi pazienti, con un fabbisogno di warfarin progressivamente più basso con l'aumentare dell'età.

Farmacogenomica

Polimorfismi CYP2C9 e VKORC1

L'enantiomero S del warfarin viene metabolizzato principalmente a 7-idrossiwarfarin dal CYP2C9, un enzima polimorfico. Le varianti alleli, CYP2C9*2 e CYP2C9*3, determinano una diminuzione in vitro della 7-idrossilazione enzimatica del CYP2C9 dell'S-warfarin. Le frequenze di questi alleli nei caucasici sono rispettivamente dell'11% e del 7% circa per CYP2C9*2 e CYP2C9*3.

Altri alleli del CYP2C9 associati alla ridotta attività enzimatica si verificano a frequenze più basse, inclusi gli alleli *5, *6 e *11 nelle popolazioni di origine africana e gli alleli *5, *9 e *11 nei caucasici.

Il warfarin riduce la rigenerazione della vitamina K dall'epossido di vitamina K nel ciclo della vitamina K attraverso l'inibizione del VKOR, un complesso enzimatico multiproteico. Alcuni polimorfismi a singolo nucleotide nel gene VKORC1 (ad es. .1639G>A) sono stati associati a requisiti di dose variabili di warfarin.

Le varianti del gene VKORC1 e CYP2C9 generalmente spiegano la maggior parte della variabilità nota nei requisiti di dose di warfarin.

Le informazioni sul genotipo CYP2C9 e VKORC1, quando disponibili, possono aiutare nella selezione della dose iniziale di warfarin [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Studi clinici

Fibrillazione atriale

In cinque studi clinici prospettici, randomizzati e controllati che hanno coinvolto 3711 pazienti con fibrillazione atriale non reumatica, il warfarin ha ridotto significativamente il rischio di tromboembolismo sistemico compreso l'ictus (vedere Tabella 4). La riduzione del rischio variava dal 60% all'86% in tutti gli studi tranne uno (CAFA: 45%), che è stato interrotto anticipatamente a causa dei risultati positivi pubblicati da due di questi studi. L'incidenza di emorragie maggiori in questi studi variava dallo 0,6% al 2,7% (vedere Tabella 4).

Studi condotti su pazienti con fibrillazione atriale e stenosi mitralica suggeriscono un beneficio dell'anticoagulazione con COUMADIN [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Valvole cardiache meccaniche e bioprotesiche

In uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, con controllo positivo su 254 pazienti con protesi valvolari cardiache meccaniche, l'intervallo libero da tromboembolico è risultato significativamente maggiore nei pazienti trattati con warfarin da solo rispetto ai pazienti trattati con dipiridamolo/aspirina (p

In uno studio clinico prospettico, in aperto, che ha confrontato terapie con warfarin moderate (INR 2,65) e ad alta intensità (INR 9,0) in 258 pazienti con protesi valvolari cardiache meccaniche, la tromboembolia si è verificata con frequenza simile nei due gruppi (4,0 e 3,7 eventi per 100 anni paziente, rispettivamente). Il sanguinamento maggiore era più comune nel gruppo ad alta intensità. I risultati di questo studio sono presentati nella Tabella 6.

In uno studio randomizzato su 210 pazienti che hanno confrontato due intensità di terapia con warfarin (INR 2,0-2,25 vs INR 2,5-4,0) per un periodo di tre mesi dopo la sostituzione tissutale della valvola cardiaca, il tromboembolismo si è verificato con frequenza simile nei due gruppi (eventi embolici maggiori 2,0% contro 1,9%, rispettivamente, ed eventi embolici minori 10,8% contro 10,2%, rispettivamente). Emorragie maggiori si sono verificate nel 4,6% dei pazienti nel gruppo INR a intensità maggiore rispetto a zero nel gruppo INR a intensità inferiore.

Infarto miocardico

WARIS (The Warfarin Re-Infarction Study) era uno studio randomizzato in doppio cieco su 1214 pazienti da 2 a 4 settimane dopo l'infarto trattati con warfarin con un INR target compreso tra 2,8 e 4,8. L'endpoint primario era un composito di mortalità totale e infarto ricorrente. È stato valutato un endpoint secondario di eventi cerebrovascolari. Il follow-up medio dei pazienti è stato di 37 mesi. I risultati per ciascun endpoint separatamente, inclusa un'analisi della morte vascolare, sono forniti nella Tabella 7.

WARIS II (The Warfarin, Aspirin, Re-Infarction Study) era uno studio randomizzato in aperto su 3630 pazienti ricoverati in ospedale per infarto miocardico acuto trattati con warfarin a un INR target compreso tra 2,8 e 4,2, aspirina 160 mg al giorno o warfarin a un target INR da 2,0 a 2,5 più aspirina 75 mg al giorno prima della dimissione dall'ospedale. L'endpoint primario era un composito di morte, reinfarto non fatale o ictus tromboembolico. La durata media dell'osservazione è stata di circa 4 anni. I risultati per WARIS II sono forniti nella Tabella 8.

Ci sono stati circa quattro volte più episodi di sanguinamento maggiore nei due gruppi che hanno ricevuto warfarin rispetto al gruppo che ha ricevuto l'aspirina da sola. Episodi emorragici maggiori non erano più frequenti tra i pazienti trattati con aspirina più warfarin rispetto a quelli trattati con warfarin da solo, ma l'incidenza di episodi emorragici minori era maggiore nel gruppo della terapia combinata.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

COUMADIN® (COU-ma-din) (warfarin sodico)

Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su COUMADIN 5mg?

COUMADIN può causare emorragie che possono essere gravi e talvolta portare alla morte. Questo perché COUMADIN è un medicinale anticoagulante che riduce la possibilità che si formino coaguli di sangue nel corpo.

• Potresti avere un rischio maggiore di sanguinamento se prendi COUMADIN e:
  • hanno 65 anni o più
  • ha una storia di sanguinamento gastrico o intestinale
  • ha la pressione alta (ipertensione)
  • avere una storia di ictus o "mini-ictus" (attacco ischemico transitorio o TIA)
  • ha una grave malattia cardiaca
  • avere un basso numero di sangue o cancro
  • hanno avuto traumi, come un incidente o un intervento chirurgico
  • ha problemi ai reni
  • prenda altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento, inclusi:
    • un medicinale che contiene eparina
    • altri medicinali per prevenire o trattare i coaguli di sangue
    • farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
  • assumere warfarin sodico per lungo tempo. Il warfarin sodico è il principio attivo di COUMADIN.

Informi il medico se assume uno qualsiasi di questi medicinali. Chiedi al tuo medico se non sei sicuro che il tuo medicinale sia uno di quelli sopra elencati.

Molti altri medicinali possono interagire con COUMADIN 1 mg e influenzare la dose necessaria o aumentare gli effetti collaterali di COUMADIN 1 mg. Non cambi o interrompa nessuno dei tuoi medicinali né inizi nuovi medicinali prima di aver parlato con il tuo medico.

Non prenda altri medicinali che contengono warfarin sodico durante l'assunzione di COUMADIN.

• Fai il tuo regolare esame del sangue per verificare la tua risposta a COUMADIN. Questo esame del sangue è chiamato test INR. Il test INR controlla la velocità di coagulazione del sangue. Il tuo medico deciderà quali numeri INR sono i migliori per te. La tua dose di COUMADIN 2 mg sarà aggiustata per mantenere il tuo INR in un intervallo target per te.
• Chiama subito il tuo medico se manifesti uno dei seguenti segni o sintomi di problemi di sanguinamento:
  • dolore, gonfiore o disagio
  • mal di testa, vertigini o debolezza
  • lividi insoliti (lividi che si sviluppano senza causa nota o crescono di dimensioni)
  • sangue dal naso
  • gengive sanguinanti
  • l'emorragia da tagli richiede molto tempo per fermarsi
  • sanguinamento mestruale o sanguinamento vaginale più pesante del normale
  • urina rosa o marrone
  • feci rosse o nere
  • tossendo sangue
  • vomitare sangue o materiale che assomiglia a fondi di caffè
• Alcuni cibi e bevande possono interagire con COUMADIN e influenzare il trattamento e la dose.
  • Segui una dieta normale ed equilibrata. Parla con il tuo medico prima di apportare modifiche alla dieta. Non mangiare grandi quantità di verdure a foglia verde. Le verdure a foglia verde contengono vitamina K. Alcuni oli vegetali contengono anche grandi quantità di vitamina K. Troppa vitamina K può ridurre l'effetto di COUMADIN.
• Dì sempre a tutti i tuoi operatori sanitari che prendi COUMADIN.
• Indossa o porta con te le informazioni che prendi COUMADIN.

Vedere "Quali sono i possibili effetti collaterali di COUMADIN 1 mg?" per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

Cos'è COUMADIN?

COUMADIN è un medicinale su prescrizione usato per trattare i coaguli di sangue e per ridurre la possibilità che si formino coaguli di sangue nel corpo. I coaguli di sangue possono causare ictus, infarto o altre gravi condizioni se si formano nelle gambe o nei polmoni.

Chi non dovrebbe assumere COUMADIN?

Non prenda COUMADIN 5 mg se:

• il rischio di avere problemi di sanguinamento è superiore al possibile beneficio del trattamento. Il tuo medico deciderà se COUMADIN è adatto a te.
• sei incinta a meno che tu non abbia una valvola cardiaca meccanica. COUMADIN può causare difetti alla nascita, aborto spontaneo o morte del feto.
• è allergico al warfarin o ad uno qualsiasi degli eccipienti di COUMADIN. Vedere la fine di questo foglio illustrativo per un elenco completo degli ingredienti di COUMADIN.

Prima di prendere COUMADIN

Informa il tuo medico di tutte le tue condizioni mediche, incluso se:

• avere problemi di sanguinamento
• cadi spesso
• ha problemi al fegato
• ha problemi ai reni o è in dialisi
• ha la pressione alta
• ha un problema cardiaco chiamato insufficienza cardiaca congestizia
• avere il diabete
• pianificare di avere un intervento chirurgico o una procedura dentale
• avere altre condizioni mediche
• sono incinta o stanno pianificando una gravidanza. Vedere "Chi non dovrebbe assumere COUMADIN 2 mg?" Il tuo medico eseguirà un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con COUMADIN. Le donne che possono iniziare una gravidanza devono usare un efficace controllo delle nascite durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di COUMADIN.
• stanno allattando. Tu e il tuo medico dovreste decidere se prendere COUMADIN e allattare al seno. Controlla il tuo bambino per lividi o sanguinamento se prendi COUMADIN e allatti al seno.

Dì a tutti i tuoi operatori sanitari e dentisti che stai assumendo COUMADIN. Dovrebbero parlare con l'operatore sanitario che ti ha prescritto COUMADIN 1 mg prima di te qualunque chirurgia o procedura odontoiatrica. Potrebbe essere necessario interrompere il trattamento con COUMADIN per un breve periodo o potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Informa il tuo medico di tutti i medicinali che prendi, compresi farmaci da prescrizione e da banco, vitamine e integratori a base di erbe. Alcuni dei suoi altri medicinali possono influenzare il modo in cui agisce COUMADIN. Alcuni medicinali possono aumentare il rischio di sanguinamento. Vedere "Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su COUMADIN?"

Come devo prendere COUMADIN 1 mg?

• Assumere COUMADIN 1 mg esattamente come prescritto. Il tuo medico adeguerà la dose di volta in volta in base alla tua risposta a COUMADIN.
• È necessario sottoporsi a regolari esami del sangue e visitare il proprio medico per monitorare le proprie condizioni.
• Se dimentichi una dose di COUMADIN, chiama il tuo medico. Prenda la dose il prima possibile lo stesso giorno. Non prenda una dose doppia di COUMADIN 5 mg il giorno successivo per compensare la dose dimenticata.
• Chiama subito il tuo medico se:
  • prendi troppo COUMADIN
  • è malato di diarrea, un'infezione o ha la febbre
  • cadere o ferirti, soprattutto se sbatti la testa. Il tuo medico potrebbe aver bisogno di controllarti.

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di COUMADIN 5 mg?

• Non svolgere attività o sport che potrebbero causare lesioni gravi.

Quali sono i possibili effetti collaterali di COUMADIN?

COUMADIN può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• Vedere "Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su COUMADIN?"
• Morte del tessuto cutaneo (necro cutaneo o cancrena). Questo può accadere subito dopo aver avviato COUMADIN. Succede perché si formano coaguli di sangue e bloccano il flusso sanguigno in un'area del tuo corpo. Chiama subito il tuo medico se hai dolore, colore o cambiamento di temperatura in qualsiasi area del tuo corpo. Potresti aver bisogno di cure mediche immediate per prevenire la morte o la perdita (amputazione) della parte del corpo interessata.
• Problemi ai reni. Lesioni renali possono verificarsi nelle persone che assumono COUMADIN. Informi immediatamente il medico se si sviluppa sangue nelle urine. Il medico può eseguire test più spesso durante il trattamento con COUMADIN 2 mg per verificare la presenza di sanguinamento se si hanno già problemi ai reni.
• "Sindrome delle dita viola". Chiama subito il tuo medico se hai dolore alle dita dei piedi e sembrano di colore viola o di colore scuro.

Questi non sono tutti gli effetti collaterali di COUMADIN. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali alla FDA a 1..800-FDA-1088.

Come devo conservare COUMADIN 5mg?

• Conservare COUMADIN tra 59°F e 86°F (da 15°C a 30°C).
• Conservare COUMADIN 2 mg in un contenitore ben chiuso
• Tenere COUMADIN al riparo dalla luce e dall'umidità.
• Segui le istruzioni del tuo medico o del farmacista sul modo corretto di gettare COUMADIN obsoleto o non utilizzato.
• Le donne in gravidanza non devono maneggiare le compresse di COUMADIN frantumate o rotte.

Tenere COUMADIN 1 mg e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di COUMADIN.

Talvolta i medicinali vengono prescritti per scopi diversi da quelli elencati in una Guida ai farmaci. Non utilizzare COUMADIN 5 mg per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non somministrare COUMADIN 2 mg ad altre persone, anche se hanno i tuoi stessi sintomi. Potrebbe danneggiarli.

Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su COUMADIN scritte per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti delle compresse COUMADIN 1mg?

Principio attivo: warfarin sodico

Ingredienti inattivi : lattosio, amido e magnesio stearato, inoltre:

1 mg: D&C Red No. 6 Barium Lake

2 mg: FD&C Blue No. 2 Aluminium Lake e FD&C Red No. 40 Aluminium Lake

2,5 mg: lacca di alluminio n. 10 giallo D&C e lacca di alluminio n. 1 blu FD&C

3 mg: FD&C Yellow No. 6 Aluminium Lake, FD&C Blue No. 2 Aluminium Lake e FD&C Red No. 40 Aluminium Lake

4 mg: FD&C Blue No. 1 lacca di alluminio

5 mg: FD&C Yellow No. 6 lacca di alluminio

mg: FD&C Yellow No. 6 Aluminium Lake e FD&C Blue No. 1 Aluminium Lake

7,5 mg: lacca di alluminio n. 10 gialla D&C e lacca di alluminio n. 6 gialla FD&C

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration statunitense.