Cartia XT 180mg Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.
Cos'è Cartia e come si usa?
Cartia è un medicinale soggetto a prescrizione medica usato per trattare i sintomi di dolore toracico (angina), ipertensione (ipertensione), tachicardia parossistica sopraventricolare e fibrillazione atriale (flutter). Cartia può essere usato da solo o con altri farmaci.
Cartia appartiene a una classe di farmaci chiamati Antidisritmici, IV; calcio-antagonisti; Calcio-antagonisti, non diidropiridinici.
Quali sono i possibili effetti collaterali di Cartia?
Cartia può causare gravi effetti collaterali tra cui:
- dolore al petto,
- battiti del cuore lenti,
- battiti del cuore,
- svolazzando nel tuo petto,
- stordimento,
- rigonfiamento,
- rapido aumento di peso,
- fiato corto,
- febbre,
- mal di gola,
- occhi ardenti,
- dolore alla pelle, e
- eruzione cutanea rossa o violacea con vesciche e desquamazione
Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.
Gli effetti collaterali più comuni di Cartia includono:
- lieve mal di testa,
- vertigini lievi, e
- sintomi del raffreddore (naso chiuso, starnuti, mal di gola)
Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.
Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Cartia. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.
Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.
DESCRIZIONE
Il diltiazem cloridrato è un inibitore dell'afflusso cellulare di ioni calcio (antagonista dei canali lenti o calcio antagonista). Chimicamente, il diltiazem cloridrato è 1,5-benzotiazepina-4(5H)one,3-(acetilossi)-5-[2-(dimetilammino)etil]-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-, monocloridrato ,(+)-cis-. La struttura chimica è:
Il diltiazem cloridrato è una polvere cristallina da bianca a biancastra con un sapore amaro. È solubile in acqua, metanolo e cloroformio. Ha un peso molecolare di 450,98. Diltiazem cloridrato capsula a rilascio prolungato (dose giornaliera) è formulato come una capsula a rilascio prolungato una volta al giorno contenente 120 mg, 180 mg, 240 mg o 300 mg di diltiazem cloridrato.
Inoltre, ogni capsula contiene i seguenti ingredienti inattivi: acetiltributil citrato, copolimero di ammonometacrilato-NF, D & C Red # 28, D & C Yellow # 10, D & C Yellow # 10 Lacca di alluminio, etilcellulosa, FD & C Blue # 1 Lacca di alluminio, FD & C Blue #2 Lacca di alluminio, FD & C Red #40, FD & C Red #40 Lacca di alluminio, gelatina-NF, magnesio stearato, copolimero dell'acido metacrilico-NF, glicole propilenico, polisorbato 80-NF, amido , saccarosio, talco USP e biossido di titanio. Le capsule da 180 mg e 240 mg contengono ossido di ferro giallo. Inoltre, la capsula da 240 mg contiene anche ossido di ferro nero e ossido di ferro rosso.
Per somministrazione orale.
Questo farmaco soddisfa USP Drug Release 9.
INDICAZIONI
Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dose giornaliera) sono indicate per il trattamento dell'ipertensione. Può essere usato da solo o in combinazione con altri farmaci antipertensivi.
Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dose giornaliera) è indicato per il trattamento dell'angina cronica stabile e dell'angina dovuta a spasmo coronarico.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE
I pazienti controllati con diltiazem da solo o in combinazione con altri farmaci possono passare a diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dose giornaliera) alla dose giornaliera totale equivalente più vicina. In alcuni pazienti possono essere necessarie dosi più elevate di capsule a rilascio prolungato di diltiazem cloridrato USP (dosaggio una volta al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati. Può essere necessaria una successiva titolazione a dosi più alte o più basse, che deve essere iniziata come clinicamente giustificato. L'esperienza clinica generale con dosi superiori a 360 mg è limitata, ma negli studi clinici sono state studiate dosi fino a 540 mg. L'incidenza degli effetti collaterali aumenta all'aumentare della dose con blocco atrioventricolare di primo grado, vertigini e bradicardia sinusale che presentano la relazione più forte con la dose.
Ipertensione
Il dosaggio deve essere regolato mediante titolazione in base alle esigenze individuali del paziente. Se usato in monoterapia, le dosi iniziali ragionevoli sono comprese tra 180 e 240 mg una volta al giorno, sebbene alcuni pazienti possano rispondere a dosi più basse. Il massimo effetto antipertensivo si osserva di solito entro 14 giorni di terapia cronica; pertanto, gli aggiustamenti del dosaggio devono essere programmati di conseguenza. L'intervallo di dosaggio abituale studiato negli studi clinici era compreso tra 240 e 360 mg una volta al giorno. I singoli pazienti possono rispondere a dosi più elevate fino a 480 mg una volta al giorno.
Angina
I dosaggi per il trattamento dell'angina devono essere adattati alle esigenze di ciascun paziente, iniziando con una dose di 120 o 180 mg una volta al giorno. I singoli pazienti possono rispondere a dosi più elevate fino a 480 mg una volta al giorno. Se necessario, la titolazione può essere eseguita in un periodo da 7 a 14 giorni.
Diltiazem cloridrato Capsule a rilascio prolungato USP (dosaggio una volta al giorno)
Uso concomitante con altri agenti cardiovascolari
COME FORNITO
NOTA: IL PRODOTTO PUÒ AVERE UN ODORE.
Condizioni di archiviazione
Conservare a una temperatura compresa tra 20° e 25°C (da 68° a 77°F) [vedi Temperatura ambiente controllata USP ].
Evitare l'umidità eccessiva.
Dispensare in un contenitore stretto e resistente alla luce come definito in USP.
Prodotto da: Actavis Laboratories FL, Inc., Fort Lauderdale, FL 33314 USA. Distribuito da: Actavis Pharma, Inc., Parsippany, NJ 07054 USA. Revisionato: dicembre 2014
EFFETTI COLLATERALI
Le reazioni avverse gravi sono state rare negli studi condotti fino ad oggi, ma va riconosciuto che i pazienti con funzione ventricolare compromessa e anomalie della conduzione cardiaca sono stati generalmente esclusi da questi studi.
La tabella seguente presenta le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici su angina e ipertensione controllati con placebo in pazienti che ricevevano diltiazem cloridrato in capsule a rilascio prolungato (dose monogiornaliera) fino a 360 mg con tassi nei pazienti trattati con placebo mostrati per il confronto.
Diltiazem cloridrato Capsula a rilascio prolungato (una volta al giorno) Angina controllata con placebo e studi sull'ipertensione combinati
Negli studi clinici su diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato (dose al giorno), diltiazem cloridrato compresse e diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato che hanno coinvolto oltre 3200 pazienti, gli eventi più comuni (cioè superiori all'1%) sono stati edema (4,6%) , mal di testa (4,6%), vertigini (3,5%), astenia (2,6%), blocco atrioventricolare di primo grado (2,4%), bradicardia (1,7%), vampate (1,4%), nausea (1,4%) ed eruzione cutanea ( 1,2%).
Inoltre, i seguenti eventi sono stati riportati raramente (meno dell'1%) negli studi sull'angina o sull'ipertensione:
Cardiovascolare: Angina, aritmia, blocco atrioventricolare (secondo o terzo grado), blocco di branca, insufficienza cardiaca congestizia, anomalie dell'ECG, ipotensione, palpitazioni, sincope, tachicardia, extrasistoli ventricolari.
Sistema nervoso: Sogni anormali, amnesia, depressione, andatura anormale, allucinazioni, insonnia, nervosismo, parestesia, cambiamento di personalità, sonnolenza, tinnito, tremore.
Gastrointestinale: Anoressia, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, disgeusia, dispepsia, lievi aumenti di SGOT, SGPT, LDH e fosfatasi alcalina (vedi AVVERTENZE , Danno epatico acuto ), sete, vomito, aumento di peso.
Dermatologico: Petecchie, fotosensibilità, prurito, orticaria.
Altro: Ambliopia, aumento della CPK, dispnea, epistassi, irritazione oculare, iperglicemia, iperuricemia, impotenza, crampi muscolari, congestione nasale, nicturia, dolore osteoarticolare, poliuria, difficoltà sessuali.
seguenti eventi successivi alla commercializzazione sono stati riportati raramente in pazienti trattati con diltiazem: pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazioni allergiche, alopecia, angioedema (incluso edema facciale o periorbitale), asistolia, eritema multiforme (inclusa sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), dermatite esfoliativa , sintomi extrapiramidali, iperplasia gengivale, anemia emolitica, aumento del tempo di sanguinamento, leucopenia, fotosensibilità (incluse cheratosi lichenoide e iperpigmentazione nelle aree cutanee esposte al sole), porpora, retinopatia, miopatia e trombocitopenia. Inoltre, in questi pazienti sono stati osservati eventi come l'infarto del miocardio che non sono facilmente distinguibili dalla storia naturale della malattia. Sono stati segnalati numerosi casi ben documentati di rash generalizzato, alcuni caratterizzati come vasculite leucocitoclastica. Tuttavia, una relazione definitiva di causa ed effetto tra questi eventi e la terapia con diltiazem deve ancora essere stabilita.
Per segnalare SOSPETTE REAZIONI AVVERSE, contattare Actavis al numero 1-800-272-5525 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.
INTERAZIONI DI DROGA
A causa del potenziale effetto additivo, è necessaria cautela e un'attenta titolazione nei pazienti che ricevono diltiazem in concomitanza con altri agenti noti per influenzare la contrattilità e/o la conduzione cardiaca (vedere AVVERTENZE ). Studi farmacologici indicano che possono esserci effetti additivi nel prolungare la conduzione atrioventricolare quando si usano beta-bloccanti o digitale in concomitanza con diltiazem (vedi AVVERTENZE ).
Come con tutti i farmaci, è necessario prestare attenzione quando si trattano pazienti con più farmaci. Il diltiazem è sia un substrato che un inibitore del sistema enzimatico del citocromo P-450 3A4. Altri farmaci che sono substrati, inibitori o induttori specifici di questo sistema enzimatico possono avere un impatto significativo sull'efficacia e sul profilo degli effetti collaterali del diltiazem. I pazienti che assumono altri farmaci che sono substrati del CYP450 3A4, in particolare i pazienti con insufficienza renale e/o epatica, possono richiedere un aggiustamento della dose all'inizio o all'interruzione della somministrazione concomitante di diltiazem al fine di mantenere livelli ematici terapeutici ottimali.
Anestetici
La depressione della contrattilità cardiaca, della conduttività e dell'automaticità, così come la dilatazione vascolare associata agli anestetici, possono essere potenziate dai calcioantagonisti. Se usati in concomitanza, anestetici e calcio-antagonisti devono essere titolati attentamente.
Benzodiazepine
Gli studi hanno dimostrato che il diltiazem ha aumentato l'AUC di midazolam e triazolam da 3 a 4 volte e la Cmax di 2 volte rispetto al placebo. Anche l'emivita di eliminazione di midazolam e triazolam è aumentata (da 1,5 a 2,5 volte) durante la somministrazione concomitante con diltiazem. Questi effetti farmacocinetici osservati durante la somministrazione concomitante di diltiazem possono determinare un aumento degli effetti clinici (p. es., sedazione prolungata) sia del midazolam che del triazolam.
Beta-bloccanti
Studi interni controllati e non controllati suggeriscono che l'uso concomitante di diltiazem e betabloccanti è generalmente ben tollerato, ma i dati disponibili non sono sufficienti per predire gli effetti del trattamento concomitante in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o anomalie della conduzione cardiaca.
La somministrazione di diltiazem cloridrato in concomitanza con propranololo in cinque volontari normali ha determinato un aumento dei livelli di propranololo in tutti i soggetti e la biodisponibilità del propranololo è aumentata di circa il 50%. In vitro, il propranololo sembra essere spostato dai suoi siti di legame dal diltiazem. Se la terapia di associazione viene iniziata o sospesa insieme al propranololo, può essere giustificato un aggiustamento della dose di propranololo (vedere AVVERTENZE ).
Buspirone
In nove soggetti sani, il diltiazem ha aumentato significativamente l'AUC media del buspirone di 5,5 volte e la Cmax di 4,1 volte rispetto al placebo. Il T½ e il Tmax del buspirone non sono stati significativamente influenzati dal diltiazem. Durante la somministrazione concomitante con diltiazem possono essere possibili effetti potenziati e una maggiore tossicità del buspirone. Durante la somministrazione concomitante possono essere necessari successivi aggiustamenti della dose e dovrebbero essere basati su una valutazione clinica.
Carbamazepina
È stato riportato che la somministrazione concomitante di diltiazem e carbamazepina provoca livelli sierici elevati di carbamazepina (aumento dal 40% al 72%), con conseguente tossicità in alcuni casi. I pazienti che ricevono questi farmaci contemporaneamente devono essere monitorati per una potenziale interazione farmacologica.
Cimetidina
Uno studio su sei volontari sani ha mostrato un aumento significativo dei livelli plasmatici di picco di diltiazem (58%) e dell'area sotto la curva (53%) dopo un ciclo di 1 settimana di cimetidina a 1200 mg al giorno e una dose singola di diltiazem 60 mg. La ranitidina ha prodotto aumenti minori e non significativi. L'effetto può essere mediato dalla nota inibizione della cimetidina del citocromo P-450 epatico, il sistema enzimatico responsabile del metabolismo di primo passaggio del diltiazem. I pazienti attualmente in terapia con diltiazem devono essere attentamente monitorati per un cambiamento nell'effetto farmacologico quando si inizia e si interrompe la terapia con cimetidina. Può essere giustificato un aggiustamento della dose di diltiazem.
Clonidina
È stata segnalata bradicardia sinusale con conseguente ricovero in ospedale e inserimento di pacemaker in associazione all'uso di clonidina in concomitanza con diltiazem. Monitorare la frequenza cardiaca nei pazienti che ricevono in concomitanza diltiazem e clonidina.
Ciclosporina
Un'interazione farmacocinetica tra diltiazem e ciclosporina è stata osservata durante gli studi che hanno coinvolto pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco, è stata necessaria una riduzione della dose di ciclosporina compresa tra il 15% e il 48% per mantenere le concentrazioni minime di ciclosporina simili a quelle osservate prima dell'aggiunta di diltiazem. Se questi agenti devono essere somministrati contemporaneamente, le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate, specialmente quando la terapia con diltiazem viene iniziata, aggiustata o interrotta.
L'effetto della ciclosporina sulle concentrazioni plasmatiche di diltiazem non è stato valutato.
Digitale
La somministrazione di diltiazem con digossina in 24 soggetti maschi sani ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di digossina di circa il 20%. Un altro ricercatore non ha riscontrato alcun aumento dei livelli di digossina in 12 pazienti con malattia coronarica. Poiché ci sono stati risultati contrastanti riguardo all'effetto dei livelli di digossina, si raccomanda di monitorare i livelli di digossina quando si inizia, si aggiusta e si interrompe la terapia con diltiazem per evitare una possibile sovra o sotto digitalizzazione (vedi AVVERTENZE ).
chinidina
Diltiazem aumenta significativamente l'AUC(0-→) della chinidina del 51%, T½ del 36% e diminuisce la sua CL orale del 33%. Il monitoraggio degli effetti avversi della chinidina può essere giustificato e la dose aggiustata di conseguenza.
Rifampicina
La somministrazione concomitante di rifampicina e diltiazem ha abbassato le concentrazioni plasmatiche di diltiazem a livelli non rilevabili. La somministrazione concomitante di diltiazem con rifampicina o qualsiasi induttore noto del CYP3A4 deve essere evitata quando possibile e deve essere considerata una terapia alternativa.
Statine
Diltiazem è un inibitore del CYP3A4 ed è stato dimostrato che aumenta significativamente l'AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi con le statine metabolizzate dal CYP3A4 può aumentare con l'uso concomitante di diltiazem. Quando possibile, utilizzare una statina non metabolizzata dal CYP3A4 insieme a diltiazem; in caso contrario, devono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose sia per il diltiazem che per la statina insieme a un attento monitoraggio per segni e sintomi di eventuali eventi avversi correlati alle statine.
In uno studio crossover su volontari sani (N=10), la somministrazione concomitante di una singola dose di 20 mg di simvastatina alla fine di un regime di 14 giorni con 120 mg BID di diltiazem SR ha determinato un aumento di 5 volte dell'AUC media di simvastatina rispetto a simvastatina solo. I soggetti con un'aumentata esposizione media allo stato stazionario di diltiazem hanno mostrato un aumento maggiore di volte nell'esposizione alla simvastatina. Le simulazioni al computer hanno mostrato che a una dose giornaliera di 480 mg di diltiazem, ci si può aspettare un aumento medio da 8 a 9 volte dell'AUC della simvastatina. Se è necessaria la co-somministrazione di simvastatina e diltiazem, limitare le dosi giornaliere di simvastatina a 10 mg e diltiazem a 240 mg.
In uno studio randomizzato, in aperto, cross-over a 4 vie, a 10 soggetti, la somministrazione concomitante di diltiazem (120 mg BID diltiazem SR per 2 settimane) con una singola dose di 20 mg di lovastatina ha determinato un aumento da 3 a 4 volte della media lovastatina AUC e contro lovastatina da sola. Nello stesso studio, non vi è stato alcun cambiamento significativo nell'AUC di pravastatina in dose singola da 20 mg e durante la somministrazione concomitante di diltiazem. I livelli plasmatici di diltiazem non sono stati influenzati in modo significativo da lovastatina o pravastatina.
AVVERTENZE
Conduzione cardiaca
Il diltiazem prolunga i periodi refrattari del nodo AV senza prolungare significativamente il tempo di recupero del nodo del seno, ad eccezione dei pazienti con sindrome del seno malato. Questo effetto può raramente provocare una frequenza cardiaca anormalmente lenta (in particolare nei pazienti con sindrome del seno malato) o blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado (13 su 3290 pazienti o 0,40%). L'uso concomitante di diltiazem con beta-bloccanti o digitale può causare effetti additivi sulla conduzione cardiaca. Un paziente con angina di Prinzmetal ha sviluppato periodi di asistolia (da 2 a 5 secondi) dopo una singola dose di 60 mg di diltiazem (vedi REAZIONI AVVERSE ).
Insufficienza cardiaca congestizia
Sebbene il diltiazem abbia un effetto inotropo negativo in preparazioni di tessuti animali isolati, studi emodinamici nell'uomo con funzione ventricolare normale non hanno mostrato una riduzione dell'indice cardiaco né effetti negativi coerenti sulla contrattilità (dp/dt). Uno studio acuto sul diltiazem orale in pazienti con funzione ventricolare compromessa (frazione di eiezione 24% ± 6%) ha mostrato un miglioramento degli indici di funzione ventricolare senza una diminuzione significativa della funzione contrattile (dp/dt). Il peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia è stato riportato in pazienti con preesistente compromissione della funzione ventricolare. L'esperienza sull'uso di diltiazem cloridrato in associazione con beta-bloccanti in pazienti con funzione ventricolare compromessa è limitata. Si deve prestare attenzione quando si usa questa combinazione.
Ipotensione
Diminuzioni della pressione sanguigna associate alla terapia con diltiazem possono occasionalmente provocare ipotensione sintomatica.
Danno epatico acuto
Negli studi clinici sono stati osservati lievi aumenti delle transaminasi con e senza concomitante aumento della fosfatasi alcalina e della bilirubina. Tali aumenti erano generalmente transitori e frequentemente risolti anche con il trattamento continuato con diltiazem. In rari casi sono stati osservati aumenti significativi di enzimi come fosfatasi alcalina, LDH, SGOT, SGPT e altri fenomeni coerenti con danno epatico acuto. Queste reazioni tendevano a manifestarsi precocemente dopo l'inizio della terapia (da 1 a 8 settimane) e sono state reversibili con l'interruzione della terapia farmacologica. La relazione con il diltiazem è incerta in alcuni casi, ma probabile in alcuni (vedi PRECAUZIONI ).
PRECAUZIONI
Generale
Il diltiazem cloridrato è ampiamente metabolizzato dal fegato ed escreto dai reni e nella bile. Come con qualsiasi farmaco somministrato per periodi prolungati, i parametri di laboratorio della funzionalità renale ed epatica devono essere monitorati a intervalli regolari. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. In studi subacuti e cronici su cani e ratti progettati per produrre tossicità, alte dosi di diltiazem sono state associate a danno epatico. In studi speciali sull'epatica subacuta, dosi orali di 125 mg/kg e superiori nei ratti sono state associate a alterazioni istologiche nel fegato, che erano reversibili quando il farmaco è stato interrotto. Nei cani, anche dosi di 20 mg/kg erano associate ad alterazioni epatiche; tuttavia, questi cambiamenti erano reversibili con il dosaggio continuato.
Eventi dermatologici (vedi REAZIONI AVVERSE può essere transitorio e può scomparire nonostante l'uso continuato di diltiazem. Tuttavia, raramente sono state riportate eruzioni cutanee che progrediscono verso l'eritema multiforme e/o la dermatite esfoliativa. Se una reazione dermatologica persiste, il farmaco deve essere interrotto.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Uno studio di 24 mesi su ratti a livelli di dosaggio orale fino a 100 mg/kg/die e uno studio di 21 mesi su topi a livelli di dosaggio orale fino a 30 mg/kg/giorno non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità. Non vi è stata inoltre alcuna risposta mutagena in vitro o in vivo nei saggi su cellule di mammifero o in vitro nei batteri. Nessuna evidenza di ridotta fertilità è stata osservata in uno studio condotto su ratti maschi e femmine a dosaggi orali fino a 100 mg/kg/die.
Gravidanza
Categoria C. Sono stati condotti studi sulla riproduzione su topi, ratti e conigli. La somministrazione di dosi comprese tra cinque e dieci volte (su base mg/kg) rispetto alla dose terapeutica giornaliera raccomandata ha provocato letalità embrionale e fetale. È stato riportato che queste dosi, in alcuni studi, causano anomalie scheletriche. Negli studi perinatali/postnatali, è stata osservata un'aumentata incidenza di nati morti a dosi di 20 volte la dose umana o superiore.
Non ci sono studi ben controllati nelle donne in gravidanza; pertanto, utilizzare il diltiazem nelle donne in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri che allattano
Il diltiazem è escreto nel latte materno. Un rapporto suggerisce che le concentrazioni nel latte materno possono approssimarsi ai livelli sierici. Se l'uso del diltiazem è ritenuto essenziale, deve essere istituito un metodo alternativo di alimentazione del neonato.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Gli studi clinici sul diltiazem non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere prudente, di solito iniziando dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.
OVERDOSE
Le DL50 orali nei topi e nei ratti variano rispettivamente da 415 a 740 mg/kg e da 560 a 810 mg/kg. Le DL50 per via endovenosa in queste specie erano rispettivamente di 60 e 38 mg/kg. La DL50 orale nei cani è considerata superiore a 50 mg/kg, mentre la letalità è stata osservata nelle scimmie a 360 mg/kg.
La dose tossica nell'uomo non è nota. A causa dell'esteso metabolismo, i livelli ematici dopo una dose standard di diltiazem possono variare di oltre dieci volte, limitando l'utilità dei livelli ematici nei casi di sovradosaggio.
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio di diltiazem in quantità comprese tra
Gli eventi osservati in seguito al sovradosaggio di diltiazem includevano bradicardia, ipotensione, blocco cardiaco e insufficienza cardiaca. La maggior parte delle segnalazioni di sovradosaggio descriveva una misura medica di supporto e/o un trattamento farmacologico. La bradicardia ha spesso risposto favorevolmente all'atropina, così come il blocco cardiaco, sebbene la stimolazione cardiaca fosse spesso utilizzata anche per trattare il blocco cardiaco. Fluidi e vasopressori sono stati utilizzati per mantenere la pressione sanguigna e, in caso di insufficienza cardiaca, sono stati somministrati agenti inotropi. Inoltre, alcuni pazienti hanno ricevuto un trattamento con supporto ventilatorio, lavanda gastrica, carbone attivo e/o calcio per via endovenosa.
L'efficacia della somministrazione endovenosa di calcio nell'invertire gli effetti farmacologici del sovradosaggio di diltiazem è stata incoerente. In alcuni casi segnalati, il sovradosaggio con calcioantagonisti associati a ipotensione e bradicardia inizialmente refrattaria all'atropina è diventato più responsivo all'atropina dopo che i pazienti hanno ricevuto calcio per via endovenosa. In alcuni casi è stato somministrato calcio per via endovenosa (1 g di cloruro di calcio o 3 g di gluconato di calcio) nell'arco di 5 minuti e ripetuto ogni 10-20 minuti secondo necessità. Il gluconato di calcio è stato anche somministrato come infusione continua a una velocità di 2 g all'ora per 10 ore. Potrebbero essere necessarie infusioni di calcio per 24 ore o più. I pazienti devono essere monitorati per segni di ipercalcemia.
In caso di sovradosaggio o risposta esagerata, oltre alla decontaminazione gastrointestinale devono essere adottate adeguate misure di supporto. Diltiazem non sembra essere rimosso mediante peritoneale o emodialisi. Dati limitati suggeriscono che la plasmaferesi o l'emoperfusione con carbone possono accelerare l'eliminazione del diltiazem in seguito a sovradosaggio. Sulla base degli effetti farmacologici noti del diltiazem e/o delle esperienze cliniche riportate, possono essere prese in considerazione le seguenti misure:
bradicardia: Somministrare atropina (da 0,6 a 1 mg). Se non c'è risposta al blocco vagale, somministrare l'isoproterenolo con cautela.
Blocco AV di alto grado: Trattare come per la bradicardia sopra. Il blocco AV di alto grado fisso deve essere trattato con stimolazione cardiaca.
Insufficienza cardiaca: Somministrare agenti inotropi (isoproterenolo, dopamina o dobutamina) e diuretici.
Ipotensione: Vasopressori (p. es., dopamina o noradrenalina).
Il trattamento e il dosaggio effettivi dovrebbero dipendere dalla gravità della situazione clinica e dal giudizio e dall'esperienza del medico curante.
CONTROINDICAZIONI
Diltiazem è controindicato in (1) pazienti con sindrome del seno malato eccetto in presenza di un pacemaker ventricolare funzionante, (2) pazienti con blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado eccetto in presenza di un pacemaker ventricolare funzionante, (3) pazienti con ipotensione (sistolica inferiore a 90 mmHg), (4) pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al farmaco e (5) pazienti con infarto miocardico acuto e congestione polmonare documentata mediante radiografia al momento del ricovero.
FARMACOLOGIA CLINICA
Si ritiene che gli effetti terapeutici delle capsule a rilascio prolungato di diltiazem cloridrato USP (dosaggio una volta al giorno) siano correlati alla sua capacità di inibire l'afflusso cellulare di ioni calcio durante la depolarizzazione della membrana della muscolatura liscia cardiaca e vascolare.
Meccanismi d'azione
Ipertensione
Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dosaggio una volta al giorno) produce il suo effetto antipertensivo principalmente mediante il rilassamento della muscolatura liscia vascolare e la conseguente diminuzione della resistenza vascolare periferica. L'entità della riduzione della pressione sanguigna è correlata al grado di ipertensione; quindi gli individui ipertesi sperimentano un effetto antiipertensivo, mentre nei normotesi c'è solo un modesto calo della pressione sanguigna.
Angina
Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dosaggio una volta al giorno) ha dimostrato di produrre un aumento della tolleranza all'esercizio, probabilmente a causa della sua capacità di ridurre la richiesta di ossigeno del miocardio. Ciò si ottiene riducendo la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna sistemica a carichi di lavoro submassimali e massimi. Diltiazem ha dimostrato di essere un potente dilatatore delle arterie coronarie, sia epicardiche che subendocardiche. Lo spasmo coronarico spontaneo e indotto dall'ergonovina è inibito dal diltiazem.
Nei modelli animali, il diltiazem interferisce con la corrente lenta verso l'interno (depolarizzante) nel tessuto eccitabile. Provoca il disaccoppiamento eccitazione-contrazione in vari tessuti del miocardio senza cambiamenti nella configurazione del potenziale d'azione. Il diltiazem produce il rilassamento della muscolatura liscia vascolare coronarica e la dilatazione delle arterie coronarie grandi e piccole a livelli di farmaco che causano scarso o nessun effetto inotropo negativo. I conseguenti aumenti del flusso sanguigno coronarico (epicardico e subendocardico) si verificano nei modelli ischemici e non e sono accompagnati da diminuzioni dose-dipendenti della pressione arteriosa sistemica e diminuzioni della resistenza periferica.
Effetti emodinamici ed elettrofisiologici
Come altri calcio-antagonisti, il diltiazem diminuisce la conduzione senoatriale e atrioventricolare nei tessuti isolati e ha un effetto inotropo negativo nei preparati isolati. Nell'animale intatto, il prolungamento dell'intervallo AH può essere visto a dosi più elevate.
Nell'uomo, il diltiazem previene lo spasmo coronarico spontaneo e provocato dall'ergonovina. Provoca una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche e un modesto calo della pressione sanguigna negli individui normotesi e, negli studi sulla tolleranza all'esercizio in pazienti con cardiopatia ischemica, riduce il prodotto frequenza cardiaca-pressione sanguigna per un dato carico di lavoro. Gli studi fino ad oggi, principalmente in pazienti con buona funzione ventricolare, non hanno evidenziato un effetto inotropo negativo; la gittata cardiaca, la frazione di eiezione e la pressione telediastolica ventricolare sinistra non sono state influenzate. Tali dati non hanno valore predittivo rispetto agli effetti nei pazienti con scarsa funzionalità ventricolare ed è stato riportato un aumento dell'insufficienza cardiaca in pazienti con preesistente compromissione della funzione ventricolare. Ci sono ancora pochi dati sull'interazione di diltiazem e beta-bloccanti in pazienti con scarsa funzionalità ventricolare. La frequenza cardiaca a riposo è generalmente leggermente ridotta dal diltiazem.
Nei pazienti ipertesi, diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dose giornaliera) produce effetti antipertensivi sia in posizione supina che in piedi. In uno studio in doppio cieco, parallelo, dose-risposta che utilizzava dosi comprese tra 90 e 540 mg una volta al giorno, diltiazem cloridrato capsula a rilascio prolungato (dose una volta al giorno) ha abbassato la pressione sanguigna diastolica in posizione supina in modo apparentemente lineare per l'intero range di dosaggio studiato. Le variazioni della pressione arteriosa diastolica, misurata al minimo, per il placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg e 540 mg erano rispettivamente -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 e -10,5 mmHg. L'ipotensione posturale si nota raramente quando si assume improvvisamente una posizione eretta. Nessuna tachicardia riflessa è associata agli effetti antipertensivi cronici. Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dosaggio una volta al giorno) diminuisce la resistenza vascolare, aumenta la gittata cardiaca (aumentando la gittata sistolica); e produce una leggera diminuzione o nessuna variazione della frequenza cardiaca. Durante l'esercizio dinamico, gli aumenti della pressione diastolica vengono inibiti, mentre la pressione sistolica massima ottenibile viene solitamente ridotta. La terapia cronica con capsule a rilascio prolungato di diltiazem cloridrato USP (dose giornaliera) non produce alcun cambiamento o aumento delle catecolamine plasmatiche. Non è stato osservato un aumento dell'attività dell'asse renina-angiotensina-aldosterone. Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dose giornaliera) riducono gli effetti renali e periferici dell'angiotensina II. I modelli animali ipertesi rispondono al diltiazem con riduzioni della pressione sanguigna e aumento della produzione urinaria e natriuresi senza un cambiamento nel rapporto sodio/potassio urinario.
In uno studio in doppio cieco e parallelo dose-risposta di dosi da 60 mg a 480 mg una volta al giorno, diltiazem cloridrato capsula a rilascio prolungato (dose una volta al giorno) ha aumentato il tempo alla fine dell'esercizio in modo lineare per l'intera dose gamma studiata. Il miglioramento del tempo alla fine dell'esercizio utilizzando un protocollo di esercizi di Bruce, misurato al minimo, per il placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg e 480 mg è stato di 29, 40, 56, 51, 69 e 68 secondi , rispettivamente. Poiché le dosi di diltiazem cloridrato capsula a rilascio prolungato (dose giornaliera) sono state aumentate, la frequenza complessiva di angina è stata ridotta. Diltiazem cloridrato capsula a rilascio prolungato (dose una volta al giorno), 180 mg una volta al giorno, o placebo è stato somministrato in uno studio in doppio cieco a pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con nitrati a lunga durata d'azione e/o beta-bloccanti. È stato osservato un aumento significativo del tempo alla fine dell'esercizio e una significativa diminuzione della frequenza complessiva dell'angina. In questo studio, la frequenza complessiva degli eventi avversi nel gruppo di trattamento con diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato (dose giornaliera) è stata la stessa del gruppo placebo.
Il diltiazem per via endovenosa a dosi di 20 mg prolunga il tempo di conduzione AH e i periodi refrattari funzionali ed efficaci del nodo AV di circa il 20%. In uno studio che ha coinvolto dosi orali singole di 300 mg di diltiazem cloridrato in sei volontari normali, il prolungamento PR massimo medio è stato del 14% senza casi di blocco AV superiore al primo grado. Il prolungamento dell'intervallo AH associato al diltiazem non è più pronunciato nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Nei pazienti con sindrome del seno malato, il diltiazem prolunga significativamente la durata del ciclo del seno (fino al 50% in alcuni casi).
La somministrazione orale cronica di diltiazem cloridrato a pazienti in dosi fino a 540 mg/die ha comportato piccoli aumenti dell'intervallo PR e talvolta produce un prolungamento anomalo (vedi AVVERTENZE ).
Farmacocinetica e metabolismo
Il diltiazem è ben assorbito dal tratto gastrointestinale ed è soggetto ad un ampio effetto di primo passaggio, conferendo una biodisponibilità assoluta (rispetto alla somministrazione endovenosa) di circa il 40%. Il diltiazem è sottoposto a un ampio metabolismo in cui solo dal 2% al 4% del farmaco immodificato appare nelle urine. I farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali epatici possono alterare la disposizione del diltiazem.
La misurazione della radioattività totale dopo una breve somministrazione EV in volontari sani suggerisce la presenza di altri metaboliti non identificati, che raggiungono concentrazioni più elevate rispetto a quelle del diltiazem e vengono eliminati più lentamente; l'emivita della radioattività totale è di circa 20 ore rispetto alle 2-5 ore del diltiazem.
Studi di legame in vitro mostrano che il diltiazem si lega dal 70% all'80% alle proteine plasmatiche. Studi competitivi in vitro sul legame del ligando hanno anche dimostrato che il legame del diltiazem non è alterato dalle concentrazioni terapeutiche di digossina, idroclorotiazide, fenilbutazone, propranololo, acido salicilico o warfarin. L'emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione di uno o più farmaci è di circa 3,0-4,5 ore. Il desacetil diltiazem è anche presente nel plasma a livelli dal 10% al 20% del farmaco originario ed è dal 25% al 50% potente quanto un vasodilatatore coronarico come il diltiazem. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche minime di diltiazem sembrano essere comprese tra 50 e 200 ng/mL. C'è un allontanamento dalla linearità quando i dosaggi vengono aumentati; l'emivita è leggermente aumentata con la dose. Uno studio che ha confrontato pazienti con funzionalità epatica normale a pazienti con cirrosi ha riscontrato un aumento dell'emivita e un aumento del 69% della biodisponibilità nei pazienti con insufficienza epatica. Un singolo studio su nove pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa non ha mostrato differenze nel profilo farmacocinetico del diltiazem rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.
Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato (dose giornaliera)
Rispetto a un regime di compresse di diltiazem allo stato stazionario, più del 95% del farmaco viene assorbito dalla formulazione di capsule a rilascio prolungato di diltiazem cloridrato (dose giornaliera). Una singola dose di 360 mg della capsula determina livelli plasmatici rilevabili entro 2 ore e livelli plasmatici di picco tra 10 e 14 ore; l'assorbimento avviene durante l'intervallo di somministrazione. Quando la capsula a rilascio prolungato di diltiazem cloridrato (dose giornaliera) è stata co-somministrata con una colazione ad alto contenuto di grassi, l'entità dell'assorbimento di diltiazem non è stata influenzata. Non si verifica il dumping della dose. L'emivita di eliminazione apparente dopo somministrazioni singole o multiple è compresa tra 5 e 8 ore. Si osserva una deviazione dalla linearità simile a quella osservata con compresse di diltiazem e capsule di diltiazem cloridrato (due volte al giorno). Poiché la dose di diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato (dose giornaliera) viene aumentata da una dose giornaliera di 120 mg a 240 mg, si verifica un aumento dell'area sotto la curva di 2,7 volte. Quando la dose viene aumentata da 240 mg a 360 mg, si verifica un aumento dell'area sotto la curva di 1,6 volte.
INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE
Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento al AVVERTENZE e PRECAUZIONI sezioni.