Altace 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg Ramipril Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Altace e come si usa?

Altace (ramipril) è usato per ridurre la pressione alta riducendo o rilassando i vasi sanguigni. Altace 1,25 mg viene utilizzato anche per abbassare la pressione sanguigna e ridurre il rischio di ictus, infarto e aumentare la sopravvivenza nei pazienti con insufficienza cardiaca dopo un infarto.

Quali sono gli effetti collaterali di Altace 2,5 mg?

Alcuni effetti collaterali comuni di Altace includono:

male alla testa,
tosse,
sensazione di stanchezza,
vertigini,
sensazione di rotazione,
malessere,
nausea,
vomito, e
fastidio allo stomaco.

AVVERTIMENTO

TOSSICITÀ FETALE

Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere ALTACE 2,5 mg il prima possibile.
I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare lesioni e morte al feto in via di sviluppo.

DESCRIZIONE

Ramipril è un derivato dell'acido 2-aza-biciclo [3.3.0]-ottano-3-carbossilico. È una sostanza cristallina bianca solubile in solventi organici polari e soluzioni acquose tamponate. Ramipril fonde tra 105°–112°C. Il numero di registro CAS è 87333-19-5. Il nome chimico di Ramipril è (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-Carbossi-3fenilpropil] alanil] octaidrociclopenta [b] acido pirrolo-2-carbossilico, 1- estere etilico.

Gli ingredienti inattivi presenti sono amido pregelatinizzato NF, gelatina e biossido di titanio. L'involucro della capsula da 1,25 mg contiene ossido di ferro giallo, l'involucro della capsula da 2,5 mg contiene D&C giallo n. 10 e FD&C rosso n. 40, l'involucro della capsula da 5 mg contiene FD&C blu n. 1 e FD&C rosso n. 40 e l'involucro della capsula da 10 mg contiene FD&C blu n. 1.

La formula strutturale del ramipril è:

La sua formula empirica è C23H32N2O5 e il suo peso molecolare è 416,5.

Ramiprilato, il metabolita diacido del ramipril, è un ACE-inibitore non sulfidrilico. Ramipril viene convertito in ramiprilato mediante scissione epatica del gruppo estere.

INDICAZIONI

Ipertensione

ALTACE 10mg è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, principalmente ictus e infarto del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi di un'ampia varietà di classi farmacologiche, incluso questo farmaco.

Il controllo della pressione alta dovrebbe far parte di una gestione completa del rischio cardiovascolare, inclusi, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, l'esercizio fisico e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiedono più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e gestione, vedere le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC) del National High Blood Pressure Education Program.

Numerosi farmaci antipertensivi, provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati controllati di ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di una riduzione della pressione sanguigna e non di qualche altra proprietà farmacologica di i farmaci, che è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più ampio e consistente beneficio in termini di esito cardiovascolare è stato una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente anche riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

Un'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento assoluto del rischio per mmHg è maggiore a pressioni sanguigne più elevate, quindi anche modeste riduzioni dell'ipertensione grave possono fornire un beneficio sostanziale. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) e tali pazienti sarebbero attesi beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo di pressione sanguigna più bassa.

Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti minori sulla pressione sanguigna (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antipertensivi hanno indicazioni ed effetti aggiuntivi approvati (p. es., su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la scelta della terapia.

ALTACE 2,5 mg può essere usato da solo o in combinazione con diuretici tiazidici.

Riduzione del rischio di infarto miocardico, ictus e morte per cause cardiovascolari

ALTACE 10 mg è indicato nei pazienti di età pari o superiore a 55 anni ad alto rischio di sviluppare un evento cardiovascolare maggiore a causa di una storia di malattia coronarica, ictus, malattia vascolare periferica o diabete che è accompagnato da almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare (ipertensione, livelli elevati di colesterolo totale, bassi livelli di HDL, fumo di sigaretta o microalbuminuria documentata), per ridurre il rischio di infarto del miocardio, ictus o morte per cause cardiovascolari. ALTACE 1,25 mg può essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti necessari (come terapia antipertensiva, antipiastrinica o ipolipemizzante) [vedere Studi clinici ].

Insufficienza cardiaca post-infarto miocardico

ALTACE è indicato nei pazienti stabili che hanno mostrato segni clinici di insufficienza cardiaca congestizia entro i primi giorni dopo aver subito un infarto miocardico acuto. È stato dimostrato che la somministrazione di ALTACE 10 mg a tali pazienti riduce il rischio di morte (principalmente morte cardiovascolare) e diminuisce i rischi di ospedalizzazione correlata a insufficienza e di progressione verso insufficienza cardiaca grave/resistente [vedi Studi clinici ].

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Ipertensione

La dose iniziale raccomandata per i pazienti che non assumono un diuretico è di 2,5 mg una volta al giorno. Aggiustare la dose in base alla risposta pressoria. Il normale intervallo di dosaggio di mantenimento è compreso tra 2,5 mg e 20 mg al giorno somministrati in dose singola o in due dosi equamente divise. In alcuni pazienti trattati una volta al giorno, l'effetto antipertensivo può diminuire verso la fine dell'intervallo di somministrazione. In tali pazienti, considerare un aumento del dosaggio o una somministrazione due volte al giorno. Se la pressione sanguigna non è controllata con ALTACE da solo, può essere aggiunto un diuretico.

Riduzione del rischio di infarto miocardico, ictus e morte per cause cardiovascolari

Iniziare la dose a 2,5 mg una volta al giorno per 1 settimana, 5 mg una volta al giorno per le successive 3 settimane, quindi aumentare come tollerato fino a una dose di mantenimento di 10 mg una volta al giorno. Se il paziente è iperteso o è stato recentemente post-infarto del miocardio, ALTACE può essere somministrato anche in dose frazionata.

Insufficienza cardiaca post-infarto miocardico

Per il trattamento di pazienti con infarto miocardico post-infarto che hanno mostrato segni di insufficienza cardiaca congestizia, la dose iniziale raccomandata di ALTACE è di 2,5 mg due volte al giorno (5 mg al giorno). Un paziente che diventa ipoteso a questa dose può passare a 1,25 mg due volte al giorno. Dopo una settimana alla dose iniziale, aumentare la dose (se tollerata) verso una dose target di 5 mg due volte al giorno, con aumenti della dose a distanza di circa 3 settimane.

Dopo la dose iniziale di ALTACE 10 mg, osservare il paziente sotto controllo medico per almeno due ore e fino a quando la pressione sanguigna non si è stabilizzata per almeno un'altra ora. Se possibile, ridurre la dose di qualsiasi diuretico concomitante in quanto ciò potrebbe diminuire la probabilità di ipotensione. La comparsa di ipotensione dopo la dose iniziale di ALTACE 5 mg non preclude una successiva attenta titolazione della dose con il farmaco, a seguito di un'efficace gestione dell'ipotensione [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ].

Informazioni generali sul dosaggio

In genere, deglutire le capsule di ALTACE intere. La capsula ALTACE può anche essere aperta e il contenuto spruzzato su una piccola quantità (circa 4 once) di salsa di mele o mescolato in 4 once. (120 ml) di acqua o succo di mela. Per essere sicuri che il ramipril non vada perso quando si utilizza una tale miscela, consumare la miscela nella sua interezza. Le miscele descritte possono essere pre-preparate e conservate fino a 24 ore a temperatura ambiente o fino a 48 ore in frigorifero.

La somministrazione concomitante di ALTACE con integratori di potassio, sostituti del sale di potassio o diuretici risparmiatori di potassio può portare ad aumenti del potassio sierico [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Regolazione del dosaggio

Insufficienza renale

Stabilire la funzione renale di base nei pazienti che iniziano ALTACE. I normali regimi terapeutici con ALTACE 2,5 mg possono essere seguiti in pazienti con clearance della creatinina stimata > 40 ml/min. Tuttavia, nei pazienti con compromissione peggiore, si prevede che il 25% della dose abituale di ramipril produca livelli terapeutici completi di ramiprilato [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ipertensione

Per i pazienti con ipertensione e insufficienza renale, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ALTACE 5 mg una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato fino a quando la pressione sanguigna non è controllata o fino a una dose giornaliera totale massima di 5 mg.

Insufficienza cardiaca post-infarto miocardico

Per i pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale, la dose iniziale raccomandata è 1,25 mg di ALTACE 5 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 1,25 mg due volte al giorno e fino a una dose massima di 2,5 mg due volte al giorno a seconda della risposta clinica e della tollerabilità.

Deplezione di volume o stenosi dell'arteria renale

Le diminuzioni della pressione sanguigna associate a qualsiasi dose di ALTACE dipendono, in parte, dalla presenza o assenza di deplezione di volume (p. es., uso passato e attuale di diuretici) o dalla presenza o assenza di stenosi dell'arteria renale. Se si sospetta la presenza di tali circostanze, iniziare la somministrazione a 1,25 mg una volta al giorno. Regolare il dosaggio in base alla risposta della pressione sanguigna.

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

ALTACE (ramipril) è fornito sotto forma di capsule di gelatina dura contenenti 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg e 10 mg di ramipril.

Stoccaggio e manipolazione

ALTACE è disponibile in capsule di gelatina dura da 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg e 10 mg. Le descrizioni delle capsule di ALTACE sono riassunte di seguito.

Dispensare in un contenitore ben chiuso con chiusura di sicurezza.

Conservare a temperatura ambiente controllata (59°–86°F).

Distribuito da: Pfizer Inc., New York, NY 10017. Revisionato: settembre 2015

EFFETTI COLLATERALI

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Ipertensione

ALTACE 5 mg è stato valutato per la sicurezza in oltre 4000 pazienti con ipertensione; di questi, 1230 pazienti sono stati studiati in studi controllati negli Stati Uniti e 1107 sono stati studiati in studi controllati all'estero. Quasi 700 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno. L'incidenza complessiva degli eventi avversi segnalati è stata simile nei pazienti trattati con ALTACE e con quelli trattati con placebo. Gli effetti collaterali clinici più frequenti (possibilmente o probabilmente correlati al farmaco in studio) riportati dai pazienti che hanno ricevuto ALTACE 1,25 mg in studi controllati con placebo sono stati: mal di testa (5,4%), vertigini (2,2%) e affaticamento o astenia (2,0%), ma solo l'ultimo era più comune nei pazienti con ALTACE 5 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo. Generalmente gli effetti collaterali erano lievi e transitori e non c'era alcuna relazione con il dosaggio totale nell'intervallo di 1,25 mg-20 mg. L'interruzione della terapia a causa di un effetto collaterale è stata necessaria in circa il 3% dei pazienti statunitensi trattati con ALTACE. I motivi più comuni per l'interruzione sono stati: tosse (1,0%), vertigini (0,5%) e impotenza (0,4%). Degli effetti collaterali osservati considerati possibilmente o probabilmente correlati al farmaco in studio che si sono verificati negli studi statunitensi controllati con placebo in più dell'1% dei pazienti trattati con ALTACE 10 mg, solo l'astenia (stanchezza) era più comune con ALTACE rispetto al placebo (2% [n= 13/651] vs. 1% [n=2/286], rispettivamente).

Negli studi controllati con placebo, è stato riscontrato anche un eccesso di infezione delle vie respiratorie superiori e sindrome influenzale nel gruppo ALTACE, non attribuito in quel momento al ramipril. Poiché questi studi sono stati condotti prima che fosse riconosciuta la relazione tra tosse e ACE-inibitori, alcuni di questi eventi possono rappresentare tosse indotta da ramipril. In uno studio successivo a 1 anno, è stato osservato un aumento della tosse in quasi il 12% dei pazienti con ALTACE, con circa il 4% dei pazienti che ha richiesto l'interruzione del trattamento.

Riduzione del rischio di infarto miocardico, ictus e morte per cause cardiovascolari

Studio SPERANZA

I dati sulla sicurezza nello studio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) sono stati raccolti come ragioni per l'interruzione o l'interruzione temporanea del trattamento. L'incidenza della tosse era simile a quella osservata nello studio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy). Il tasso di angioedema era lo stesso dei precedenti studi clinici [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Insufficienza cardiaca post-infarto miocardico

Studio AIRE

Di seguito sono riportate le reazioni avverse (tranne le anomalie di laboratorio) considerate possibilmente/probabilmente correlate al farmaco in studio che si sono verificate in più dell'1% dei pazienti e più frequentemente trattati con ALTACE 5 mg. Le incidenze provengono dallo studio AIRE. Il tempo di follow-up è stato compreso tra 6 e 46 mesi per questo studio.

Altre reazioni avverse

Altre reazioni avverse riportate in studi clinici controllati (in meno dell'1% dei pazienti con ALTACE), o eventi più rari osservati nell'esperienza post-marketing, includono quanto segue (in alcuni la relazione causale con il farmaco è incerta):

Corpo nel suo insieme: Reazioni anafilattoidi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Cardiovascolare: Ipotensione sintomatica (riportata nello 0,5% dei pazienti negli studi statunitensi) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ], sincope e palpitazioni.

Ematologico: Pancitopenia, anemia emolitica e trombocitopenia.

Renale: Insufficienza renale acuta. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renale preesistente hanno sviluppato incrementi minori, generalmente transitori, dell'azoto ureico e della creatinina sierica durante l'assunzione di ALTACE 2,5 mg, in particolare quando ALTACE è stato somministrato in concomitanza con un diuretico [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Edema angioneurotico: Edema angioneurotico è stato riportato nello 0,3% dei pazienti negli studi clinici statunitensi su ALTACE [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Gastrointestinale: Insufficienza epatica, epatite, ittero, pancreatite, dolore addominale (talvolta con alterazioni enzimatiche che suggeriscono pancreatite), anoressia, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, disfagia, gastroenterite, aumento della salivazione e alterazioni del gusto.

dermatologico: Apparenti reazioni di ipersensibilità (manifestate da orticaria, prurito o eruzione cutanea, con o senza febbre), fotosensibilità, porpora, onicolisi, pemfigo, pemfigoide, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson.

Neurologico e psichiatrico: Ansia, amnesia, convulsioni, depressione, perdita dell'udito, insonnia, nervosismo, nevralgia, neuropatia, parestesia, sonnolenza, tinnito, tremore, vertigini e disturbi della vista.

Varie: Come con altri ACE-inibitori, è stato riportato un complesso sintomatologico che può includere un ANA positivo, un'elevata velocità di eritrosedimentazione, artralgia/artrite, mialgia, febbre, vasculite, eosinofilia, fotosensibilità, eruzioni cutanee e altre manifestazioni dermatologiche. Inoltre, come con altri ACE-inibitori, è stata segnalata polmonite eosinofila.

Altro: Artralgia, artrite, dispnea, edema, epistassi, impotenza, aumento della sudorazione, malessere, mialgia e aumento di peso.

Esperienza post marketing

Oltre alle reazioni avverse riportate negli studi clinici, sono stati segnalati rari casi di ipoglicemia durante la terapia con ALTACE 10 mg quando somministrato a pazienti che assumevano contemporaneamente agenti ipoglicemizzanti orali o insulina. La relazione causale è sconosciuta.

Risultati dei test clinici di laboratorio

Creatinina e azoto ureico nel sangue

Aumenti dei livelli di creatinina si sono verificati nell'1,2% dei pazienti trattati con ALTACE da solo e nell'1,5% dei pazienti trattati con ALTACE 10 mg e un diuretico. Aumenti dei livelli di azoto ureico nel sangue si sono verificati nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto ALTACE da solo e nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto ALTACE 10 mg con un diuretico. Nessuno di questi aumenti ha richiesto l'interruzione del trattamento. È più probabile che si verifichino aumenti di questi valori di laboratorio nei pazienti con insufficienza renale o in quelli pretrattati con un diuretico e, sulla base dell'esperienza con altri ACE inibitori, ci si aspetterebbe che siano particolarmente probabili nei pazienti con stenosi dell'arteria renale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Poiché il ramipril diminuisce la secrezione di aldosterone, può verificarsi un aumento del potassio sierico. Usare con cautela integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio e monitorare frequentemente il potassio sierico del paziente [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Emoglobina ed ematocrito

Le diminuzioni dell'emoglobina o dell'ematocrito (un valore basso e una diminuzione di 5 g/dL o 5%, rispettivamente) erano rare, verificandosi nello 0,4% dei pazienti che ricevevano ALTACE 2,5 mg da solo e nell'1,5% dei pazienti che ricevevano ALTACE 1,25 mg più un diuretico . Nessun paziente statunitense ha interrotto il trattamento a causa della diminuzione dell'emoglobina o dell'ematocrito.

Altro (relazioni causali sconosciute)

Cambiamenti clinicamente importanti nei test di laboratorio standard sono stati raramente associati alla somministrazione di ALTACE 5 mg. Sono stati segnalati aumenti degli enzimi epatici, della bilirubina sierica, dell'acido urico e della glicemia, così come casi di iponatriemia e episodi sparsi di leucopenia, eosinofilia e proteinuria. Negli studi statunitensi, meno dello 0,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento per anomalie di laboratorio; tutti questi erano casi di proteinuria o test di funzionalità epatica anormali.

INTERAZIONI DI DROGA

Diuretici

pazienti che assumono diuretici, specialmente quelli nei quali è stata recentemente istituita una terapia diuretica, possono occasionalmente manifestare un'eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l'inizio della terapia con ALTACE. La possibilità di effetti ipotensivi con ALTACE può essere ridotta al minimo diminuendo o interrompendo il diuretico o aumentando l'assunzione di sale prima dell'inizio del trattamento con ALTACE. Se ciò non è possibile, ridurre la dose iniziale [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Agenti che aumentano il potassio sierico

La somministrazione concomitante di ALTACE con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio può causare iperkaliemia. Monitorare il potassio sierico in questi pazienti.

Altri agenti che influiscono sulla RAS

In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Non co-somministrare aliskiren con ALTACE 5 mg in pazienti con diabete [vedi CONTROINDICAZIONI ].

Litio

Sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio in pazienti che ricevevano ACE inibitori durante la terapia con litio; pertanto, si raccomanda un monitoraggio frequente dei livelli sierici di litio. Se viene utilizzato anche un diuretico, il rischio di tossicità da litio può aumentare.

Oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi includono rossore al viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori, incluso ALTACE.

Agenti antinfiammatori non steroidei inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2)

Nei pazienti anziani, ipovolemia (compresi quelli in terapia con diuretici) o con funzionalità renale compromessa, la co-somministrazione di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, con ACE inibitori, incluso ramipril, può causare un deterioramento della funzione renale , inclusa la possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzionalità renale nei pazienti in terapia con ramipril e FANS.

L'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori, compreso il ramipril, può essere attenuato dai FANS.

Inibitori di mTOR

I pazienti che assumono una terapia concomitante con un inibitore di mTOR (ad es. temsirolimus) possono essere maggiormente a rischio di angioedema. [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Reazioni anafilattoidi e possibilmente correlate

Presumibilmente poiché i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (p. es., ACE-inibitori) influenzano il metabolismo di eicosanoidi e polipeptidi, inclusa la bradichinina endogena, i pazienti che assumono questi farmaci (incluso ALTACE) possono essere soggetti a una serie di reazioni avverse, alcuni di loro seri.

Angioedema

Angioedema della testa e del collo

I pazienti con una storia di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore. In pazienti trattati con ACE inibitori è stato riportato angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e della laringe. L'angioedema associato all'edema laringeo può essere fatale. Se si verifica stridore laringeo o angioedema del viso, della lingua o della glottide, interrompere il trattamento con ALTACE e istituire immediatamente una terapia appropriata. Laddove vi sia un coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che può causare ostruzione delle vie aeree, somministrare tempestivamente una terapia appropriata (p. REAZIONI AVVERSE ].

Nel considerare l'uso di ALTACE, si noti che negli studi clinici controllati gli ACE-inibitori causano un tasso più elevato di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. In un ampio studio statunitense post-marketing, angioedema (definito come segnalazioni di angioedema, viso, laringe, lingua o gola) è stato riportato in 3/1523 (0,20%) pazienti neri e in 8/8680 (0,09%) non Pazienti neri. Questi tassi non erano diversi statisticamente.

I pazienti che assumono una terapia concomitante con un inibitore di mTOR (ad es. temsirolimus) possono essere maggiormente a rischio di angioedema. [vedere INTERAZIONI DI DROGA ]

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con ACE-inibitori è stato riportato angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c'era una precedente storia di angioedema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato mediante procedure che includevano la TC addominale o l'ecografia, o durante un intervento chirurgico, e i sintomi si sono risolti dopo l'interruzione dell'ACE-inibitore. Includere l'angioedema intestinale nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

Due pazienti sottoposti a trattamento desensibilizzante con veleno di imenotteri mentre ricevevano ACE-inibitori hanno subito reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE-inibitori sono stati temporaneamente sospesi, ma sono ricomparsi dopo un rechallenge involontario.

Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione della membrana

Reazioni anafilattoidi sono state riportate in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. Reazioni anafilattoidi sono state riportate anche in pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità con assorbimento di destrano solfato.

Insufficienza epatica e funzionalità epatica compromessa

Raramente, gli ACE-inibitori, incluso ALTACE, sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e talvolta alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è compreso. Interrompere ALTACE 2,5 mg se il paziente sviluppa ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici.

Poiché il ramipril è metabolizzato principalmente dalle esterasi epatiche nella sua parte attiva, il ramiprilato, i pazienti con funzionalità epatica compromessa possono sviluppare livelli plasmatici di ramipril marcatamente elevati. Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica in pazienti ipertesi con funzionalità epatica compromessa.

Insufficienza renale

Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei soggetti predisposti possono essere previste alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia la cui funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con ACE inibitori, incluso ALTACE 1,25 mg, può essere associato a oliguria o azotemia progressiva e raramente a insufficienza renale acuta o morte .

Nei pazienti ipertesi con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale, possono verificarsi aumenti dell'azotemia e della creatinina sierica. L'esperienza con un altro ACE-inibitore suggerisce che questi aumenti sarebbero reversibili con l'interruzione della terapia con ALTACE e/o con diuretici. In tali pazienti, monitorare la funzionalità renale durante le prime settimane di terapia. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell'azoto ureico e della creatinina sierica, generalmente lievi e transitori, specialmente quando ALTACE 1,25 mg è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di ALTACE 5 mg e/o l'interruzione del diuretico.

Neutropenia e agranulocitosi

In rari casi, il trattamento con ACE-inibitori può essere associato a lievi riduzioni della conta dei globuli rossi e del contenuto di emoglobina, della conta dei globuli o delle piastrine. In casi isolati possono verificarsi agranulocitosi, pancitopenia e depressione del midollo osseo. È più probabile che si verifichino reazioni ematologiche agli ACE-inibitori nei pazienti con malattia del collagene vascolare (p. es., lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) e insufficienza renale. Prendere in considerazione il monitoraggio della conta dei globuli bianchi nei pazienti con malattia collageno-vascolare, soprattutto se la malattia è associata a funzionalità renale compromessa.

Ipotensione

considerazioni generali

ALTACE 2,5 mg può causare ipotensione sintomatica, dopo la dose iniziale o una dose successiva quando il dosaggio è stato aumentato. Come altri ACE-inibitori, ALTACE è stato associato solo raramente a ipotensione in pazienti con ipertensione non complicata. È più probabile che si verifichi ipotensione sintomatica in pazienti che hanno subito una deplezione di volume e/o sale a seguito di terapia diuretica prolungata, restrizione di sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito. Correggere la deplezione di volume e sali prima di iniziare la terapia con ALTACE.

Se si verifica un'eccessiva ipotensione, posizionare il paziente in posizione supina e, se necessario, trattare con infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Il trattamento con ALTACE 5 mg di solito può essere continuato dopo il ripristino della pressione sanguigna e del volume.

Insufficienza cardiaca post-infarto miocardico

Nei pazienti con insufficienza cardiaca post-infarto del miocardio che sono attualmente in trattamento con un diuretico, occasionalmente può verificarsi ipotensione sintomatica dopo la dose iniziale di ALTACE. Se la dose iniziale di 2,5 mg di ALTACE 5 mg non può essere tollerata, utilizzare una dose iniziale di 1,25 mg di ALTACE per evitare un'eccessiva ipotensione. Considerare di ridurre la dose di diuretico concomitante per diminuire l'incidenza di ipotensione.

Insufficienza cardiaca congestizia

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con o senza insufficienza renale associata, la terapia con ACE inibitori può causare ipotensione eccessiva, che può essere associata a oliguria o azotemia e, raramente, a insufficienza renale acuta e morte. In tali pazienti, iniziare la terapia con ALTACE 1,25 mg sotto stretto controllo medico e seguire attentamente i pazienti per le prime 2 settimane di trattamento e ogni volta che la dose di ALTACE o di diuretico viene aumentata.

Chirurgia e Anestesia

Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico o durante l'anestesia con agenti che producono ipotensione, ramipril può bloccare la formazione di angiotensina II che altrimenti si verificherebbe in seguito al rilascio compensatorio di renina. L'ipotensione che si verifica come risultato di questo meccanismo può essere corretta mediante l'espansione del volume.

Tossicità fetale

Gravidanza Categoria D

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina

Il doppio blocco del RAS con bloccanti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori o aliskiren è associato ad un aumento del rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei pazienti che ricevono la combinazione di due inibitori del RAS non ottiene alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia. In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Monitorare attentamente la pressione sanguigna, la funzione renale e gli elettroliti nei pazienti in trattamento con ALTACE e altri agenti che agiscono sul RAS.

Telmisartan

Lo studio ONTARGET ha arruolato 25.620 pazienti di età > 55 anni con malattia aterosclerotica o diabete con danno agli organi terminali, li ha randomizzati a ricevere solo telmisartan, solo ramipril o la combinazione e li ha seguiti per una mediana di 56 mesi. I pazienti che hanno ricevuto la combinazione di telmisartan e ramipril non hanno ottenuto alcun beneficio nell'endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto alla monoterapia, ma hanno manifestato un'aumentata incidenza di disfunzione renale clinicamente importante (morte, raddoppio della creatinina sierica, o dialisi) rispetto ai gruppi trattati con telmisartan da solo o ramipril da solo. L'uso concomitante di telmisartan e ramipril non è raccomandato.

Aliskiren

Non co-somministrare aliskiren con ALTACE 10 mg in pazienti con diabete. Evitare l'uso concomitante di aliskiren con ALTACE in pazienti con insufficienza renale (GFR

Iperkaliemia

Negli studi clinici con ALTACE, si è verificata iperkaliemia (potassio sierico > 5,7 mEq/L) in circa l'1% dei pazienti ipertesi trattati con ALTACE. Nella maggior parte dei casi si trattava di valori isolati, che si sono risolti nonostante il proseguimento della terapia. Nessuno di questi pazienti è stato interrotto dagli studi a causa di iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo dell'iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e l'uso concomitante di altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio. Monitorare il potassio sierico in tali pazienti [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Tosse

Presumibilmente causata dall'inibizione della degradazione della bradichinina endogena, con tutti gli ACE inibitori è stata segnalata tosse non produttiva persistente, che si risolve sempre dopo l'interruzione della terapia. Considerare la possibilità della tosse indotta dall'inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina nella diagnosi differenziale della tosse.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Nessuna evidenza di un effetto tumorigeno è stata trovata quando ramipril è stato somministrato mediante sonda gastrica a ratti fino a 24 mesi a dosi fino a 500 mg/kg/giorno o a topi fino a 18 mesi a dosi fino a 1000 mg/kg/ giorno. (Per entrambe le specie, queste dosi sono circa 200 volte la dose umana massima raccomandata rispetto alla superficie corporea.) Non è stata rilevata attività mutagena nel test di Ames nei batteri, nel test del micronucleo nei topi, nella sintesi non programmata del DNA in un linea cellulare umana o un test di mutazione genica in avanti in una linea cellulare di ovaie di criceto cinese. Anche diversi metaboliti e prodotti di degradazione del ramipril sono risultati negativi nel test di Ames. Uno studio sui ratti con dosaggi fino a 500 mg/kg/die non ha prodotto effetti avversi sulla fertilità.

Non sono stati osservati effetti teratogeni di ramipril negli studi su ratti, conigli e scimmie cynomolgus gravide. In base alla superficie corporea, le dosi utilizzate erano fino a circa 400 volte (nei ratti e nelle scimmie) e 2 volte (nei conigli) la dose raccomandata nell'uomo.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria D

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. L'oligoidramnios risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali comprendono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere ALTACE 10 mg il prima possibile. Questi esiti avversi sono solitamente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso di antipertensivi nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Un'appropriata gestione dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre che per il feto.

Nel caso insolito in cui non vi sia un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che influiscono sul sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere ALTACE 10 mg a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti e i medici devono essere consapevoli, tuttavia, che l'oligoidramnios potrebbe non comparire fino a quando il feto non ha subito una lesione irreversibile. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione in utero ad ALTACE 1,25 mg per ipotensione, oliguria e iperkaliemia [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Madri che allattano

L'ingestione di una singola dose orale di 10 mg di ALTACE 10 mg ha prodotto quantità non rilevabili di ramipril e dei suoi metaboliti nel latte materno. Tuttavia, poiché dosi multiple possono produrre basse concentrazioni di latte non prevedibili con una singola dose, non utilizzare ALTACE 5 mg nelle madri che allattano.

Uso pediatrico

Neonati con una storia di esposizione in utero ad ALTACE: Se si verifica oliguria o ipotensione, dirigere l'attenzione sul supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Possono essere necessarie trasfusioni di scambio o dialisi come mezzo per invertire l'ipotensione e/o sostituire la funzionalità renale alterata. Ramipril, che attraversa la placenta, può essere rimosso dalla circolazione neonatale con questi mezzi, ma l'esperienza limitata non ha dimostrato che tale rimozione sia fondamentale per il trattamento di questi bambini. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Danno renale irreversibile è stato osservato in ratti molto giovani trattati con una singola dose di ALTACE.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti che hanno ricevuto ALTACE 10 mg negli studi clinici statunitensi su ALTACE 1,25 mg, l'11,0% aveva ≥ 65 anni di età mentre lo 0,2% aveva ≥ 75 anni di età. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti anziani ospedalizzati ha indicato che i livelli di picco di ramiprilato e l'area al di sotto della curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) per ramiprilato sono più elevati nei pazienti più anziani.

Insufficienza renale

Uno studio di farmacocinetica a dose singola è stato condotto in pazienti ipertesi con vari gradi di compromissione renale che hanno ricevuto una dose singola di ramipril da 10 mg. I pazienti sono stati stratificati in quattro gruppi sulla base delle stime iniziali della clearance della creatinina: normale ( > 80 ml/min), danno lieve (40-80 ml/min), danno moderato (15-40 ml/min) e danno grave (

OVERDOSE

Singole dosi orali di ramipril nei ratti e nei topi di 10 g/kg–11 g/kg hanno determinato una mortalità significativa. Nei cani, dosi orali fino a 1 g/kg hanno indotto solo un lieve disturbo gastrointestinale. Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio umano. Le manifestazioni cliniche più probabili sarebbero sintomi attribuibili all'ipotensione.

Le determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di ramipril e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili e tali determinazioni non hanno, in ogni caso, alcun ruolo stabilito nella gestione del sovradosaggio di ramipril. Non sono disponibili dati che suggeriscano manovre fisiologiche (p. es., manovre per modificare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione del ramipril e dei suoi metaboliti. Allo stesso modo, non è noto quale, se del caso, di queste sostanze possa essere efficacemente rimossa dall'organismo mediante emodialisi.

L'angiotensina II potrebbe presumibilmente fungere da antidoto antagonista specifico nel contesto del sovradosaggio di ramipril, ma l'angiotensina II non è essenzialmente disponibile al di fuori delle strutture di ricerca sparse. Poiché l'effetto ipotensivo di ramipril si ottiene attraverso la vasodilatazione e un'efficace ipovolemia, è ragionevole trattare il sovradosaggio di ramipril mediante infusione di normale soluzione salina.

CONTROINDICAZIONI

ALTACE 2,5 mg è controindicato nei pazienti che sono ipersensibili a questo prodotto oa qualsiasi altro ACE-inibitore (p. es., un paziente che ha avuto angioedema durante la terapia con qualsiasi altro ACE-inibitore). Non co-somministrare ALTACE con aliskiren:

nei pazienti con diabete

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Ramipril e ramiprilato inibiscono l'ACE in soggetti umani e animali. L'enzima di conversione dell'angiotensina è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittrice, l'angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE determina una diminuzione dell'angiotensina II plasmatica, che porta a una diminuzione dell'attività vasopressoria e alla diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima diminuzione può comportare un piccolo aumento del potassio sierico. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale trattati con ALTACE 10 mg da solo per un massimo di 56 settimane, circa il 4% dei pazienti durante lo studio presentava un potassio sierico anormalmente elevato e un aumento rispetto al basale maggiore di 0,75 mEq/L, e nessuno dei pazienti aveva un potassio anormalmente basso e una diminuzione rispetto al basale maggiore di 0,75 mEq/L. Nello stesso studio, circa il 2% dei pazienti trattati con ALTACE e idroclorotiazide fino a 56 settimane presentava valori di potassio anormalmente elevati e un aumento rispetto al basale di 0,75 mEq/L o superiore; e circa il 2% aveva valori anormalmente bassi e riduzioni rispetto al basale di 0,75 mEq/L o superiori [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. La rimozione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica.

L'effetto del ramipril sull'ipertensione sembra derivare almeno in parte dall'inibizione dell'attività sia tissutale che circolante dell'ACE, riducendo così la formazione di angiotensina II nei tessuti e nel plasma. L'enzima di conversione dell'angiotensina è identico alla chinasi, un enzima che degrada la bradichinina. Resta da chiarire se l'aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasopressore, abbia un ruolo negli effetti terapeutici di ALTACE.

Mentre si ritiene che il meccanismo attraverso il quale ALTACE 5 mg abbassa la pressione sanguigna sia principalmente la soppressione del sistema reninangiotensina-aldosterone, ALTACE ha un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. Sebbene ALTACE fosse antiipertensivo in tutte le razze studiate, i pazienti ipertesi neri (di solito una popolazione ipertesa a basso contenuto di renina) hanno avuto una risposta di abbassamento della pressione sanguigna alla monoterapia, sebbene una risposta media inferiore, rispetto ai pazienti non neri.

Farmacodinamica

Dosi singole di ramipril di 2,5 mg–20 mg producono circa il 60%–80% di inibizione dell'attività ACE 4 ore dopo la somministrazione con circa il 40%–60% di inibizione dopo 24 ore. Dosi orali multiple di ramipril di 2,0 mg o più provocano una diminuzione dell'attività plasmatica dell'ACE-ACE-inibitore 4 ore dopo la somministrazione, con oltre l'80% di inibizione dell'attività dell'ACE-ACE rimanente 24 ore dopo la somministrazione. L'effetto più prolungato anche di piccole dosi multiple riflette presumibilmente la saturazione dei siti di legame ACE da parte del ramiprilato e un rilascio relativamente lento da quei siti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di ALTACE 1,25 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di ramipril vengono raggiunte entro 1 ora. L'entità dell'assorbimento è almeno del 50%–60% e non è significativamente influenzata dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale, sebbene la velocità di assorbimento sia ridotta.

In uno studio in cui i soggetti hanno ricevuto capsule di ALTACE o il contenuto di capsule identiche disciolte in acqua, disciolte in succo di mela o sospese in salsa di mele, i livelli sierici di ramiprilato erano essenzialmente estranei all'uso o al non uso del liquido o del cibo concomitante.

Distribuzione

La scissione del gruppo estere (principalmente nel fegato) converte il ramipril nel suo metabolita diacido attivo, ramiprilato. Le concentrazioni plasmatiche massime di ramiprilato vengono raggiunte 2-4 ore dopo l'assunzione del farmaco. Il legame alle proteine sieriche del ramipril è di circa il 73% e quello del ramiprilato di circa il 56%; in vitro, queste percentuali sono indipendenti dalla concentrazione nell'intervallo 0,01 μg/mL–10 μg/mL.

Metabolismo

Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, che ha circa 6 volte l'attività ACE-inibitrice del ramipril, e all'estere dichetopiperazina, all'acido dichetopiperazina e ai glucuronidi di ramipril e ramiprilato, tutti inattivi.

Le concentrazioni plasmatiche di ramipril e ramiprilato aumentano con l'aumento della dose, ma non sono strettamente proporzionali alla dose. L'AUC nelle 24 ore del ramiprilato, tuttavia, è proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio di 2,5 mg-20 mg. La biodisponibilità assoluta di ramipril e ramiprilato era rispettivamente del 28% e del 44%, quando 5 mg di ramipril orale sono stati confrontati con la stessa dose di ramipril somministrata per via endovenosa.

Dopo la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato allo stato stazionario vengono raggiunte dalla quarta dose. Le concentrazioni allo stato stazionario di ramiprilato sono leggermente superiori a quelle osservate dopo la prima dose di ALTACE, specialmente a basse dosi (2,5 mg), ma la differenza è clinicamente insignificante. Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in modo trifasico (rapido declino iniziale, fase di eliminazione apparente, fase di eliminazione terminale). Il rapido declino iniziale, che rappresenta la distribuzione del farmaco in un ampio compartimento periferico e il successivo legame con l'ACE sia plasmatico che tissutale, ha un'emivita di 2-4 ore. A causa del suo potente legame con l'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato mostra due fasi di eliminazione. La fase di eliminazione apparente corrisponde alla clearance del ramiprilato libero e ha un'emivita di 9-18 ore. La fase di eliminazione terminale ha un'emivita prolungata (> 50 ore) e rappresenta probabilmente la cinetica di legame/dissociazione del complesso ramiprilato/ACE. Non contribuisce all'accumulo del farmaco. Dopo dosi giornaliere multiple di ALTACE 5 mg-10 mg, l'emivita delle concentrazioni di ramiprilato nell'intervallo terapeutico era di 13-17 ore. Nei pazienti con clearance della creatinina

Escrezione

Dopo somministrazione orale di ramipril, circa il 60% del farmaco progenitore e dei suoi metaboliti vengono eliminati nelle urine e circa il 40% si trova nelle feci. Il farmaco recuperato nelle feci può rappresentare sia l'escrezione biliare di metaboliti che/o il farmaco non assorbito, tuttavia la proporzione di una dose eliminata dalla bile non è stata determinata. Meno del 2% della dose somministrata si ritrova nelle urine sotto forma di ramipril immodificato.

L'escrezione urinaria di ramipril, ramiprilato e dei loro metaboliti è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Rispetto ai soggetti normali, i pazienti con clearance della creatinina

Studi clinici

Ipertensione

ALTACE è stato confrontato con altri ACE-inibitori, beta-bloccanti e diuretici tiazidici come monoterapia per l'ipertensione. Era approssimativamente efficace quanto altri ACE inibitori e come atenololo. La somministrazione di ALTACE 10 mg a pazienti con ipertensione da lieve a moderata determina una riduzione della pressione sanguigna sia in posizione supina che in posizione eretta all'incirca nella stessa misura senza tachicardia compensatoria. L'ipotensione posturale sintomatica è rara, sebbene possa verificarsi in pazienti con deplezione di sale e/o volume [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. L'uso di ALTACE in combinazione con diuretici tiazidici determina un effetto di riduzione della pressione sanguigna maggiore di quello osservato con entrambi i farmaci da soli.

Negli studi a dose singola, dosi di 5 mg–20 mg di ALTACE hanno abbassato la pressione sanguigna entro 1–2 ore, con riduzioni di picco raggiunte 3–6 ore dopo la somministrazione. L'effetto antipertensivo di una singola dose è rimasto per 24 ore. In studi controllati a lungo termine (4-12 settimane), le dosi una volta al giorno di 2,5 mg-10 mg erano simili nel loro effetto, abbassando la pressione sistolica e diastolica in posizione supina o in piedi 24 ore dopo la somministrazione di circa 6/4 mmHg in più rispetto al placebo . Nel confronto tra l'effetto picco e minimo, l'effetto minimo rappresentava circa il 50-60% della risposta di picco. In uno studio di titolazione che ha confrontato il trattamento diviso (bid) con quello qd, il regime diviso era superiore, indicando che per alcuni pazienti l'effetto antipertensivo con la somministrazione una volta al giorno non è adeguatamente mantenuto.

Nella maggior parte degli studi, l'effetto antipertensivo di ALTACE è aumentato durante le prime settimane di misurazioni ripetute. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo di ALTACE continua durante la terapia a lungo termine per almeno 2 anni. La sospensione improvvisa di ALTACE non ha comportato un rapido aumento della pressione sanguigna. ALTACE è stato confrontato con altri ACE-inibitori, beta-bloccanti e diuretici tiazidici. ALTACE è risultato approssimativamente efficace quanto altri ACE inibitori e come atenololo. Sia nei caucasici che nei neri, l'idroclorotiazide (25 o 50 mg) è risultata significativamente più efficace del ramipril.

ALTACE 5 mg è risultato meno efficace nei neri rispetto ai caucasici. L'efficacia di ALTACE non è stata influenzata dall'età, dal sesso o dal peso. In uno studio di base controllato su 10 pazienti con lieve ipertensione essenziale, la riduzione della pressione sanguigna è stata accompagnata da un aumento del 15% del flusso sanguigno renale. Nei volontari sani, la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata.

Riduzione del rischio di infarto miocardico, ictus e morte per cause cardiovascolari

Lo studio HOPE era un ampio studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con disegno fattoriale 2 x 2 condotto su 9541 pazienti (4645 su ALTACE) di età pari o superiore a 55 anni e considerati ad alto rischio di sviluppare un grave evento a causa di una storia di malattia coronarica, ictus, malattia vascolare periferica o diabete che era accompagnato da almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare (ipertensione, livelli elevati di colesterolo totale, bassi livelli di HDL, fumo di sigaretta o microalbuminuria documentata). I pazienti erano normotesi o in trattamento con altri agenti antipertensivi. I pazienti sono stati esclusi se presentavano insufficienza cardiaca clinica o erano noti per avere una frazione di eiezione bassa (

risultati dello studio HOPE hanno mostrato che ALTACE (10 mg/die) ha ridotto significativamente il tasso di infarto miocardico, ictus o morte per cause cardiovascolari (826/4652 vs. 651/4645, rischio relativo 0,78), così come i tassi di 3 componenti dell'endpoint combinato. Il rischio relativo degli esiti compositi nel gruppo ALTACE 10 mg rispetto al gruppo placebo era 0,78% (intervallo di confidenza 95%, 0,70-0,86). L'effetto era evidente dopo circa 1 anno di trattamento.

Figura 1: Stime di Kaplan-Meier dell'esito composito di infarto miocardico, ictus o morte per cause cardiovascolari nel gruppo Ramipril e nel gruppo placebo

ALTACE si è dimostrato efficace in diversi sottogruppi demografici (es. sesso, età), sottogruppi definiti dalla malattia sottostante (es. malattie cardiovascolari, ipertensione) e sottogruppi definiti dalla terapia concomitante. Non c'erano dati sufficienti per determinare se ALTACE fosse ugualmente efficace nei sottogruppi etnici.

Questo studio è stato disegnato con un sottostudio prespecificato in diabetici con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare. Gli effetti di ALTACE sull'endpoint combinato e sui suoi componenti erano simili nei diabetici (N=3577) a quelli della popolazione complessiva dello studio.

Figura 2: L'effetto benefico del trattamento con ALTACE 2,5 mg sull'esito composito di infarto miocardico, ictus o morte per cause cardiovascolari nel complesso e in vari sottogruppi

La malattia cerebrovascolare è stata definita come ictus o attacchi ischemici transitori. La dimensione di ciascun simbolo è proporzionale al numero di pazienti in ciascun gruppo. La linea tratteggiata indica il rischio relativo complessivo. I benefici di ALTACE 2,5 mg sono stati osservati tra i pazienti che stavano assumendo aspirina o altri agenti antipiastrinici, beta-bloccanti e agenti ipolipemizzanti, nonché diuretici e calcio-antagonisti.

Insufficienza cardiaca post-infarto miocardico

ALTACE 10 mg è stato studiato nello studio AIRE. Si trattava di uno studio multinazionale (principalmente europeo) a 161 centri, 2006 pazienti, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli che confrontava ALTACE con placebo in pazienti stabili, 2-9 giorni dopo un infarto miocardico acuto, che avevano mostrato segni clinici di insufficienza cardiaca congestizia in qualsiasi momento dopo l'infarto del miocardio.

Sono stati esclusi i pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA IV), i pazienti con angina instabile, i pazienti con insufficienza cardiaca a eziologia congenita o valvolare e i pazienti con controindicazioni agli ACE-inibitori. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto una terapia trombolitica al momento dell'infarto indice e il tempo medio tra l'infarto e l'inizio del trattamento era di 5 giorni.

Ai pazienti randomizzati al trattamento con ALTACE 5 mg è stata somministrata una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno. Se il regime iniziale causava ipotensione indebita, la dose veniva ridotta a 1,25 mg, ma in entrambi i casi le dosi venivano aumentate (secondo quanto tollerato) fino a un regime target (raggiunto nel 77% dei pazienti randomizzati ad ALTACE) di 5 mg due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi seguiti per una media di 15 mesi, con un range di follow-up compreso tra 6 e 46 mesi.

L'uso di ALTACE è stato associato a una riduzione del 27% (p=0,002) del rischio di morte per qualsiasi causa; circa il 90% dei decessi avvenuti erano cardiovascolari, principalmente morte improvvisa. Anche i rischi di progressione a grave insufficienza cardiaca e di ospedalizzazione correlata a insufficienza cardiaca congestizia sono stati ridotti rispettivamente del 23% (p=0,017) e del 26% (p=0,011). I benefici della terapia con ALTACE sono stati osservati in entrambi i sessi e non sono stati influenzati dall'esatta tempistica di inizio della terapia, ma i pazienti più anziani potrebbero aver avuto un beneficio maggiore rispetto a quelli sotto i 65 anni. I benefici sono stati osservati nei pazienti (e non on) vari farmaci concomitanti. Al momento della randomizzazione questi includevano aspirina (circa 80% dei pazienti), diuretici (circa 60%), nitrati organici (circa 55%), beta-bloccanti (circa 20%), calcio-antagonisti (circa 15%) e digossina (circa il 12%).

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Angioedema

Con il trattamento con ACE-inibitori, soprattutto dopo la prima dose, può verificarsi angioedema, incluso edema laringeo. Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente qualsiasi segno o sintomo che suggerisca angioedema (gonfiore di viso, occhi, labbra o lingua o difficoltà di respirazione) e di interrompere temporaneamente il farmaco fino a quando non si sono consultati con il medico che lo ha prescritto.

Neutropenia

Consigliare ai pazienti di segnalare tempestivamente qualsiasi indicazione di infezione (p. es., mal di gola, febbre), che potrebbe essere un segno di neutropenia.

Ipotensione sintomatica

Informare i pazienti che può verificarsi stordimento, soprattutto durante i primi giorni di terapia, e dovrebbe essere segnalato.

Consigliare ai pazienti di interrompere ALTACE se si verifica una sincope (svenimento) e di rivolgersi al proprio medico. Informare i pazienti che un'assunzione inadeguata di liquidi o eccessiva sudorazione, diarrea o vomito durante l'assunzione di ALTACE può portare a un'eccessiva caduta della pressione sanguigna, con le stesse conseguenze di stordimento e possibile sincope.

Gravidanza

Informare le pazienti in età fertile delle conseguenze dell'esposizione ad Altace 1,25 mg durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che stanno pianificando una gravidanza. Chiedere alle pazienti di segnalare le gravidanze ai loro medici il prima possibile.

Iperkaliemia

Consigliare ai pazienti di non usare sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il proprio medico.