Zovirax 200mg, 400mg, 800mg Acyclovir Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Zovirax 800mg e come si usa?

Zovirax è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi dell'herpes labiale (Herpes labialis) e dell'herpes genitale. Zovirax 800 mg può essere usato da solo o con altri farmaci.

Zovirax 400mg appartiene a una classe di farmaci chiamati Antivirali, topici.

Non è noto se Zovirax 200 mg sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Zovirax 800 mg?

Zovirax 200 mg può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• lividi o sanguinamenti facili,
• macchie viola o rosse sotto la pelle,
• minzione scarsa o assente,
• minzione dolorosa o difficile,
• gonfiore ai piedi o alle caviglie,
• sentirsi stanco, e
• fiato corto

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Zovirax includono:

• nausea,
• vomito,
• diarrea,
• malessere generale,
• mal di testa, e
• dolore alla bocca durante l'utilizzo di una compressa buccale di aciclovir

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Zovirax. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

RIEPILOGO INFORMAZIONI SUL PRODOTTO

Sostanza stupefacente

Nome proprio: aciclovir

Nome chimico: 9-[(2-idrossietossi)metil]guanina

Altro nome: acicloguanosina

Formula molecolare: C8H11N503

Massa molecolare: 225.2 Formula strutturale:

Proprietà fisico-chimiche: L'aciclovir è una polvere cristallina bianca con una solubilità massima in acqua di 1,3 mg/mL a 25°C.

INDICAZIONI

Indicazioni E Uso Clinico

ZOVIRAX® (aciclovir) è indicato per le seguenti condizioni:

• Il trattamento degli episodi iniziali di herpes genitale.
• La soppressione delle recidive insolitamente frequenti di herpes genitale (6 o più episodi all'anno).
• Il trattamento acuto dell'herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio) e della varicella (varicella).

risultati degli studi clinici suggeriscono che alcuni pazienti con herpes genitale ricorrente possono trarre beneficio clinico dalla somministrazione di ZOVIRAX® orale se assunto al primo segno di un episodio imminente. Quelli che più probabilmente trarranno beneficio sono i pazienti che presentano recidive gravi e prolungate; tale terapia intermittente può essere più appropriata della terapia soppressiva quando queste recidive sono rare.

Il trattamento precoce dell'herpes zoster acuto (fuoco di Sant'Antonio) in individui immunocompetenti con ZOVIRAX® orale ha comportato una diminuzione della diffusione virale; tempo ridotto alla guarigione; minore diffusione; e alleviare il dolore acuto.

Il trattamento della varicella (varicella) in pazienti immunocompetenti con ZOVIRAX® orale ha ridotto il numero totale di lesioni, accelerato la progressione delle lesioni allo stadio crostoso e guarito e diminuito il numero di lesioni ipopigmentate residue. Inoltre, ZOVIRAX® ha ridotto la febbre e i sintomi costituzionali associati alla varicella.

L'uso profilattico dell'aciclovir nella varicella non è stato stabilito.

Geriatria (≥ 65 anni): L'uso nella popolazione geriatrica può essere associato a differenze di sicurezza dovute a cambiamenti della funzionalità renale legati all'età e una breve discussione può essere trovata nelle sezioni appropriate (vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ).

Pediatria ( Nessun dato disponibile.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Considerazioni sul dosaggio

• Il dosaggio di ZOVIRAX® (aciclovir) deve essere ridotto nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
• La terapia deve essere iniziata il prima possibile dopo una diagnosi di varicella o herpes zoster, o al primo segno o sintomi di un focolaio di herpes genitale.
• La dose raccomandata e la durata d'uso dipendono dall'indicazione.

Dose raccomandata e aggiustamento del dosaggio

Trattamento dell'infezione iniziale dell'herpes genitale: 200 mg (una compressa da 200 mg o un cucchiaino da tè di sospensione [5 ml]) ogni 4 ore, 5 volte al giorno per un totale di 1 g al giorno per 10 giorni. La terapia deve essere iniziata il prima possibile dopo l'insorgenza di segni e sintomi.

Terapia soppressiva per l'herpes genitale ricorrente

La dose iniziale raccomandata è di 200 mg (una compressa da 200 mg o un cucchiaino da tè di sospensione [5 ml]) tre volte al giorno. Questo può essere aumentato se si verifica una svolta fino a un dosaggio di una compressa da 200 mg o un cucchiaino da tè [5 ml] di sospensione, cinque volte al giorno. Se necessario, può essere presa in considerazione una dose di 400 mg (due compresse da 200 mg o due cucchiaini da tè di sospensione [10 ml]) somministrata due volte al giorno. Si raccomanda una rivalutazione periodica della necessità di terapia.

La somministrazione di ZOVIRAX® per la terapia intermittente è di 200 mg (una compressa da 200 mg o un cucchiaino [5 ml] di sospensione) ogni 4 ore 5 volte al giorno per 5 giorni. La terapia deve essere iniziata al primo segno o sintomo (prodromo) di recidiva.

Trattamento dell'herpes zoster

800 mg di ZOVIRAX® orale, ogni 4 ore, 5 volte al giorno da 7 a 10 giorni. Il trattamento deve essere iniziato entro 72 ore dall'insorgenza delle lesioni. Negli studi clinici, il massimo beneficio si è verificato quando il trattamento è stato iniziato entro 48 ore dall'esordio delle lesioni.

Trattamento della varicella

20 mg/kg (non superare 800 mg) per via orale, 4 volte al giorno per 5 giorni. La terapia deve essere iniziata entro 24 ore dalla comparsa dell'eruzione cutanea.

Pazienti con insufficienza renale acuta o cronica

Si consiglia cautela quando si somministra aciclovir a pazienti con funzionalità renale compromessa. Deve essere mantenuta un'adeguata idratazione.

Sono stati completati studi farmacocinetici completi a seguito di infusioni endovenose di aciclovir in pazienti con insufficienza renale.

Sulla base di questi studi, nella Tabella 5 sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per le indicazioni dell'herpes genitale e dell'herpes zoster.

Emodialisi

Per i pazienti che necessitano di emodialisi, l'emivita plasmatica media di aciclovir durante l'emodialisi è di circa 5 ore. Ciò si traduce in una diminuzione del 60% delle concentrazioni plasmatiche dopo un periodo di dialisi di sei ore. Pertanto, lo schema posologico del paziente deve essere adattato in modo da somministrare una dose aggiuntiva dopo ogni dialisi.

Dialisi peritoneale

Non sembra essere necessaria alcuna dose di supplemento dopo l'aggiustamento dell'intervallo di somministrazione.

Dose saltata

Se si dimentica una dose di ZOVIRAX®, si deve consigliare al paziente di assumerla non appena se ne ricorda, quindi di continuare con la dose successiva al giusto intervallo di tempo.

COME FORNITO

Stoccaggio e stabilità

Le compresse di ZOVIRAX® devono essere conservate a temperatura ambiente controllata (da 15 a 25°C) in un luogo asciutto e al riparo dalla luce.

ZOVIRAX® Suspension deve essere conservato a temperatura ambiente controllata (da 15 a 25°C).

Forme di dosaggio, composizione e confezionamento

Sospensione: Ogni cucchiaino (5 ml) di ZOVIRAX® sospensione contiene 200 mg di aciclovir e gli ingredienti non medicinali aroma di banana, cellulosa, glicerina, metilparaben, propilparaben, sorbitolo, vanillina e acqua.

Ogni compressa di ZOVIRAX® 200 contiene 200 mg di aciclovir e gli ingredienti non medicinali cellulosa, indigotina, lattosio, magnesio stearato, povidone e sodio amido glicolato.

ZOVIRAX® Suspension è disponibile in flaconi da 125 ml* e 475 ml. Ogni cucchiaino da tè (5 ml) di sospensione biancastra al gusto di banana contiene 200 mg di aciclovir.

*Flacone da 125 ml non disponibile in Canada

ZOVIRAX® 200 compresse sono disponibili in flaconi da 100 compresse. Ciascuna compressa compressa blu, a forma di scudo, con i bordi smussati e compressa contiene 200 mg di aciclovir ed è stampato con “ZOVIRAX” su un lato e un triangolo sul retro.

GlaxoSmithKline Inc., 7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4 1-800-387-7374. Revisionato: 10 novembre 2014

EFFETTI COLLATERALI

Panoramica delle reazioni avverse ai farmaci

Le reazioni avverse più frequenti associate all'uso di ZOVIRAX® (aciclovir) sono mal di testa e nausea.

In rari casi sono stati segnalati anche effetti collaterali neurologici. I pazienti anziani e i pazienti con una storia di insufficienza renale corrono un rischio maggiore di sviluppare questi effetti. Nei casi segnalati, queste reazioni erano generalmente reversibili con l'interruzione del trattamento (vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e REAZIONI AVVERSE , Reazioni avverse ai farmaci post-mercato ).

Reazioni avverse ai farmaci da studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto specifiche, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica e non devono essere confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco. Le informazioni sulle reazioni avverse al farmaco provenienti da studi clinici sono utili per identificare gli eventi avversi correlati al farmaco e per approssimare i tassi.

Trattamento dell'herpes simplex

Somministrazione a breve termine (5-10 giorni): le reazioni avverse più frequenti riportate durante gli studi clinici sul trattamento dell'herpes genitale con ZOVIRAX® orale in 298 pazienti sono elencate nella Tabella 1.

Soppressione dell'herpes simplex

Somministrazione a lungo termine: Gli eventi avversi più frequenti riportati in uno studio clinico per la prevenzione delle recidive con somministrazione continua di 400 mg (due capsule da 200 mg) 2 volte al giorno sono elencati nella Tabella 2.

L'evidenza finora dagli studi clinici suggerisce che è improbabile che la gravità e la frequenza degli eventi avversi richiedano l'interruzione della terapia.

Fuoco di Sant'Antonio

Le reazioni avverse più frequenti riportate durante tre studi clinici sul trattamento dell'herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio) con 800 mg di ZOVIRAX® orale 5 volte al giorno per 7 o 10 giorni o con placebo sono elencate nella Tabella 3.

Varicella

Gli eventi avversi più frequenti riportati durante tre studi clinici sul trattamento della varicella con ZOVIRAX® orale o placebo sono elencati nella Tabella 4.

Reazioni avverse ai farmaci da studi clinici meno comuni (

Altre reazioni avverse riportate in meno dell'1% dei pazienti che hanno ricevuto ZOVIRAX® in qualsiasi studio clinico includevano: dolore addominale, anoressia, costipazione, vertigini, edema, affaticamento, flatulenza, adenopatia inguinale, insonnia, dolore alle gambe, sapore del farmaco, eruzione cutanea, dolore gola, movimento spasmodico della mano e orticaria.

Risultati ematologici e di chimica clinica anormali

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei valori di laboratorio negli studi clinici per il trattamento della varicella e dello zoster e per il trattamento e la soppressione dell'herpes genitale con ZOVIRAX®.

Reazioni avverse ai farmaci post-mercato

I seguenti eventi sono stati segnalati volontariamente durante l'uso post-commercializzazione di ZOVIRAX® nella pratica clinica. Questi eventi sono stati scelti per l'inclusione a causa della loro gravità, frequenza di segnalazione, potenziale nesso causale con ZOVIRAX® o una combinazione di questi fattori. Gli eventi avversi post-commercializzazione vengono segnalati spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, pertanto non è possibile effettuare stime della frequenza.

Generale: Febbre, cefalea, dolore ed edema periferico.

Nervoso: Sono stati segnalati capogiri, parestesie, agitazione, confusione, tremore, atassia, disartria, allucinazioni, sintomi psicotici, convulsioni, sonnolenza, encefalopatia e coma. Questi eventi sono generalmente reversibili e di solito riportati in pazienti con insufficienza renale o con altri fattori predisponenti (vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ). Questi sintomi possono essere marcati, in particolare negli anziani.

Digestivo: Diarrea, disturbi gastrointestinali e nausea.

Ematologico e linfatico: Anemia, leucopenia, linfoadenopatia e trombocitopenia.

Ipersensibilità e pelle: Alopecia, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni cutanee comprese fotosensibilità, prurito, orticaria, dispnea, angioedema e anafilassi.

Vie epatobiliari e pancreas: Segnalazioni di iperbilirubinemia reversibile ed enzimi epatici elevati. Epatite e ittero.

Muscoloscheletrico: Mialgia.

Sensi speciali: Anomalie visive.

Urogenitale: Elevati livelli di creatinina ematica e azoto ureico (BUN). Sono stati segnalati insufficienza renale acuta, dolore renale ed ematuria. Il dolore renale può essere associato a insufficienza renale (vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ).

INTERAZIONI DI DROGA

Interazioni farmacologiche

Non sono state identificate interazioni clinicamente significative.

L'aciclovir viene eliminato principalmente immodificato nelle urine attraverso la secrezione tubulare renale attiva. Tutti i farmaci somministrati contemporaneamente che competono con questo meccanismo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir. Probenecid e cimetidina aumentano l'area sotto la curva (AUC) dell'aciclovir con questo meccanismo e riducono la clearance renale dell'aciclovir. Allo stesso modo, quando i farmaci sono somministrati contemporaneamente sono stati mostrati aumenti delle AUC plasmatiche dell'aciclovir e del metabolita inattivo del micofenolato mofetile, un agente immunosoppressore usato nei pazienti trapiantati. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio a causa dell'ampio indice terapeutico dell'aciclovir.

Interazioni farmaco-cibo

Non sono note interazioni con il cibo (vedi Azione e farmacologia clinica , Farmacocinetica ).

Interazioni farmaco-erbe

Non sono state stabilite interazioni con i prodotti erboristici.

Interazioni tra test di laboratorio e farmaci

Non sono state stabilite interazioni con i test di laboratorio.

AVVERTENZE

Le capsule, le compresse e le sospensioni di ZOVIRAX (aciclovir) sono destinate esclusivamente all'ingestione orale. Con la terapia con aciclovir è stata osservata insufficienza renale, che in alcuni casi ha portato alla morte (vedi REAZIONI AVVERSE: Osservate durante la pratica clinica e il SOVRADOSAGGIO ). Porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico uremica (TTP/SEU), che ha provocato la morte, si è verificata in pazienti immunocompromessi in terapia con aciclovir.

PRECAUZIONI

Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio quando si somministra ZOVIRAX (aciclovir) a pazienti con insufficienza renale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). Si deve prestare attenzione anche quando si somministra ZOVIRAX (aciclovir) a pazienti che ricevono agenti potenzialmente nefrotossici poiché ciò può aumentare il rischio di disfunzione renale e/o il rischio di sintomi reversibili del sistema nervoso centrale come quelli che sono stati riportati in pazienti trattati con aciclovir per via endovenosa . Deve essere mantenuta un'adeguata idratazione.

Fuoco di Sant'Antonio: Non ci sono dati sul trattamento iniziato più di 72 ore dopo l'esordio dell'eruzione cutanea da zoster. I pazienti devono essere avvisati di iniziare il trattamento il prima possibile dopo una diagnosi di herpes zoster.

Infezioni da herpes genitale: pazienti devono essere informati che ZOVIRAX (aciclovir) non è una cura per l'herpes genitale. Non ci sono dati che valutino se ZOVIRAX (aciclovir) impedirà la trasmissione dell'infezione ad altri. Poiché l'herpes genitale è una malattia a trasmissione sessuale, i pazienti devono evitare il contatto con lesioni o rapporti sessuali quando sono presenti lesioni e/o sintomi per evitare di infettare i partner. L'herpes genitale può anche essere trasmesso in assenza di sintomi attraverso la diffusione virale asintomatica. Se è indicata la gestione medica di una recidiva di herpes genitale, i pazienti devono essere avvisati di iniziare la terapia al primo segno o sintomo di un episodio.

Varicella: La varicella nei bambini altrimenti sani è solitamente una malattia autolimitante di gravità da lieve a moderata. Adolescenti e adulti tendono ad avere malattie più gravi. Il trattamento è stato iniziato entro 24 ore dalla tipica eruzione cutanea da varicella negli studi controllati e non ci sono informazioni sugli effetti del trattamento iniziato più tardi nel decorso della malattia.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

I dati presentati di seguito includono riferimenti alle concentrazioni plasmatiche di picco allo stato stazionario di aciclovir osservate negli esseri umani trattati con 800 mg somministrati per via orale 5 volte al giorno (dose appropriata per il trattamento dell'herpes zoster) o 200 mg somministrati per via orale 5 volte al giorno (dose appropriata per il trattamento di herpes genitale). Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci negli studi sugli animali sono espresse come multipli dell'esposizione umana all'aciclovir con schemi di dosaggio più alti e più bassi (vedi FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacocinetica ).

L'aciclovir è stato testato in saggi biologici per tutta la vita in ratti e topi a dosi singole giornaliere fino a 450 mg/kg somministrate mediante sonda gastrica. Non c'era alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza dei tumori tra gli animali trattati e di controllo, né l'aciclovir ha ridotto la latenza dei tumori. Le concentrazioni plasmatiche massime erano da 3 a 6 volte i livelli umani nel test biologico sul topo e da 1 a 2 volte i livelli umani nel test biologico sul ratto.

L'aciclovir è stato testato in 16 test di tossicità genetica in vitro e in vivo. L'aciclovir è risultato positivo in 5 dei test.

L'aciclovir non ha alterato la fertilità o la riproduzione nei topi (450 mg/kg/die, PO) o nei ratti (25 mg/kg/die, sc). Nello studio sui topi, i livelli plasmatici erano da 9 a 18 volte quelli umani, mentre nello studio sui ratti erano da 8 a 15 volte i livelli umani. A dosi più elevate (50 mg/kg/die, sc) nei ratti e nei conigli (rispettivamente da 11 a 22 e da 16 a 31 volte i livelli umani), l'efficacia dell'impianto, ma non la dimensione della figliata, è stata ridotta. In uno studio peri- e post-natale sui ratti a 50 mg/kg/die, sc, si è verificata una diminuzione statisticamente significativa del numero medio di gruppo di corpi lutei, siti di impianto totali e feti vivi.

Non sono state osservate anomalie testicolari nei cani trattati con 50 mg/kg/die, EV per 1 mese (da 21 a 41 volte i livelli umani) o nei cani trattati con 60 mg/kg/die per via orale per 1 anno (da 6 a 12 volte i livelli umani). Atrofia testicolare e aspermatogenesi sono state osservate in ratti e cani a dosi più elevate.

Gravidanza

Effetti teratogeni: Categoria di gravidanza B. Acyc lovir somministrato durante l'organogenesi non è risultato teratogeno nel topo (450 mg/kg/giorno, po), nel coniglio (50 mg/kg/giorno, sottocutaneo e EV) o nel ratto (50 mg/kg/giorno, sc). Queste esposizioni hanno determinato livelli plasmatici rispettivamente di 9 e 18, 16 e 106 e 11 e 22 volte i livelli umani.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Un registro epidemiologico prospettico dell'uso di aciclovir durante la gravidanza è stato istituito nel 1984 e completato nell'aprile 1999. Sono state seguite 749 gravidanze in donne esposte all'aciclovir sistemico durante il primo trimestre di gravidanza con 756 risultati. Il tasso di insorgenza di difetti alla nascita si avvicina a quello riscontrato nella popolazione generale. Tuttavia, le piccole dimensioni del registro non sono sufficienti per valutare il rischio di difetti meno comuni o per consentire conclusioni affidabili o definitive sulla sicurezza dell'aciclovir nelle donne in gravidanza e nei loro feti in via di sviluppo. L'aciclovir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Madri che allattano

Le concentrazioni di aciclovir sono state documentate nel latte materno in 2 donne dopo la somministrazione orale di ZOVIRAX (aciclovir) e variavano da 0,6 a 4,1 volte i livelli plasmatici corrispondenti. Queste concentrazioni esporrebbero potenzialmente il lattante a una dose di aciclovir fino a 0,3 mg/kg/giorno. ZOVIRAX (aciclovir) deve essere somministrato a una madre che allatta con cautela e solo quando indicato.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia delle formulazioni orali di aciclovir nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Dei 376 soggetti che hanno ricevuto ZOVIRAX (aciclovir) in uno studio clinico sul trattamento dell'herpes zoster in soggetti immunocompetenti di età inferiore ai 50 anni, 244 avevano 65 anni e più mentre 111 avevano 75 anni e più. Non sono state riportate differenze complessive nell'efficacia per il tempo alla cessazione della formazione di nuove lesioni o al tempo per la guarigione tra soggetti geriatrici e soggetti adulti più giovani. La durata del dolore dopo la guarigione era più lunga nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Nausea, vomito e capogiri sono stati segnalati più frequentemente nei soggetti anziani. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta e richiedono una riduzione della dose. I pazienti anziani hanno anche maggiori probabilità di avere eventi avversi renali o del SNC. Per quanto riguarda gli eventi avversi al SNC osservati durante la pratica clinica, sonnolenza, allucinazioni, confusione e coma sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti anziani (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, REAZIONI AVVERSE: Osservate durante la pratica clinica, e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

OVERDOSE

Per la gestione di una sospetta overdose di droga, contattare il centro antiveleni regionale.

Il carbone attivo può essere somministrato per favorire la rimozione del farmaco non assorbito. Si raccomandano misure generali di supporto.

L'aciclovir è solo parzialmente assorbito nel tratto gastrointestinale. I pazienti hanno ingerito fino a 20 g di aciclovir in una singola occasione, senza effetti avversi imprevisti. Negli studi clinici, la concentrazione plasmatica più alta osservata in un singolo paziente a queste dosi è stata di 10,0 μg/mL. Sovradosaggi accidentali ripetuti di aciclovir orale per diversi giorni sono stati associati a effetti gastrointestinali (come nausea e vomito) ed effetti neurologici (mal di testa e confusione).

Le dosi endovenose somministrate all'uomo sono state fino a 1.200 mg/m² (28 mg/kg) 3 volte al giorno per un massimo di 2 settimane. Le concentrazioni plasmatiche di picco hanno raggiunto 80 μg/mL. Il sovradosaggio di aciclovir per via endovenosa ha determinato un aumento della creatinina sierica, dell'azoto ureico e conseguente insufficienza renale. Effetti neurologici inclusi confusione, allucinazioni, agitazione, convulsioni e coma sono stati descritti in associazione con sovradosaggio endovenoso.

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i segni di tossicità. L'emodialisi migliora significativamente la rimozione dell'aciclovir dal sangue e può quindi essere considerata un'opzione di gestione in caso di sovradosaggio sintomatico. Se viene superata la solubilità (2,5 mg/mL) nel liquido intratubulare, può verificarsi precipitazione di aciclovir nei tubuli renali. In caso di insufficienza renale e anuria, il paziente può beneficiare dell'emodialisi fino al ripristino della funzionalità renale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

CONTROINDICAZIONI

ZOVIRAX® (aciclovir) è controindicato per i pazienti che sviluppano ipersensibilità o che sono ipersensibili ad aciclovir, valaciclovir o qualsiasi altro componente delle formulazioni di ZOVIRAX®. Per un elenco completo, vedere Forme di dosaggio , Composizione e Imballaggio sezione della monografia del prodotto .

FARMACOLOGIA CLINICA

Azione e farmacologia clinica

Meccanismo di azione

ZOVIRAX® (aciclovir), un analogo nucleosidico purinico aciclico sintetico, è un substrato con un alto grado di specificità per l'herpes simplex e la timidina chinasi specificata per varicella-zoster. L'aciclovir è un substrato scadente per la timidina chinasi specificata dalla cellula ospite. L'herpes simplex e il varicella-zoster hanno specificato che la timidina chinasi trasforma l'aciclovir nel suo monofosfato che viene poi trasformato da un certo numero di enzimi cellulari in aciclovir difosfato e aciclovir trifosfato. L'aciclovir trifosfato è sia un inibitore che un substrato della DNA polimerasi specificata dall'herpesvirus. Sebbene l'α-DNA polimerasi cellulare nelle cellule infette possa anche essere inibita dall'aciclovir trifosfato, ciò si verifica solo a concentrazioni di aciclovir trifosfato superiori a quelle che inibiscono la DNA polimerasi specificata dall'herpesvirus. L'aciclovir viene convertito selettivamente nella sua forma attiva nelle cellule infettate da herpesvirus e quindi viene assorbito preferenzialmente da queste cellule. L'aciclovir ha dimostrato un potenziale tossico molto più basso in vitro per le cellule normali non infette perché: 1) viene assorbito di meno; 2) less viene convertito nella forma attiva; e 3) l'α-DNA polimerasi cellulare ha una sensibilità inferiore all'azione della forma attiva del farmaco. Una combinazione della specificità della timidina chinasi, dell'inibizione della DNA polimerasi e dell'interruzione prematura della sintesi del DNA provoca l'inibizione della replicazione del virus dell'herpes. Non è stato dimostrato alcun effetto sul virus latente non replicante. L'inibizione del virus riduce il periodo di diffusione del virus, limita il grado di diffusione e il livello di patologia e quindi facilita la guarigione. Durante la soppressione non ci sono prove che l'aciclovir prevenga la migrazione neurale del virus. Interrompe gli episodi di herpes ricorrente a causa dell'inibizione della replicazione virale dopo la riattivazione.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di aciclovir dopo somministrazione orale è stata valutata in 6 studi clinici che hanno coinvolto 110 pazienti adulti.

Assorbimento

In uno studio su 35 pazienti immunocompromessi con infezione da herpes simplex o varicella-zoster trattati con ZOVIRAX® Capsule in dosi da 200 a 1.000 mg ogni 4 ore, 6 volte al giorno per 5 giorni, la biodisponibilità è stata stimata tra il 15 e il 20%. In questo studio, i livelli plasmatici allo stato stazionario sono stati raggiunti entro il secondo giorno di somministrazione. Le concentrazioni medie di picco e minimo allo stato stazionario dopo l'ultima dose di 200 mg erano rispettivamente di 0,49 μg/mL (da 0,47 a 0,54 μg/mL) e 0,31 μg/mL (da 0,18 a 0,41 μg/mL), e dopo l'ultima dose di 800 mg sono state 2,8 μg/mL (da 2,3 a 3,1 μg/mL) e 1,8 μg/mL (da 1,3 a 2,5 μg/mL). In un altro studio, 20 pazienti immunocompetenti con infezioni genitali ricorrenti da herpes simplex hanno ricevuto ZOVIRAX® Capsule alla dose di 800 mg ogni 6 ore, 4 volte al giorno per 5 giorni, le concentrazioni medie di picco e minimo allo stato stazionario erano di 1,4 μg/mL (da 0,66 a 1,8 μg/mL) e 0,55 μg/mL (da 0,14 a 1,1 μg/mL).

In uno studio crossover a dosi multiple in cui 23 volontari hanno ricevuto ZOVIRAX® come una capsula da 200 mg, una compressa da 400 mg e una compressa da 800 mg 6 volte al giorno, l'assorbimento è diminuito con l'aumentare della dose e la biodisponibilità stimata di aciclovir era del 20, 15 e 10% , rispettivamente. Si ritiene che la diminuzione della biodisponibilità sia una funzione della dose e non della forma di dosaggio. È stato dimostrato che l'aciclovir non è proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 200 a 800 mg. In questo studio, le concentrazioni di picco e minimo di aciclovir allo stato stazionario erano 0,83 e 0,46 μg/mL, 1,21 e 0,63 μg/mL e 1,61 e 0,83 μg/mL rispettivamente per i regimi di dosaggio da 200, 400 e 800 mg.

In un altro studio su 6 volontari, l'influenza del cibo sull'assorbimento dell'aciclovir non era evidente.

Uno studio di biodisponibilità di una singola dose orale su 23 volontari normali ha mostrato che ZOVIRAX® Capsules 200 mg sono bioequivalenti a 200 mg di aciclovir in soluzione acquosa. In uno studio separato su 20 volontari, è stato dimostrato che ZOVIRAX® Suspension è bioequivalente a ZOVIRAX® Capsules. In un diverso studio di biodisponibilità/bioequivalenza a dose singola condotto su 24 volontari, è stato dimostrato che una compressa di ZOVIRAX® da 800 mg è bioequivalente a quattro capsule di ZOVIRAX® da 200 mg.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche che coinvolgono lo spostamento del sito di legame.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, l'emivita plasmatica media di aciclovir in volontari e pazienti con funzionalità renale normale variava da 2,5 a 3,3 ore. L'escrezione renale media del farmaco immodificato rappresenta il 14,4% (da 8,6 a 19,8%) della dose somministrata per via orale. L'unico metabolita urinario (identificato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni) è la 9-[(carbossimetossi)metil]guanina.

Popolazioni e condizioni speciali

Pediatria

In generale, la farmacocinetica dell'aciclovir nei bambini è simile a quella degli adulti. L'emivita media dopo dosi orali di 300 e 600 mg/m², nei bambini di età compresa tra 7 mesi e 7 anni, era di 2,6 ore (intervallo da 1,59 a 3,74 ore).

L'aciclovir somministrato per via orale nei bambini di età inferiore ai 2 anni non è stato ancora completamente studiato.

Geriatria

Negli anziani, la clearance corporea totale diminuisce con l'aumentare dell'età, associata a una diminuzione della clearance della creatinina, sebbene vi siano pochi cambiamenti nell'emivita plasmatica terminale. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio nei pazienti geriatrici con ridotta funzionalità renale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

Insufficienza renale

L'emivita e la clearance corporea totale di aciclovir dipendono dalla funzione renale.

Si raccomanda un aggiustamento della dose per i pazienti con ridotta funzionalità renale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

Test clinici

Herpes genitale iniziale

Studi in doppio cieco, controllati con placebo, hanno dimostrato che ZOVIRAX® somministrato per via orale ha ridotto significativamente la durata dell'infezione acuta e la durata della guarigione della lesione. La durata del dolore e la formazione di nuove lesioni sono state ridotte in alcuni gruppi di pazienti.

Herpes genitale ricorrente

In uno studio su pazienti che hanno ricevuto ZOVIRAX® 400 mg due volte al giorno per 3 anni, il 45, 52 e il 63% dei pazienti è rimasto libero da recidive rispettivamente nel primo, secondo e terzo anno. Analisi seriali dei tassi di recidiva a 3 mesi per i pazienti hanno mostrato che dal 71 all'87% era libero da recidive in ogni trimestre.

Infezioni da herpes zoster

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti immunocompetenti con infezione cutanea localizzata da zoster, ZOVIRAX® (800 mg 5 volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto i tempi di formazione di croste, guarigione e completa cessazione del dolore e ha ridotto la durata dell'infezione virale spargimento e durata della formazione di nuove lesioni.

In uno studio simile in doppio cieco, controllato con placebo, ZOVIRAX® (800 mg 5 volte al giorno per 7 giorni) ha ridotto i tempi per completare la formazione di croste, guarigione e cessazione del dolore della lesione e ha ridotto la durata della formazione di una nuova lesione.

Il trattamento è iniziato entro 72 ore dall'insorgenza dell'eruzione cutanea ed è risultato più efficace se iniziato entro le prime 48 ore. Gli adulti di età superiore ai 50 anni hanno mostrato un beneficio maggiore.

Varicella

Sono stati condotti tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su 993 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni affetti da varicella. Tutti i pazienti sono stati trattati entro 24 ore dall'inizio dell'eruzione cutanea. In due studi, ZOVIRAX® è stato somministrato a 20 mg/kg quattro volte al giorno (fino a 3.200 mg al giorno) per 5 giorni. Nel terzo studio, sono state somministrate dosi di 10, 15 o 20 mg/kg quattro volte al giorno per 5-7 giorni. Il trattamento con ZOVIRAX® ha ridotto il tempo di guarigione del 50%, ha ridotto il numero massimo di lesioni, ha ridotto il numero mediano di vescicole, ha ridotto il numero mediano di lesioni residue al giorno 28 e ha ridotto la percentuale di pazienti con febbre, anoressia e letargia entro il giorno 2. Il trattamento con ZOVIRAX® non ha influenzato le risposte immunitarie umorali o cellulari specifiche del virus varicella zoster a 1 mese o 1 anno dopo il trattamento.

Farmacologia dettagliata

Vedere Azione e farmacologia clinica.

Virologia

La relazione quantitativa tra la suscettibilità in vitro del virus dell'herpes simplex (HSV) e del virus varicella-zoster (VZV) all'aciclovir e la risposta clinica alla terapia non è stata stabilita nell'uomo e il test di sensibilità al virus non è stato standardizzato. I risultati dei test di sensibilità, espressi come concentrazione di farmaco richiesta per inibire del 50% la crescita del virus nella coltura cellulare (ID50), variano notevolmente a seconda del particolare test utilizzato, del tipo di cellula impiegato e del laboratorio che esegue il test. L'ID50 di aciclovir contro gli isolati di HSV-1 può variare da 0,02 μg/mL (riduzione della placca nelle cellule Vero) a 5,9-13,5 μg/mL (riduzione della placca nelle cellule del rene di scimmia verde [GMK]). L'ID50 contro HSV-2 varia da 0,01 a 9,9 μg/mL (riduzione della placca rispettivamente nelle cellule Vero e GMK).

Utilizzando un metodo di assorbimento del colorante nelle cellule Vero, che fornisce valori ID50 da circa 5 a 10 volte superiori rispetto ai test di riduzione della placca, sono stati esaminati 1.417 isolati di HSV (553 HSV-1 e 864 HSV-2) da circa 500 pazienti in un periodo di 5- periodo di un anno. Questi test hanno rilevato che il 90% degli isolati di HSV-1 era sensibile a ≤ 0,9 μg/mL di aciclovir e il 50% di tutti gli isolati era sensibile a ≤ 0,2 μg/mL di aciclovir. Per gli isolati di HSV-2, il 90% era sensibile a ≤ 2,2 μg/mL e il 50% di tutti gli isolati era sensibile a ≤ 0,7 μg/mL di aciclovir. Isolati con sensibilità significativamente ridotta sono stati trovati in 44 pazienti. Va sottolineato che né i pazienti né gli isolati sono stati selezionati casualmente e, pertanto, non rappresentano la popolazione generale. La maggior parte degli isolati clinici di HSV meno sensibili sono stati relativamente carenti nella timidina chinasi virale (TK). Sono stati segnalati anche ceppi con alterazioni della TK virale o della DNA polimerasi virale.

L'ID50 contro VZV varia da 0,17-1,53 μg/mL (riduzione della resa, fibroblasti del prepuzio umano) a 1,85-3,98 μg/mL (riduzione dei fuochi, fibroblasti dell'embrione umano [HEF]). La riproduzione del genoma di EBV è soppressa del 50% nelle cellule Raji superinfettate o nelle cellule linfoblastoidi P3HR-1 da 1,5 μg/mL di aciclovir. Il citomegalovirus (CMV) è relativamente resistente all'aciclovir con valori ID50 che vanno da 2,3-17,6 μg/mL (riduzione della placca, cellule HEF) a 1,82-56,8 μg/mL (ibridazione del DNA, cellule HEF). Non è noto che lo stato latente del genoma di nessuno degli herpesvirus umani sia sensibile all'aciclovir.

Resistenza

L'esposizione prolungata di HSV a concentrazioni subinibitorie (0,1 μg/mL) di aciclovir nella coltura cellulare ha portato all'emergere di una varietà di ceppi resistenti all'aciclovir. Si ritiene che l'emergere di ceppi resistenti avvenga per "selezione" di virus presenti in natura con una suscettibilità relativamente bassa all'aciclovir. Tali ceppi sono stati riportati in isolati pre-terapia da diversi studi clinici.

Sono stati descritti due meccanismi di resistenza che coinvolgono la timidina chinasi virale (necessaria per l'attivazione dell'aciclovir). Questi sono: (a) selezione di mutanti carenti di timidina chinasi che inducono poca o nessuna attività enzimatica dopo l'infezione e (b) selezione di mutanti che possiedono una timidina chinasi di specificità del substrato alterata che è in grado di fosforilare il nucleoside naturale timidina ma non aciclovir. La maggior parte dei virus meno sensibili che si manifestano in vitro sono del tipo carente di timidina-chinasi che hanno una ridotta infettività e patogenicità e una minore probabilità di indurre latenza negli animali.

Tuttavia, un'infezione da HSV resistente all'aciclovir in un ricevente di trapianto di midollo osseo immunosoppresso in terapia prolungata con aciclovir è stata trovata dovuta a un isolato clinico che aveva una timidina chinasi normale ma una DNA polimerasi alterata. Questo terzo meccanismo di resistenza che coinvolge la DNA polimerasi del virus dell'herpes simplex è dovuto alla selezione di mutanti che codificano per un enzima alterato, che è resistente all'inattivazione da parte dell'aciclovir trifosfato.

VZV sembra manifestare resistenza all'aciclovir attraverso meccanismi simili a quelli osservati nell'HSV.

Tuttavia, un'indagine clinica limitata non ha rivelato alcuna prova di un cambiamento significativo nella suscettibilità in vitro di VZV con la terapia con aciclovir, sebbene i mutanti resistenti di questo virus possano essere isolati in vitro in modo analogo all'HSV. L'analisi di un piccolo numero di isolati clinici da pazienti che hanno ricevuto aciclovir orale o placebo per l'herpes zoster acuto suggerisce che l'emergenza in vivo di VZV resistente può verificarsi raramente. Il trattamento prolungato con aciclovir di pazienti altamente immunocompromessi con sindrome da immunodeficienza acquisita e grave VZV può portare alla comparsa di virus resistenti.

La resistenza crociata ad altri antivirali si verifica in vitro in mutanti resistenti all'aciclovir. I mutanti dell'HSV che sono resistenti all'aciclovir a causa dell'assenza di timidina chinasi virale sono resistenti in modo crociato ad altri agenti che sono fosforilati dalla timidina chinasi dell'herpesvirus, come la bromovinildeossiuridina, il ganciclovir e i nucleosidi 2'-fluoropirimidinici, come il 2'-fluoro -5-iodoarabinosil-citosina (FIAC).

La risposta clinica al trattamento con aciclovir è stata generalmente buona per i pazienti con immunità normale da cui è stato recuperato l'HSV con ridotta suscettibilità all'aciclovir, prima, durante o dopo la terapia. Tuttavia, alcuni gruppi di pazienti, come quelli gravemente immunocompromessi (soprattutto trapiantati di midollo osseo) e quelli sottoposti a regimi soppressivi cronici sono stati identificati come più frequentemente associati all'emergere di ceppi resistenti di herpes simplex, che possono o meno accompagnare una scarsa risposta al farmaco. La possibilità della comparsa di virus meno sensibili deve essere riconosciuta durante il trattamento di tali pazienti e dovrebbe essere incoraggiato il monitoraggio della suscettibilità degli isolati clinici di questi pazienti.

In sintesi, la relazione quantitativa tra la suscettibilità in vitro di HSV e VZV all'aciclovir e la risposta clinica alla terapia non è stata chiaramente stabilita nell'uomo. Sono necessari metodi standardizzati di test di sensibilità ai virus per consentire correlazioni più precise tra la sensibilità ai virus in vitro e la risposta clinica alla terapia con aciclovir.

Tossicologia

Studi sulla tossicità acuta

Topi e ratti adulti : La tossicità acuta dell'aciclovir orale è stata determinata come mostrato nella Tabella 6.

Ratti neonatali, immaturi e adulti

gruppi di 10 ratti maschi e 10 femmine Charles River CD (Sprague-Dawley) sono state somministrate grandi dosi singole (5 diversi livelli di dose) di una soluzione (pH 11,0) di aciclovir mediante iniezione sottocutanea quando erano 3, 10, 28 e 71 giorni di età. Sono stati osservati per 14 giorni dopo il trattamento e i valori di LD50 sono stati calcolati con il metodo di Litchfield e Wilcoxon (vedere la tabella 7 di seguito). Questo studio è stato condotto per determinare se l'età all'esposizione influisce sulla tossicità acuta dell'aciclovir; non c'erano prove che i giovani ratti fossero più sensibili degli anziani agli effetti tossici acuti dell'aciclovir.

Non vi era alcuna relazione apparente tra la durata della sopravvivenza dopo il trattamento e l'età alla quale il trattamento veniva somministrato. I segni clinici per i ratti trattati a 3 e 10 giorni di età includevano vesciche cutanee rosse e viola, aree blu, croste, cicatrici, pelle necrotica e desquamata, ferite aperte, tremori corporei e alopecia. Nei ratti trattati in ratti trattati sono state osservate diminuzione dell'attività, lacrimazione, palpebre chiuse, materiale rosso-marrone o marrone intorno agli occhi, naso e bocca, atassia, prostrazione, tremori corporei, macchie di urina intorno all'addome o all'area genitale, aree con croste o necrotiche e alopecia 28 e 71 giorni di età.

Studio di tossicità orale subcronica

Topi

Quattro gruppi costituiti ciascuno da 28 topi Charles River CD-1 (ICR) maschi e 28 femmine sono stati somministrati per via orale con un tubo gastrico per 33 giorni con sospensioni di aciclovir. I livelli di dose giornaliera erano 0, 50, 150 e 450 mg/kg. Le misurazioni di ematologia e chimica clinica sono state effettuate su altri 8 topi maschi e 8 femmine per gruppo (dose allo stesso modo) dopo la prima e la quarta settimana di somministrazione e durante la 3a settimana dopo la somministrazione.

Le concentrazioni di farmaci plasmatici sono state misurate in campioni raggruppati da altri 4 topi maschi e 4 femmine per gruppo nei giorni di dose 1, 15 e 30.

Sulla base di esperimenti preliminari con ratti e topi, la dose elevata di 450 mg/kg è stata selezionata per produrre i livelli plasmatici di farmaco più elevati ottenibili, in modo pratico, mediante dosaggio orale in una specie di roditore. Le concentrazioni plasmatiche medie del farmaco variavano da circa 3,4 (alla dose bassa) a 11,0 (alla dose alta) μg/mL di plasma un'ora dopo la somministrazione orale.

Non si sono verificati cambiamenti nelle misurazioni della salute, del tasso di crescita, dell'ematologia e della chimica clinica che potrebbero essere definitivamente attribuiti alla somministrazione di aciclovir. Gli esami lordo e istopatologico di 16 ratti maschi e 16 femmine dei gruppi di controllo e ad alto dosaggio alla fine del periodo di dosaggio non hanno rivelato nulla di notevole.

Studi sulla tossicità cronica

Studio sulla tossicità orale a vita nei ratti a cui è stato somministrato aciclovir mediante intubazione gastrica

Ai ratti Charles River CD (Sprague-Dawley) sono state somministrate sospensioni di aciclovir mediante sonda gastrica. C'erano 50 ratti maschi e 50 femmine a ciascuno dei seguenti livelli di dose: 0, 50, 150 e 450 mg/kg. Dopo 30 e 52 settimane di trattamento, 10 ratti maschi e 10 femmine di ciascun gruppo sono stati sottoposti a necroscopia. I restanti ratti sono stati somministrati ogni giorno fino a quando la mortalità naturale non ha ridotto la dimensione del gruppo a circa il 20% del numero di animali di quel sesso presenti nei gruppi di prova quando è stato avviato lo studio. Tutti i ratti rimanenti sono stati uccisi e sottoposti a necroscopia quando è stato raggiunto il punto di cut-off del 20%. Questo è stato durante la settimana 110 per i ratti maschi e la settimana 122 per le femmine. I tessuti dei ratti di controllo e quelli del gruppo ad alto dosaggio sono stati valutati mediante microscopia ottica. Sono stati anche esaminati al microscopio ottico tessuti di ratti nei gruppi a bassa e media dose che presentavano masse, noduli o lesioni insolite. Anche i tessuti fissi di ratti che sono stati trovati morti durante le prime 52 settimane dello studio sono stati valutati mediante microscopia ottica.

Non sono stati osservati segni di tossicosi. I campioni di plasma sono stati raccolti 1,5 ore dopo la somministrazione nei giorni 7, 90, 209, 369, 771 (solo maschi) e 852 (solo femmine). I livelli plasmatici medi riscontrati nei maschi ad alte dosi (450 mg/kg/giorno) ai tempi sopra indicati erano i seguenti: 1,54, 1,63, 1,39, 1,60 e 1,70 μg/mL (6,84, 7,26, 6,17, 7,10 e 7,56 μM) . I livelli plasmatici medi corrispondenti per le femmine ad alto dosaggio per i periodi di tempo corrispondenti erano 1,76, 2,38, 2,12, 1,71 e 1,81 μg/mL (7,82, 10,58, 9,44, 7,62 e 8,03 μM). I livelli plasmatici sia nei maschi che nelle femmine a tutti i livelli di dose dopo un anno di trattamento erano generalmente paragonabili ai livelli plasmatici ottenuti con prelievi precedenti. I valori per i test di laboratorio, inclusi ematologia, chimica clinica e oftalmoscopia, erano tutti nel range di normalità. Non c'erano lesioni macroscopiche o microscopiche indotte da farmaci e non c'erano prove che l'aciclovir influisse sulla sopravvivenza.

Studio di cancerogenicità orale a vita nei ratti

Non ci sono stati segni di tossicosi nei ratti Charles River CD (Sprague-Dawley) (100 ratti/sesso/gruppo dose) trattati con aciclovir per via orale a 50, 150 e 450 mg/kg in uno studio di cancerogenicità orale a vita. I livelli plasmatici medi ottenuti nei maschi ad alte dosi 1,5 ore dopo la somministrazione in vari momenti di campionamento durante lo studio sono stati i seguenti: 1,54, 1,63, 1,39, 1,60 e 1,70 μg/mL (6,84, 7,26, 6,17, 7,10 e 7,56 μM) ai giorni 7, 90, 209, 369 e 771, rispettivamente. I valori medi corrispondenti per le femmine ad alto dosaggio erano 1,76, 2,38, 2,12, 1,71 e 1,81 μg/mL (7,82, 10,58, 9,44, 7,62 e 8,03 μM) ai giorni 7, 90, 209, 369 e 852, rispettivamente.

valori per i test clinici di laboratorio tra cui ematologia, chimica clinica, analisi delle urine, peso corporeo, consumo di cibo e oftalmoscopia erano tutti entro intervalli normali. Non c'erano lesioni macroscopiche o microscopiche indotte da farmaci e non c'erano prove che l'aciclovir influisse sulla sopravvivenza, sui modelli temporali di incidenza del tumore o sulla conta dei tumori per neoplasie benigne o maligne.

La maggior parte dei relativamente pochi ratti trovati morti o moribondi durante le prime 52 settimane di questo studio ha subito incidenti di dosaggio, come evidenziato dai risultati post mortem di perforazione esofagea che hanno causato versamento pleurico, polmonite o mediastinite.

Studio di cancerogenicità orale a vita nei topi

Non ci sono stati segni di tossicosi nei topi Charles River CD-1 (ICR) (115 topi/sesso/gruppo dose) trattati con aciclovir per via orale a 50, 150 e 450 mg/kg/giorno in uno studio di cancerogenicità orale a vita. I livelli plasmatici medi ottenuti negli uomini ad alte dosi 1,5 ore dopo la somministrazione in vari momenti di campionamento durante lo studio sono stati i seguenti: 2,83, 3,17 e 1,82 μg/mL (12,59, 14,10 e 8,10 μM) ai giorni 90, 365 e 541, rispettivamente. I valori medi corrispondenti per le femmine ad alto dosaggio erano 9,81, 5,85 e 4,0 μg/mL (43,60, 26,0 e 17,79 μM).

valori per i test clinici di laboratorio, inclusi ematologia, peso corporeo e consumo di cibo, erano tutti entro intervalli normali. Non ci sono state lesioni macroscopiche o microscopiche indotte da farmaci. I topi femmina trattati con 150 e 450 mg/kg di aciclovir sono sopravvissuti significativamente più a lungo rispetto ai topi femmina di controllo; la sopravvivenza dei maschi trattati era paragonabile alla sopravvivenza dei maschi di controllo. I modelli di incidenza del tumore e la conta dei tumori per neoplasie benigne o maligne non sono stati influenzati dal trattamento con aciclovir.

Studio di tossicità orale cronica di 12 mesi nei cani

Ai cani di razza Beagle sono stati somministrati 0, 15, 45 o 150 mg/kg/die di aciclovir ogni giorno per le prime due settimane di uno studio di un anno. C'erano 9 maschi e 9 femmine in ciascun gruppo di test. Ai cani sono state somministrate capsule di gelatina che contenevano la dose appropriata. Sono stati trattati tid, quindi i dosaggi somministrati in ciascuno dei tre periodi di dose equidistanti erano 0, 5, 15 e 50 mg/kg. I livelli di dose di 45 e 150 mg/kg hanno indotto diarrea, vomito, diminuzione del consumo di cibo e perdita di peso nei cani maschi e femmine durante le prime due settimane dello studio. Per questo motivo, durante la terza settimana dello studio è stata presa la decisione di ridurre i livelli di dosaggio medio e alto a 30 e 60 mg/kg/die (10 e 20 mg/kg tid). La dose bassa di 15 mg/kg/die (5 mg/kg tid) è rimasta invariata. I cani trattati con 60 mg/kg/die occasionalmente vomitavano e occasionalmente presentavano diarrea, ma si comportavano bene per tutta la durata del test e i valori per l'aumento di peso corporeo e il consumo di cibo erano paragonabili ai valori di controllo.

Durante la tossicosi indotta dalle dosi maggiori di aciclovir, i livelli plasmatici del farmaco erano probabilmente molto elevati (come indicato dai valori medi iniziali di 24,0 μg/mL (106,6 μM) per i maschi ad alte dosi e 17,4 μg/mL (77,2 μM) per le donne ad alto dosaggio quando determinato 1 ora dopo la terza dose il giorno 1 dello studio). Quando misurati al giorno 15, i livelli plasmatici di aciclovir nei cani ad alto dosaggio (150 mg/kg/giorno) erano ancora molto elevati, ma sono diminuiti successivamente quando i dosaggi sono stati ridotti. I valori dei livelli plasmatici dopo 12 mesi di trattamento erano generalmente paragonabili ai valori registrati dopo 1, 3 e 6 mesi di trattamento. Pertanto, non vi era alcuna indicazione di un aumento del metabolismo dell'aciclovir a seguito del trattamento cronico.

Durante la 13a settimana, alcuni cani maschi e femmine a livelli di dosaggio medio e alto presentavano i seguenti segni: tenerezza nelle zampe anteriori, erosione dei cuscinetti dei piedi e rottura e allentamento delle unghie. La rigenerazione delle unghie perse è iniziata poche settimane dopo. Le unghie si sono rigenerate dopo 6 mesi (quando 3 maschi e 3 femmine di ciascun gruppo sono stati uccisi per un sacrificio provvisorio) e alla fine dello studio erano generalmente di buona qualità. Non ci sono mai stati segni di un effetto sulle zampe o sulle unghie nei cani nel gruppo a basso dosaggio (15 mg/kg/giorno).

È accettato che la lesione dell'epitelio corial che produce la cheratina dell'unghia può provocare l'arresto della produzione di cheratina e la produzione di cheratina anormale. La tossicosi transitoria indotta dalle dosi elevate (45 e 150 mg/kg/die) di aciclovir somministrate durante le prime due settimane dello studio potrebbe aver colpito l'epitelio coriale. Se si verificasse un effetto transitorio sull'epitelio coriale (possibilmente correlato a effetti diretti o secondario a malattia indotta da farmaci durante le prime due settimane dello studio), la successiva perdita dell'unghia potrebbe essere una sequela. Non sono stati osservati effetti distinguibili su altri tessuti produttori di cheratina o contenenti cheratina. Da sottolineare che le alterazioni delle unghie apparivano legate alla tossicosi transitoria indotta dai livelli di dose di 50 e 150 mg/kg/giorno testati durante le prime due settimane dello studio e non ai 30 e 60 mg/kg livelli di dose/giorno testati successivamente.

Non ci sono state alterazioni importanti indotte dai farmaci nei valori dei test biochimici sierici, delle analisi delle urine e dei test elettrocardiografici eseguiti a intervalli appropriati durante questo studio. I valori dell'albumina sierica e delle proteine totali erano leggermente diminuiti nei cani trattati con 30 e 60 mg/kg/die per 6 e 12 mesi. Tuttavia, tutti i valori per questi parametri sono rimasti entro i limiti accettati come normali.

Fatta eccezione per le alterazioni residue della vecchia cheratina sulla punta degli artigli, non sono emersi segni di effetti correlati al trattamento in nessuno dei tessuti esaminati al microscopio ottico. Né vi sono state alterazioni significative nei valori degli organi pesati all'autopsia. Pertanto, livelli di dose fino a 60 mg/kg/die sono stati ben tollerati per un anno. Il livello di dose "senza effetto dose" di aciclovir era di 15 mg/kg/die (5 mg/kg tid); tuttavia, gli unici effetti avversi a 30 o 60 mg/kg/die sono stati alterazioni delle unghie e dei polpastrelli (30 e 60 mg/kg/die) e lievi segni gastrointestinali (60 mg/kg/die).

Studi sulla riproduzione

Teratologia – Ratti

L'aciclovir è stato somministrato a ratti femmine ARS Sprague-Dawley gravide mediante iniezione sottocutanea durante il periodo dell'organogenesi (dal giorno 6 al giorno 15 di gestazione) a livelli di dose di 0,0, 6,0, 12,5 e 25,0 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno.

I criteri valutati per l'effetto composto includevano il peso corporeo materno, l'aumento di peso, l'aspetto e il comportamento, i tassi di sopravvivenza, i cambiamenti oculari, i tassi di gravidanza e i dati sulla riproduzione. Sono stati inoltre valutati la vitalità e lo sviluppo della prole.

Oltre alle misurazioni di cui sopra, gli animali designati sono stati sacrificati 1 ora dopo la prima dose il giorno 15 per raccogliere campioni di sangue materno, liquido amniotico e feti per la misurazione della concentrazione di farmaco. I valori medi di questi campioni sono elencati nella Tabella 8.

I valori ottenuti per il plasma rappresenterebbero circa il 30% dei livelli plasmatici iniziali come giudicato dall'emivita plasmatica nei roditori.

Non sono stati osservati effetti attribuibili alla somministrazione di aciclovir nei confronti dei valori del peso corporeo materno, dell'aspetto e del comportamento, dei tassi di sopravvivenza, dei tassi di gravidanza o dell'efficienza dell'impianto. Inoltre, non sono state notate differenze correlate al composto nelle valutazioni delle dimensioni, del sesso e dello sviluppo del feto.

Sebbene l'incidenza del riassorbimento e della vitalità fetale rientrasse nell'intervallo della normale variabilità in tutti i gruppi, sono state osservate incidenze leggermente maggiori di riassorbimento negli animali ad alto dosaggio sacrificati nei giorni 15 e 19 di gestazione; tuttavia, non si sono verificate chiare tendenze correlate alla dose.

Pertanto, l'aciclovir non è stato considerato teratogeno o embriotossico se somministrato ai ratti a livelli fino a 50,0 mg/kg di peso corporeo al giorno durante l'organogenesi.

Teratologia – Conigli

Uno studio di teratologia è stato condotto su conigli bianchi della Nuova Zelanda utilizzando essenzialmente lo stesso disegno sperimentale del ratto, tranne per il fatto che il dosaggio era dal giorno 6 al giorno 18 di gestazione. Inoltre, la raccolta di feti, liquido amniotico e campioni di sangue materno è avvenuta il giorno 18 anziché il giorno 15.

Non sono stati osservati segni di tossicità materna a qualsiasi dose, ma è stata rilevata una minore efficienza di impianto statisticamente significativa (p

Le concentrazioni di aciclovir sono state rilevate nei campioni di plasma e liquido amniotico, nonché negli omogenati dei tessuti fetali. Tutti i campioni sono stati prelevati un'ora dopo la prima dose il giorno 18 di gestazione. Le concentrazioni di farmaco nel liquido amniotico erano sostanzialmente superiori a quelle plasmatiche (vedere Tabella 9).

Riproduzione – Fertilità

In uno studio sulla fertilità di due generazioni, l'aciclovir ha dimostrato di non compromettere la fertilità o la riproduzione in gruppi di 15 topi maschi e 30 femmine. Ai topi in questo studio è stato somministrato aciclovir mediante intubazione gastrica a livelli di dosaggio di 50, 150 e 450 mg/kg/die. I maschi sono stati somministrati per 64 giorni consecutivi prima dell'accoppiamento e le femmine per 21 giorni prima dell'accoppiamento.

In uno studio sulla fertilità nel ratto in cui a gruppi di 20 ratti maschi e 20 femmine sono stati somministrati 0, 12,5, 25,0 e 50,0 mg/kg/die mediante iniezione sottocutanea, è stato dimostrato che l'aciclovir non ha alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità. I maschi sono stati dosati per 60 giorni prima dell'accoppiamento e fino al completamento del loro programma di accoppiamento. Le femmine di ratto sono state somministrate per 14 giorni prima dell'accoppiamento e fino al giorno 7 di gravidanza. A 50 mg/kg/die sc c'era un aumento statisticamente significativo della perdita post-impianto, ma nessuna diminuzione concomitante delle dimensioni della figliata.

In 25 femmine di coniglio trattate per via sottocutanea con 50 mg/kg/die di aciclovir nei giorni da 6 a 18 di gestazione, si è verificata una diminuzione statisticamente significativa dell'efficienza dell'impianto ma nessuna diminuzione concomitante delle dimensioni della figliata. C'è stato anche un aumento dose-correlato del numero di feti con costole soprannumerarie in tutti i gruppi trattati con farmaci. Questo aumento non era correlato alla dose quando è stata esaminata l'incidenza di costole soprannumerarie per figliata.

In 15 femmine di coniglio trattate per via endovenosa con 50 mg/kg/die di aciclovir nei giorni da 6 a 18 di gestazione, non vi è stato alcun effetto né sull'efficienza dell'impianto né sulla dimensione della cucciolata.

In uno studio peri e postnatale sui ratti (20 femmine di ratto per gruppo), l'aciclovir è stato somministrato per via sottocutanea a 0, 12,5, 25 e 50 mg/kg/die dal 17° giorno di gestazione al 21° giorno dopo il parto. A 50 mg/kg/die sc si è verificata una diminuzione statisticamente significativa nel numero medio del gruppo di corpi lutei, siti di impianto totali e feti vivi nella generazione F1. Sebbene non statisticamente significativo, si è verificata anche una diminuzione dose-correlata del numero medio di feti vivi e siti di impianto del gruppo a 12,5 mg/kg/giorno e 25 mg/kg/giorno sc

In uno studio di determinazione del range di dosaggio su 5 conigli femmine, la somministrazione endovenosa di aciclovir alla dose di 100 mg/kg/die dal 6° all'8° giorno di gravidanza, una dose nota per causare nefropatia ostruttiva, ha causato un aumento significativo dei riassorbimenti fetali e una corrispondente diminuzione delle dimensioni della cucciolata. Ad una dose endovenosa massima tollerata di 50 mg/kg/die nei conigli non si sono verificati effetti riproduttivi correlati al farmaco.

In uno studio di tossicità subcronica in cui a gruppi di 20 ratti maschi e 20 femmine sono state somministrate dosi intraperitoneali di aciclovir a 0, 20, 80 o 320 mg/kg/die per un mese e seguite per un periodo postdose di un mese, è stata osservata atrofia. Alcune prove istologiche di recupero della produzione di sperma erano evidenti 30 giorni dopo la dose, ma questo tempo non era sufficiente per dimostrare la piena reversibilità.

gruppi di 25 ratti maschi e 25 femmine sono state somministrate dosi intraperitoneali di aciclovir a 0, 5, 20 o 80 mg/kg/die per 6 mesi. Dieci ratti maschi e 10 femmine in ciascun gruppo sono stati continuati senza dosaggio per 13 settimane. L'atrofia testicolare è stata limitata ai ratti ad alto dosaggio trattati con 80 mg/kg/die per 6 mesi. I dati sul peso dell'organo e la microscopia ottica hanno definito la piena reversibilità dell'atrofia testicolare entro la fine del periodo di recupero postdose.

In uno studio su cani di 31 giorni (16 maschi e 16 femmine per gruppo) in cui l'aciclovir è stato somministrato per via endovenosa a livelli di 50, 100 e 200 mg/kg/giorno, i testicoli erano normali nei cani a 50 mg/kg. Dosi di 100 o 200 mg/kg/die hanno causato la morte di alcuni cani per effetti citostatici (midollo osseo ed epitelio gastrointestinale) e testicoli aspermici o con tubuli aspermici sparsi. Non si può escludere che il cambiamento testicolare possa essere stato primario, tuttavia, si possono osservare cambiamenti simili secondari a uno stress grave nei cani moribondi.

Studi sulla tossicità per lo sviluppo

Ratti neonatali - Studio subcronico

L'aciclovir disciolto in soluzione fisiologica sterile allo 0,4% è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea a ratti neonatali Charles River CD (Sprague-Dawley) per 19 giorni consecutivi, a partire dal 3° giorno dopo il parto. I livelli di dose testati erano 0, 5, 20 e 80 mg/kg di peso corporeo. C'erano 12 cucciolate (ciascuna composta da 5 neonati maschi e 5 femmine che allattavano la diga naturale) a ciascun livello di dose. Le dighe non sono state trattate. I neonati sono stati rimossi da ciascun gruppo per l'autopsia e la valutazione microscopica di un'ampia varietà di tessuti, inclusi gli occhi e più sezioni del cervello, dopo che erano stati trattati per 5, 12 o 19 giorni e dopo un periodo di 3 settimane dopo la somministrazione della somministrazione di farmaci. in quel momento avevano 45 giorni di età). I test ematologici (emoglobina, volume cellulare concentrato, globuli rossi, leucociti e conta cellulare differenziale) e di chimica clinica (BUN) sono stati eseguiti dopo 16 giorni di trattamento e ripetuti 18 giorni dopo la somministrazione dell'ultima (19a) dose.

Il sangue è stato raccolto da alcuni neonati 30 minuti dopo il trattamento il giorno 1, il giorno 9 e al termine del periodo di somministrazione per la determinazione delle concentrazioni di aciclovir nel plasma. La massima concentrazione di aciclovir nel plasma è stata di 99,1 μg/mL (440,5 μM) riscontrata nel plasma combinato raccolto da 6 neonati di sesso femminile ad alte dosi (80 mg/kg) 30 minuti dopo la somministrazione della prima dose. Il trattamento con aciclovir non ha aumentato la mortalità nel periodo neonatale.

ratti nel gruppo a basso dosaggio hanno guadagnato tanto peso corporeo quanto i rispettivi ratti di controllo. Durante il periodo di trattamento sono state osservate riduzioni significative (p

Gli esami oculistici e la microscopia ottica non hanno rivelato effetti negativi sullo sviluppo oculare. Va sottolineato che non vi era alcuna evidenza morfologica o funzionale di effetti avversi sullo sviluppo del cervello o di altre porzioni del sistema nervoso centrale. Pertanto, l'aciclovir è nettamente diverso dalla citosina arabinoside che è stata segnalata per produrre displasia cerebellare e retinica prominente nei ratti neonatali.

Mutagenicità e altri studi a breve termine

L'aciclovir è stato testato per il potenziale mutageno in numerosi sistemi in vitro e in vivo: 10 novembre 2014 Pagina 27 di 38

microbico

L'aciclovir è stato testato per l'attività mutagena nel test su piastra di Ames Salmonella; in una modifica preincubazione del test di Ames; nel test di riparazione del DNA di Rosenkrantz E. coli polA+/polA-; e nell'eucariota S. cerevisiae, D-4. Tutti gli studi sono stati condotti sia in presenza che in assenza di attivazione metabolica esogena dei mammiferi. L'aciclovir non ha dato risposte positive in nessuno di questi sistemi.

precedenti studi sulla Salmonella sono stati estesi a concentrazioni estremamente elevate per ottenere tossicità. Non sono stati osservati effetti positivi né in presenza né in assenza di attivazione metabolica esogena dei mammiferi, a concentrazioni di aciclovir fino a 300 mg/piastra o 80 mg/mL.

Sistemi mammiferi

L'aciclovir è stato testato per l'attività mutagena in cellule di linfoma murino L5178Y in coltura, eterozigoti nel locus della timidina chinasi (TK), misurando il tasso di mutazione diretta verso il deficit di TK (TK+/- → TK-/-; ulteriori studi sono stati condotti presso l'HGPRT locus e al marker di resistenza di Ouabain in queste stesse cellule.Tutti gli studi sono stati condotti in presenza e in assenza di attivazione metabolica esogena dei mammiferi.Il composto in esame era mutageno nel locus TK ad alte concentrazioni (400 -2.400 μg/mL) (In confronto, il limite superiore dei livelli plasmatici di picco di aciclovir dopo la somministrazione orale di 200 mg ogni 4 ore è 0,9 μg/mL). Era negativo al locus HGPRT e al marker di resistenza a Ouabain. Risultati identici sono stati ottenuti con e senza attivazione metabolica.

Risultati inconcludenti senza apparente risposta dose-correlata sono stati ottenuti quando è stata studiata la mutagenicità dell'aciclovir in ciascuno dei 3 loci (APRT, HGPRT e resistenza a Ouabain) nelle cellule dell'ovaio di criceto cinese (CHO), sia in presenza che in assenza di attivazione metabolica esogena.

L'aciclovir, a una concentrazione di 50 μg/mL (222 μM) per un'esposizione di 72 ore, ha dimostrato di causare un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di focolai trasformati morfologicamente risultanti dal trattamento in vitro di cellule BALB/C-3T3 in vitro. l'assenza di attivazione metabolica esogena. È stato dimostrato che i fuochi trasformati morfologicamente crescono come tumori dopo il trapianto in topi svezzamento immunosoppressi, singenici. I tessuti tumorali sono stati diagnosticati come sarcomi indifferenziati o linfosarcomi.

L'aciclovir, a concentrazioni comprese tra 8 e 64 μg/mL per 18 ore di esposizione, non ha indotto focolai morfologicamente trasformati tra le cellule C3H/10T ½ trattate in vitro in assenza di attivazione metabolica esogena.

L'aciclovir, a concentrazioni di 62,5 e 125 μg/mL per un'esposizione di 48 ore, non ha indotto alcuna aberrazione cromosomica nei linfociti umani in coltura in assenza di attivazione metabolica esogena. A concentrazioni più elevate, 250 e 500 μg/mL per 48 ore di esposizione, l'aciclovir ha causato un aumento significativo dell'incidenza della rottura del cromosoma. C'è stata anche una significativa diminuzione dose-correlata dell'indice mitotico con l'esposizione all'aciclovir.

L'aciclovir, a dosi di 25 e 50 mg/kg/die ip per 5 giorni consecutivi, non ha prodotto un effetto letale dominante nei topi maschi BKA (CPLP). Inoltre, non vi era alcuna evidenza di un effetto letale dominante sui topi maschi e femmine Charles River CD-1 (ICR) trattati per via orale a livelli di dose di 50, 150 e 450 mg/kg/giorno, come riassunto per lo studio sulla riproduzione/fertilità di due generazioni .

L'aciclovir, a dosi intraperitoneali singole di 25, 50 e 100 mg/kg, non è riuscito a indurre aberrazioni cromosomiche nelle cellule del midollo osseo di criceti cinesi quando esaminato 24 ore dopo la somministrazione. A dosi nefrotossiche più elevate (500 e 1.000 mg/kg), è stato osservato un effetto blastogeno. (Una dose intraperitoneale di 500 mg/kg produce livelli plasmatici di picco medi nei criceti cinesi di 611 μg/mL (2,72 mM), che è 680 volte superiore al limite superiore dei livelli plasmatici di picco nell'uomo durante la somministrazione orale di 200 mg ogni 4 ore).

L'aciclovir, a dosi singole endovenose di 25, 50 e 100 mg/kg, non ha indotto aberrazioni cromosomiche nelle cellule del midollo osseo di ratti maschi e femmine quando esaminato a 6, 24 e 48 ore dopo il trattamento.

Pertanto, tutti questi studi hanno dimostrato che l'aciclovir non causa mutazioni di un singolo gene ma è in grado di rompere i cromosomi.

Studi di immunotossicologia

L'aciclovir è stato sottoposto a numerosi test immunologici in vitro e in vivo.

In due test in vivo, citotossicità mediata dai linfociti e chemiotassi dei neutrofili, l'aciclovir non ha mostrato effetti inibitori a concentrazioni fino a 135 μg/mL (600 μM). Il composto ha inibito la formazione di rosette di circa il 50% a 0,9 μg/mL (4 μM).

In quattro test in vivo sui topi che hanno misurato l'immunità cellulo-mediata (citotossicità cellulare dipendente dal complemento, citotossicità cellulare indipendente dal complemento, ipersensibilità ritardata e reazione trapianto vs. ospite) l'aciclovir non ha mostrato effetti inibitori a dosi singole fino a 200 mg/kg somministrato il giorno 2 dopo la stimolazione antigenica.

Quattro dosi giornaliere di 100 mg/kg/die non hanno avuto effetti significativi sulle placche di emolisina di Jerne o sugli anticorpi circolanti il giorno 7 dopo la stimolazione antigenica. Quando le placche di emolisina di Jerne e i titoli anticorpali sono stati esaminati quattro giorni dopo il challenge antigenico e un giorno dopo l'ultima dose di farmaco, 100 mg/kg hanno mostrato solo un leggero effetto soppressivo. Tuttavia, 200 mg/kg hanno prodotto una certa perdita di peso (-2,2 g), una moderata riduzione del numero di placche di emolisina di Jerne (PFC/milza sono stati ridotti al 33% del controllo, PFC/107 WBC al 46,5% del controllo). Tuttavia, vi è stata solo una piccola riduzione del titolo di emoagglutinina circolante (da 8,3 a 6,5) e del titolo di emolisina circolante (da 9,5 a 8,3) a 200 mg/kg.

Negli esperimenti sui topi progettati per testare se l'aciclovir potenzi l'effetto immunosoppressivo dell'azatioprina sulla formazione di anticorpi, è stato riscontrato che gli effetti dei due farmaci non erano altro che additivi. Solo la dose di 200 mg/kg di aciclovir ha mostrato una maggiore soppressione della risposta anticorpale quando somministrata in combinazione con azatioprina a dosi superiori a 25 mg/kg.

Sono stati condotti studi per valutare l'influenza dell'aciclovir in vitro sulla funzione dei linfociti umani. Gli effetti inibitori sulla blastogenesi sono stati osservati solo nei test che esaminavano le concentrazioni di picco di potenti mitogeni, fitoemoagglutinina (PHA) e concanavalina A (Con A), e solo a concentrazioni di farmaco superiori a 50 μg/mL (222 μM) ed erano molto inferiori con monilia e antigeni del tossoide tetanico, dove la risposta blastogenica è tipicamente meno vigorosa. C'è stato un effetto molto limitato sulla citotossicità o sulla produzione di LIF tranne che a concentrazioni di 200 μg/mL (890 μM) dove è già stato dimostrato un effetto citotossico diretto. Queste concentrazioni inibitorie sono di gran lunga superiori ai livelli previsti rispetto alle dosi selezionate per l'applicazione clinica e oltre 1.000 volte la concentrazione richiesta per inibire la moltiplicazione dell'herpesvirus in vitro.

È stato misurato l'effetto dell'aciclovir sulle cellule umane. Una concentrazione di 11,2 - 22,5 μg/mL (50-100 μM) inibisce la divisione dei fibroblasti in misura variabile, a seconda del disegno sperimentale e della confluenza del monostrato. L'entità di questo effetto è stata inferiore a quella causata dall'adenina arabinoside o dall'interferone leucocitario umano quando questi tre agenti antivirali sono stati confrontati a concentrazioni clinicamente rilevanti. L'aciclovir ha anche inibito l'incorporazione della timidina da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico stimolate dal PHA o da tre diversi antigeni dell'herpesvirus. Con queste cellule è stata osservata una curva dose-risposta lineare e la loro proliferazione è stata inibita del 50% da 22,5 μg/mL (100 μM) di aciclovir. L'inibizione è stata esercitata sulla proliferazione dei linfociti T senza effetti evidenti sul rilascio di linfochine o sulla funzione dei monociti.

Va anche menzionato che non c'erano prove di effetti avversi sul sistema immunitario nei test su animali subcronici e cronici dettagliati trattati in precedenza in questo riassunto tranne che a dosi eccessivamente elevate (da 50 a 100 mg/kg bid) nei cani con marcata ipoplasia linfoide si è verificato.

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INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Le pazienti sono invitate a consultare il proprio medico se manifestano reazioni avverse gravi o fastidiose, se rimangono incinte o intendono rimanere incinte, intendono allattare al seno durante l'assunzione di ZOVIRAX (aciclovir) somministrato per via orale o se hanno qualsiasi altra domanda.

I pazienti devono essere avvisati di mantenere un'adeguata idratazione.