Zocor 5mg, 10mg, 20mg, 40mg Simvastatin Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Zocor e come viene utilizzato?

Zocor (simvastatina) è un medicinale su prescrizione utilizzato per abbassare i livelli di colesterolo "cattivo" (lipoproteine a bassa densità o LDL) e per aumentare i livelli di colesterolo "buono" (lipoproteine ad alta densità o HDL) e per abbassare la triglicerina nonché per ridurre il rischio di ictus e attacchi di cuore. Zocor può essere usato da solo o con altri farmaci.

Zocor appartiene a una classe di farmaci chiamati agenti ipolipemizzanti, statine, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Non è noto se Zocor sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 10 anni.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Zocor?

Zocor 20mg può causare gravi effetti collaterali tra cui:

perdita di appetito,
dolore addominale in alto a destra,
stanchezza,
prurito,
urina scura,
sgabello color argilla, e
ingiallimento della pelle o degli occhi

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Zocor includono:

male alla testa,
nausea,
mal di stomaco,
costipazione, e
sintomi del raffreddore (naso chiuso, starnuti o mal di gola)

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Zocor. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

ZOCOR (simvastatina) è un agente ipolipemizzante derivato sinteticamente da un prodotto di fermentazione di Aspergillus terreus. Dopo ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nella corrispondente forma β-idrossiacida. Questo è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, che è una fase precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

La simvastatina è acido butanoico, 2,2-dimetil-,1,2,3,7,8,8a-esaidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetraidro-4idrossi-6-osso-2H-piran- Estere 2-il)-etil]-1-naftalenilico, [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),-8aβ]]. La formula empirica della simvastatina è C25H38O5 e il suo peso molecolare è 418,57. La sua formula strutturale è:

ZOCOR (simvastatin) Structural Formula - Illustration

La simvastatina è una polvere cristallina da bianca a biancastra, non igroscopica, praticamente insolubile in acqua e liberamente solubile in cloroformio, metanolo ed etanolo.

Le compresse ZOCOR per somministrazione orale contengono 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg di simvastatina e i seguenti eccipienti: acido ascorbico, acido citrico, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, ossidi di ferro, lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina , amido, talco e biossido di titanio. L'idrossianisolo butilato viene aggiunto come conservante.

INDICAZIONI

La terapia con agenti ipolipemizzanti dovrebbe essere solo una componente dell'intervento con fattori di rischio multipli in soggetti a rischio significativamente aumentato di malattia vascolare aterosclerotica dovuta all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata in aggiunta alla dieta quando la risposta a una dieta a basso contenuto di grassi saturi e colesterolo e ad altre misure non farmacologiche da sole è stata inadeguata. Nei pazienti con malattia coronarica (CHD) o ad alto rischio di CHD, ZOCOR® può essere iniziato contemporaneamente alla dieta.

Riduzioni del rischio di mortalità per malattia coronarica ed eventi cardiovascolari

Nei pazienti ad alto rischio di eventi coronarici a causa di malattia coronarica esistente, diabete, malattia dei vasi periferici, storia di ictus o altre malattie cerebrovascolari, ZOCOR 5 mg è indicato per:

Ridurre il rischio di mortalità totale riducendo i decessi per CHD.
Ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale e ictus.
Ridurre la necessità di procedure di rivascolarizzazione coronarica e non coronarica.

Iperlipidemia

ZOCOR è indicato a:

Ridurre il colesterolo totale elevato (C-totale), il colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL), l'apolipoproteina B (Apo B) e i trigliceridi (TG) e aumentare il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) nei pazienti con iperlipidemia primaria (tipo di Fredrickson IIa, eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista (tipo di Fredrickson IIb).
Ridurre il TG elevato nei pazienti con ipertrigliceridemia (iperlipidemia di tipo lV di Fredrickson).
Ridurre TG e C-VLDL elevati nei pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (iperlipidemia di tipo lll di Fredrickson).
Ridurre il C totale e il C-LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (p. es., aferesi LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH)

ZOCOR è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di C totale, LDL-C e Apo B in ragazzi e ragazze adolescenti che sono almeno un anno dopo il menarca, di età compresa tra 10 e 17 anni, con HeFH, se dopo un prova adeguata della terapia dietetica sono presenti i seguenti risultati:

Il colesterolo LDL rimane ≥190 mg/dL; o

Il colesterolo LDL rimane ≥160 mg/dL e

C'è una storia familiare positiva di malattia cardiovascolare prematura (CVD) o
Nel paziente adolescente sono presenti due o più altri fattori di rischio CVD.

L'obiettivo minimo del trattamento nei pazienti pediatrici e adolescenti è di raggiungere un LDL-C medio

Limitazioni d'uso

ZOCOR 20 mg non è stato studiato in condizioni in cui l'anomalia principale è l'aumento dei chilomicroni (cioè, iperlipidemia Fredrickson tipi I e V).

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Dosaggio consigliato

L'intervallo di dosaggio abituale è compreso tra 5 e 40 mg/die. Nei pazienti con CHD o ad alto rischio di CHD, ZOCOR può essere iniziato contemporaneamente alla dieta. La dose iniziale abituale raccomandata è di 10 o 20 mg una volta al giorno la sera. Per i pazienti ad alto rischio di un evento CHD dovuto a CHD esistente, diabete, malattia dei vasi periferici, storia di ictus o altre malattie cerebrovascolari, la dose iniziale raccomandata è di 40 mg/die. Le determinazioni dei lipidi devono essere eseguite dopo 4 settimane di terapia e successivamente periodicamente.

Dosaggio limitato per 80 mg

causa dell'aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, in particolare durante il primo anno di trattamento, l'uso della dose di 80 mg di ZOCOR deve essere limitato ai pazienti che hanno assunto cronicamente simvastatina 80 mg (p. es., per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

I pazienti che attualmente tollerano la dose di 80 mg di ZOCOR e che devono iniziare la terapia con un farmaco interagente controindicato o associato a un limite di dose per la simvastatina devono passare a una statina alternativa con meno potenziale di interazione farmaco-farmaco.

A causa dell'aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, associato alla dose di 80 mg di ZOCOR 40 mg, i pazienti che non riescono a raggiungere l'obiettivo di C-LDL utilizzando la dose di 40 mg di ZOCOR 5 mg non devono essere titolati alla dose di 80 mg , ma dovrebbe essere applicato a uno o più trattamenti alternativi per abbassare il C-LDL che forniscano una maggiore riduzione del C-LDL.

Co-somministrazione con altri farmaci

Pazienti che assumono Verapamil, Diltiazem o Dronedarone

La dose di ZOCOR non deve superare i 10 mg/die [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA , e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Pazienti che assumono amiodarone, amlodipina o ranolazina

La dose di ZOCOR 10 mg non deve superare i 20 mg/die [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA , e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose raccomandata è di 40 mg/die la sera [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , Dosaggio limitato per 80 mg ]. ZOCOR 5 mg deve essere usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (p. es., aferesi LDL) in questi pazienti o se tali trattamenti non sono disponibili.

L'esposizione alla simvastatina è approssimativamente raddoppiata con l'uso concomitante di lomitapide; pertanto, la dose di ZOCOR deve essere ridotta del 50% se si inizia lomitapide. La dose di ZOCOR 5 mg non deve superare i 20 mg/die (o 40 mg/die per i pazienti che hanno precedentemente assunto ZOCOR 80 mg/die cronicamente, ad es. per 12 mesi o più, senza evidenza di tossicità muscolare) durante l'assunzione di lomitapide.

Adolescenti (10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose iniziale abituale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno la sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato è compreso tra 10 e 40 mg/die; la dose massima raccomandata è di 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato [vedi Linee guida del pannello pediatrico NCEP1 e Studi clinici ]. Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché ZOCOR 5 mg non subisce una significativa escrezione renale, non dovrebbe essere necessaria una modifica del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Tuttavia, occorre prestare attenzione quando ZOCOR 20 mg viene somministrato a pazienti con grave insufficienza renale; tali pazienti devono essere iniziati con 5 mg/die ed essere attentamente monitorati [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ].

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

Le compresse ZOCOR 5 mg sono compresse color cuoio, ovali, rivestite con film, codificate MSD 726 su un lato e ZOCOR 5 sull'altro.
Le compresse ZOCOR 10 mg sono compresse color pesca, ovali, rivestite con film, codificate MSD 735 su un lato e lisce sull'altro.
Le compresse ZOCOR 20 mg sono compresse marrone chiaro, ovali, rivestite con film, codificate MSD 740 su un lato e lisce sull'altro.
Le compresse ZOCOR 40 mg sono compresse rivestite con film di colore rosso mattone, ovali, codificate MSD 749 su un lato e lisce sull'altro.
Le compresse ZOCOR 80 mg sono compresse rivestite con film di colore rosso mattone, a forma di capsula, codificate 543 su un lato e 80 sull'altro.

Stoccaggio e manipolazione

N. 8146 - Compresse ZOCOR 10 mg sono compresse color pesca, ovali, rivestite con film, codificate MSD 735 su un lato e lisce sull'altro. Sono forniti come segue:

NDC 0006-0735-31 unità d'uso bottiglie da 30 NDC 0006-0735-54 unità d'uso bottiglie da 90.

Nr. 8147 - Compresse ZOCOR 20 mg sono compresse marrone chiaro, ovali, rivestite con film, codificate MSD 740 su un lato e lisce sull'altro. Sono forniti come segue:

NDC 0006-0740-31 unità d'uso bottiglie da 30 NDC 0006-0740-54 unità d'uso bottiglie da 90.

Nr. 8148 - Compresse ZOCOR 40 mg sono compresse rivestite con film di colore rosso mattone, ovali, codificate MSD 749 su un lato e lisce sull'altro. Sono forniti come segue:

NDC 0006-0749-31 unità d'uso bottiglie da 30 NDC 0006-0749-54 unità d'uso bottiglie da 90.

Nr. 6577 - Compresse ZOCOR 80 mg sono compresse rivestite con film di colore rosso mattone, a forma di capsula, codificate 543 su un lato e 80 sull'altro. Sono forniti come segue:

NDC 0006-0543-31 unità d'uso bottiglie da 30 NDC 0006-0543-54 unità d'uso bottiglie da 90.

Magazzinaggio

Conservare tra 5-30°C (41-86°F).

1Programma nazionale di educazione al colesterolo (NCEP): punti salienti del rapporto del gruppo di esperti sui livelli di colesterolo nel sangue nei bambini e negli adolescenti. Pediatria. 89(3):495-501. 1992.

Prodotto da: Merck Sharp & Dohme Ltd. Cramlington, Northumberland, Regno Unito NE23 3JU. Revisionato: settembre 2020

EFFETTI COLLATERALI

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Negli studi clinici controllati pre-marketing e nelle loro estensioni in aperto (2.423 pazienti con durata mediana del follow-up di circa 18 mesi), l'1,4% dei pazienti è stato interrotto a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state: disturbi gastrointestinali (0,5%), mialgia (0,1%) e artralgia (0,1%). Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥5%) negli studi clinici controllati con simvastatina sono state: infezioni delle vie respiratorie superiori (9,0%), cefalea (7,4%), dolore addominale (7,3%), costipazione (6,6%) e nausea (5,4 %).

Studio sulla sopravvivenza della simvastatina scandinava

In 4S che hanno coinvolto 4.444 (fascia di età 35-71 anni, 19% donne, 100% caucasici) trattati con 20-40 mg/die di ZOCOR (n=2.221) o placebo (n=2.223) su una mediana di 5,4 anni, avverso le reazioni riportate in ≥2% dei pazienti e con una frequenza maggiore rispetto al placebo sono mostrate nella Tabella 2.

Studio sulla protezione del cuore

Nello studio sulla protezione del cuore (HPS), che ha coinvolto 20.536 pazienti (fascia di età 40-80 anni, 25% donne, 97% caucasici, 3% altre razze) trattati con ZOCOR 40 mg/die (n=10.269) o placebo (n= 10.267) in una media di 5 anni, sono state registrate solo reazioni avverse gravi e interruzioni dovute a reazioni avverse. I tassi di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse sono stati del 4,8% nei pazienti trattati con ZOCOR 10 mg rispetto al 5,1% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata

Altri studi clinici

In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con una storia di infarto miocardico sono stati trattati con ZOCOR (follow-up medio 6,7 anni), l'incidenza di miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatinchinasi sierica [CK] >10 volte limite superiore della norma [ULN]) nei pazienti trattati con 80 mg/die era di circa lo 0,9% rispetto allo 0,02% dei pazienti trattati con 20 mg/die. L'incidenza della rabdomiolisi (definita come miopatia con CK >40 volte il limite superiore del normale) nei pazienti trattati con 80 mg/die è stata di circa lo 0,4% rispetto allo 0% dei pazienti trattati con 20 mg/die. L'incidenza della miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata massima durante il primo anno e poi notevolmente diminuita durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici sono state: diarrea, eruzione cutanea, dispepsia, flatulenza e astenia.

Test di laboratorio

Sono stati osservati marcati aumenti persistenti delle transaminasi epatiche [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Sono stati riportati anche elevati livelli di fosfatasi alcalina e γ-glutamil transpeptidasi. Circa il 5% dei pazienti ha avuto aumenti dei livelli di CK di 3 o più volte il valore normale in una o più occasioni. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK. [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)

In uno studio controllato di 48 settimane su ragazzi e ragazze adolescenti che erano almeno 1 anno dopo il menarca, di età compresa tra 10 e 17 anni (43,4% femmine, 97,7% caucasici, 1,7% ispanici, 0,6% multirazziali) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=175), trattati con placebo o ZOCOR (10-40 mg al giorno), le reazioni avverse più comuni osservate in entrambi i gruppi sono state infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, dolore addominale e nausea [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche e Studi clinici ].

Esperienza di post marketing

Poiché le reazioni seguenti sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione della simvastatina: prurito, alopecia, vari cambiamenti della pelle (p. es., noduli, scolorimento, secchezza della pelle/delle mucose, alterazioni dei capelli/delle unghie), capogiri, crampi muscolari, mialgia , pancreatite, parestesia, neuropatia periferica, vomito, anemia, disfunzione erettile, malattia polmonare interstiziale, rabdomiolisi, epatite/ittero, insufficienza epatica fatale e non fatale e depressione.

Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Raramente è stata segnalata un'apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, sindrome simil-lupus eritematosa, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, aumento della VES, eosinofilia , artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, vampate di calore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.

Sono stati segnalati rari casi post-marketing di deterioramento cognitivo (p. es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associati all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. Le segnalazioni sono generalmente non gravi e reversibili con l'interruzione del trattamento con statine, con tempi variabili di insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

INTERAZIONI DI DROGA

Inibitori potenti del CYP3A4, ciclosporina o danazolo

Inibitori potenti del CYP3A4: la simvastatina, come molti altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, è un substrato del CYP3A4. La simvastatina è metabolizzata dal CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4; pertanto non si prevede che influisca sulle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

Livelli plasmatici elevati dell'attività inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi, in particolare con dosi più elevate di simvastatina. [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ] L'uso concomitante di farmaci etichettati come aventi un forte effetto inibitorio sul CYP3A4 è controindicato [vedi CONTROINDICAZIONI ]. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento.

Ciclosporina o Danazolo: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina o danazolo. Pertanto, l'uso concomitante di questi farmaci è controindicato [vedi CONTROINDICAZIONI , AVVERTENZE E PRECAUZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli

Gemfibrozil

Controindicato con simvastatina [vedi CONTROINDICAZIONI e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Altri Fibrati

Si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Amiodarone, Dronedarone, Ranolazina o bloccanti dei canali del calcio

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone, dronedarone, ranolazina o bloccanti dei canali del calcio come verapamil, diltiazem o amlodipina [Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e la Tabella 3 a FARMACOLOGIA CLINICA ].

niacina

Casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati osservati con simvastatina somministrata in concomitanza con dosi modificanti i lipidi (≥1 g/die di niacina) di prodotti contenenti niacina. Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti cinesi. In uno studio clinico (follow-up mediano 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari e con livelli di C-LDL ben controllati trattati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg/die, non vi è stato alcun beneficio incrementale su esiti cardiovascolari con l'aggiunta di dosi modificanti i lipidi (≥1 g/die) di niacina. La somministrazione concomitante di ZOCOR con dosi di modifica dei lipidi (≥1 g/die) di niacina non è raccomandata nei pazienti cinesi. Non è noto se questo rischio si applichi ad altri pazienti asiatici [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Digossina

In uno studio, la somministrazione concomitante di digossina e simvastatina ha determinato un leggero aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina. I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati quando viene iniziata la simvastatina [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ].

Anticoagulanti cumarinici

In due studi clinici, uno su volontari normali e l'altro su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha leggermente potenziato l'effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riportato come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore basale di 1,7 rispettivamente a 1,8 e da 2,6 a 3,4 negli studi sui volontari e sui pazienti. Con altre statine, in alcuni pazienti che assumevano contemporaneamente anticoagulanti cumarinici sono stati riportati sanguinamenti clinicamente evidenti e/o un aumento del tempo di protrombina. In tali pazienti, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la simvastatina e con una frequenza sufficiente durante le prime fasi della terapia per garantire che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o interrotta, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.

Colchicina

Casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, sono stati segnalati con la simvastatina in associazione con la colchicina e si deve prestare attenzione quando si prescrive la simvastatina con la colchicina.

Daptomicina

Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi con simvastatina somministrata con daptomicina. Sia la simvastatina che la daptomicina possono causare miopatia e rabdomiolisi se somministrate da sole e il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante. Sospendere temporaneamente ZOCOR nei pazienti che assumono daptomicina [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Miopatia/rabdomiolisi

La simvastatina provoca occasionalmente miopatia che si manifesta come dolore muscolare, dolorabilità o debolezza con creatinchinasi (CK) superiore a dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia talvolta assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono verificati rari decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da livelli plasmatici elevati di simvastatina e simvastatina acida. I fattori predisponenti alla miopatia includono l'età avanzata (≥65 anni), il sesso femminile, l'ipotiroidismo incontrollato e l'insufficienza renale. I pazienti cinesi possono essere maggiormente a rischio di miopatia [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è correlato alla dose. In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con ZOCOR 10 mg, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza della miopatia è stata di circa 0,03% e 0,08% rispettivamente a 20 e 40 mg/die. L'incidenza di miopatia con 80 mg (0,61%) era sproporzionatamente superiore a quella osservata alle dosi più basse. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è maggiore nei pazienti in trattamento con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie con statine con efficacia simile o maggiore di riduzione del colesterolo LDL e rispetto a dosi inferiori di simvastatina. Pertanto, la dose di 80 mg di ZOCOR deve essere utilizzata solo in pazienti ricoverati che hanno assunto simvastatina 80 mg cronicamente (p. es., per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare [Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , Dosaggio limitato per 80 mg ]. Se, tuttavia, un paziente che sta attualmente tollerando la dose di 80 mg di ZOCOR deve iniziare la terapia con un farmaco interagente controindicato o associato a un limite massimo di dose per la simvastatina, quel paziente dovrebbe passare a una statina alternativa con meno potenziale per il interazione farmaco-farmaco. I pazienti devono essere informati dell'aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e di segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabili. Se si verificano sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. [vedere Miopatia necrotizzante immuno-mediata ]

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ZOCOR 20 mg, o la cui dose di ZOCOR viene aumentata, devono essere informati del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e devono essere informati di segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabili, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se segni muscolari e i sintomi persistono dopo l'interruzione di ZOCOR. La terapia con ZOCOR deve essere interrotta immediatamente se viene diagnosticata o sospettata una miopatia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e l'aumento della CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente interrotto. Determinazioni periodiche della CK possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con ZOCOR 5 mg o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con simvastatina hanno avuto una storia medica complicata, inclusa l'insufficienza renale di solito come conseguenza di un diabete mellito di lunga data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento. La terapia con ZOCOR deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK notevolmente elevati o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia. La terapia con ZOCOR deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente che presenti una condizione acuta o grave che predisponga allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, ad esempio sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici; o epilessia incontrollata.

Interazioni farmacologiche

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato da livelli plasmatici elevati di simvastatina e simvastatina acida. La simvastatina è metabolizzata dall'isoforma 3A4 del citocromo P450. Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di simvastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, gli antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina e l'antibiotico chetolidico telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, l'antidepressivo nefazodone, prodotti contenenti cobicistat o succo di pompelmo [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. La combinazione di questi farmaci con la simvastatina è controindicata. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento [vedere CONTROINDICAZIONI e INTERAZIONI DI DROGA ].

L'uso combinato di simvastatina con gemfibrozil, ciclosporina o danazolo è controindicato [vedi CONTROINDICAZIONI e INTERAZIONI DI DROGA ].

Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati con simvastatina, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli e il rischio aumenta quando vengono somministrati contemporaneamente [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

Casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, sono stati segnalati con la simvastatina in associazione con la colchicina e si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina con la colchicina [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

I benefici dell'uso combinato di simvastatina con i seguenti farmaci devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di associazioni: altri farmaci ipolipemizzanti (fibrati o, per i pazienti con HoFH, lomitapide), amiodarone, dronedarone, verapamil, diltiazem, amlodipina, o ranolazina [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , INTERAZIONI DI DROGA ].

Casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, sono stati osservati con la simvastatina somministrata in concomitanza con dosi modificanti i lipidi (≥1 g/die di niacina) di prodotti contenenti niacina [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi con simvastatina somministrata con daptomicina. Sospendere temporaneamente ZOCOR nei pazienti che assumono daptomicina [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Le raccomandazioni per la prescrizione degli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella 1 [vedi anche DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , INTERAZIONI DI DROGA , FARMACOLOGIA CLINICA ].

Miopatia necrotizzante immuno-mediata

Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale ed elevata creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; anticorpo positivo anti-HMG CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante; e miglioramento con agenti immunosoppressori. Potrebbero essere necessari ulteriori test neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessario un trattamento con agenti immunosoppressori. Considerare attentamente il rischio di IMNM prima di iniziare un'altra statina. Se la terapia viene iniziata con una statina diversa, monitorare segni e sintomi di IMNM.

Disfunzione epatica

Aumenti persistenti (a più di 3 volte l'ULN) delle transaminasi sieriche si sono verificati in circa l'1% dei pazienti che hanno ricevuto simvastatina negli studi clinici. Quando il trattamento farmacologico è stato interrotto o interrotto in questi pazienti, i livelli delle transaminasi di solito sono scesi lentamente ai livelli pretrattamento. Gli aumenti non erano associati a ittero o altri segni o sintomi clinici. Non c'era evidenza di ipersensibilità.

Nello studio scandinavo sulla sopravvivenza alla simvastatina (4S) [vedi Studi clinici ], il numero di pazienti con più di un aumento delle transaminasi a >3X ULN, nel corso dello studio, non era significativamente diverso tra i gruppi simvastatina e placebo (14 [0,7%] vs. 12 [0,6%]). L'aumento delle transaminasi ha comportato l'interruzione della terapia di 8 pazienti nel gruppo simvastatina (n=2.221) e 5 nel gruppo placebo (n=2.223). Dei 1.986 pazienti trattati con simvastatina in 4S con normali test di funzionalità epatica (LFT) al basale, 8 (0,4%) hanno sviluppato aumenti consecutivi dell'LFT a >3X ULN e/o sono stati sospesi a causa di aumenti delle transaminasi durante i 5,4 anni (follow-up mediano ) dello studio. Tra questi 8 pazienti, 5 inizialmente hanno sviluppato queste anomalie entro il primo anno. Tutti i pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose iniziale di 20 mg di simvastatina; Il 37% è stato titolato a 40 mg.

In 2 studi clinici controllati su 1.105 pazienti, l'incidenza a 12 mesi di aumento persistente delle transaminasi epatiche indipendentemente dalla relazione farmacologica è stata dello 0,9% e del 2,1% rispettivamente alla dose di 40 e 80 mg. Nessun paziente ha sviluppato alterazioni persistenti della funzionalità epatica dopo i primi 6 mesi di trattamento a una data dose.

Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e successivamente quando clinicamente indicato. Sono stati segnalati rari casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa la simvastatina. Se durante il trattamento con ZOCOR 5 mg si verifica un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, interrompere immediatamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare ZOCOR. Si noti che l'ALT può emanare dal muscolo, quindi l'aumento dell'ALT con CK può indicare miopatia [vedi Miopatia/rabdomiolisi ].

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e/o che hanno una storia pregressa di malattie del fegato. Malattie epatiche attive o aumenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso della simvastatina.

In seguito alla terapia con simvastatina sono stati riportati aumenti moderati (meno di 3 volte l'ULN) delle transaminasi sieriche. Questi cambiamenti sono comparsi subito dopo l'inizio della terapia con simvastatina, erano spesso transitori, non erano accompagnati da alcun sintomo e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.

Funzione endocrina

Aumenti dei livelli di HbA1c e di glucosio sierico a digiuno sono stati segnalati con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, incluso ZOCOR.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio di cancerogenicità della durata di 72 settimane, ai topi sono state somministrate dosi giornaliere di simvastatina di 25, 100 e 400 mg/kg di peso corporeo, che hanno determinato livelli plasmatici medi di farmaco circa 1, 4 e 8 volte superiori alla media del farmaco plasmatico umano rispettivamente (come attività inibitoria totale basata sull'AUC) dopo una dose orale di 80 mg. I carcinomi epatici erano significativamente aumentati nelle femmine ad alte dosi e nei maschi a dosi medie e alte con un'incidenza massima del 90% nei maschi. L'incidenza di adenomi epatici è risultata significativamente aumentata nelle donne con dosi medie e alte. Il trattamento farmacologico ha anche aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari nei maschi e nelle femmine con dosi medie e alte. Gli adenomi della ghiandola Harderiana (una ghiandola dell'occhio dei roditori) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli. Nessuna evidenza di un effetto tumorigeno è stata osservata a 25 mg/kg/giorno.

In uno studio separato di cancerogenicità di 92 settimane nei topi a dosi fino a 25 mg/kg/die, non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto tumorigeno (i livelli plasmatici medi del farmaco erano 1 volte superiori rispetto agli esseri umani trattati con 80 mg di simvastatina misurata dall'AUC).

In uno studio di due anni sui ratti alla dose di 25 mg/kg/die, si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di adenomi follicolari tiroidei nelle femmine di ratto esposte a livelli di simvastatina circa 11 volte superiori rispetto all'uomo a cui erano stati somministrati 80 mg di simvastatina (come misurata dall'AUC).

Un secondo studio di cancerogenicità nel ratto della durata di due anni con dosi di 50 e 100 mg/kg/die ha prodotto adenomi e carcinomi epatocellulari (nelle femmine di ratto a entrambe le dosi e nei maschi a 100 mg/kg/die). Gli adenomi delle cellule follicolari tiroidee erano aumentati nei maschi e nelle femmine a entrambe le dosi; i carcinomi a cellule follicolari tiroidee erano aumentati nelle femmine a 100 mg/kg/die. L'aumentata incidenza di neoplasie tiroidee sembra essere coerente con i risultati di altre statine. Questi livelli di trattamento rappresentavano livelli plasmatici di farmaco (AUC) di circa 7 e 15 volte (maschi) e 22 e 25 volte (femmine) l'esposizione media al farmaco plasmatico umano dopo una dose giornaliera di 80 milligrammi.

Nessuna evidenza di mutagenicità è stata osservata in un test di mutagenicità microbica (Ames) con o senza attivazione metabolica del fegato di ratto o topo. Inoltre, non è stata rilevata alcuna evidenza di danno al materiale genetico in un test di eluizione alcalina in vitro utilizzando epatociti di ratto, uno studio di mutazione in avanti di cellule di mammifero V-79, uno studio di aberrazione cromosomica in vitro in cellule CHO o un test di aberrazione cromosomica in vivo nel midollo osseo del topo.

Si è verificata una diminuzione della fertilità nei ratti maschi trattati con simvastatina per 34 settimane a 25 mg/kg di peso corporeo (4 volte il livello massimo di esposizione umana, basato sull'AUC, nei pazienti che hanno ricevuto 80 mg/die); tuttavia, questo effetto non è stato osservato durante un successivo studio sulla fertilità in cui la simvastatina è stata somministrata a questo stesso livello di dose a ratti maschi per 11 settimane (l'intero ciclo di spermatogenesi inclusa la maturazione dell'epididimo). Nessun cambiamento microscopico è stato osservato nei testicoli dei ratti da nessuno degli studi. A 180 mg/kg/giorno (che produce livelli di esposizione 22 volte superiori a quelli nell'uomo che assumevano 80 mg/giorno in base alla superficie, mg/m2), è stata osservata una degenerazione del tubulo seminifero (necrosi e perdita dell'epitelio spermatogeno). Nei cani c'era atrofia testicolare correlata al farmaco, diminuzione della spermatogenesi, degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti a 10 mg/kg/giorno (circa 2 volte l'esposizione umana, basata sull'AUC, a 80 mg/giorno). Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria X [vedi CONTROINDICAZIONI ]

ZOCOR è controindicato nelle donne che sono o potrebbero iniziare una gravidanza. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun beneficio durante la gravidanza, perché il colesterolo e i suoi derivati sono necessari per il normale sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sugli esiti a lungo termine della terapia dell'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di ZOCOR durante la gravidanza; tuttavia, ci sono rare segnalazioni di anomalie congenite in neonati esposti a statine in utero. Gli studi sulla riproduzione animale della simvastatina nei ratti e nei conigli non hanno mostrato evidenza di teratogenicità. Il colesterolo e i trigliceridi sierici aumentano durante la normale gravidanza e il colesterolo o i suoi derivati sono essenziali per lo sviluppo fetale. Poiché le statine riducono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, ZOCOR può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Se ZOCOR 5 mg viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.

Ci sono rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina alle statine. In una revisione2 di circa 100 gravidanze seguite in modo prospettico in donne esposte alla simvastatina o ad un'altra statina strutturalmente correlata, l'incidenza di anomalie congenite, aborti spontanei e decessi fetali/nati morti non ha superato quelle attese nella popolazione generale. Tuttavia, lo studio è stato in grado di escludere solo un aumento del rischio di anomalie congenite da 3 a 4 volte rispetto al tasso di fondo. Nell'89% di questi casi, il trattamento farmacologico è stato iniziato prima della gravidanza ed è stato interrotto durante il primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza.

La simvastatina non è risultata teratogena nei ratti o nei conigli a dosi (rispettivamente 25, 10 mg/kg/giorno) che hanno determinato un'esposizione umana 3 volte superiore rispetto a mg/m2 di superficie. Tuttavia, negli studi con un'altra statina strutturalmente correlata, sono state osservate malformazioni scheletriche nei ratti e nei topi.

Manson, JM, Freyssinges, C., Ducrocq, MB, Stephenson, WP, Sorveglianza post-marketing dell'esposizione a lovastatina e simvastatina durante la gravidanza, Tossicologia riproduttiva, 10(6):439-446, 1996.

Le donne in età fertile, che necessitano di un trattamento con ZOCOR 5 mg per un disturbo lipidico, devono essere consigliate di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Per le donne che cercano di concepire, deve essere presa in considerazione l'interruzione di ZOCOR. In caso di gravidanza, ZOCOR deve essere interrotto immediatamente.

Madri che allattano

Non è noto se la simvastatina sia escreta nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreta nel latte materno e a causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini. Deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre [vedi CONTROINDICAZIONI ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia della simvastatina in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato su ragazzi adolescenti e ragazze che erano almeno 1 anno dopo il menarca. I pazienti trattati con simvastatina avevano un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questo studio controllato limitato, non vi è stato alcun effetto significativo sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti, o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. [Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , REAZIONI AVVERSE , Studi clinici ] Le donne adolescenti devono essere informate sui metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina [vedi CONTROINDICAZIONI e Gravidanza ]. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 10 anni, né in ragazze premenarcali.

Uso geriatrico

Dei 2.423 pazienti che hanno ricevuto ZOCOR 5 mg negli studi clinici di Fase III e dei 10.269 pazienti nello studio sulla protezione del cuore che hanno ricevuto ZOCOR 40 mg, rispettivamente 363 (15%) e 5.366 (52%), avevano ≥65 anni. In HPS, 615 (6%) avevano ≥75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani. Poiché l'età avanzata (≥65 anni) è un fattore predisponente alla miopatia, ZOCOR deve essere prescritto con cautela negli anziani. [Vedere FARMACOLOGIA CLINICA ]

Uno studio di farmacocinetica con simvastatina ha mostrato che il livello plasmatico medio dell'attività delle statine è di circa il 45% più alto nei pazienti anziani di età compresa tra 70 e 78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni. In 4S, 1.021 (23%) su 4.444 pazienti avevano 65 anni o più. L'efficacia ipolipemizzante è stata almeno altrettanto grande nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani e ZOCOR ha ridotto significativamente la mortalità totale e la mortalità per CHD nei pazienti anziani con una storia di CHD. Nell'HPS, il 52% dei pazienti era anziano (4.891 pazienti di età compresa tra 65 e 69 anni e 5.806 pazienti di età pari o superiore a 70 anni). Le riduzioni del rischio relativo di morte per malattia coronarica, infarto del miocardio non fatale, procedure di rivascolarizzazione coronarica e non coronarica e ictus erano simili nei pazienti più anziani e in quelli più giovani [vedi Studi clinici ]. In HPS, su 32.145 pazienti entrati nel periodo di run-in attivo, si sono verificati 2 casi di miopatia/rabdomiolisi; questi pazienti avevano un'età di 67 e 73 anni. Dei 7 casi di miopatia/rabdomiolisi su 10.269 pazienti assegnati a simvastatina, 4 avevano un'età pari o superiore a 65 anni (al basale), di cui uno aveva più di 75 anni. Non vi erano differenze complessive di sicurezza tra i pazienti più anziani e pazienti più giovani in 4S o HPS.

Poiché l'età avanzata (≥65 anni) è un fattore predisponente alla miopatia, inclusa la rabdomiolisi, ZOCOR 40 mg deve essere prescritto con cautela negli anziani. In uno studio clinico su pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die, i pazienti di età ≥65 anni presentavano un rischio maggiore di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, rispetto ai pazienti di età AVVERTENZE E PRECAUZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ]

Insufficienza renale

Si deve usare cautela quando ZOCOR 20 mg viene somministrato a pazienti con grave insufficienza renale.[Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]

Insufficienza epatica

ZOCOR 10 mg è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva che può includere aumenti persistenti inspiegabili dei livelli delle transaminasi epatiche [vedere CONTROINDICAZIONI e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Pazienti cinesi

In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano 3,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7367) rispetto a 0,24% per i pazienti cinesi (n=5468). L'incidenza di miopatia per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg/die o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg/die somministrati in concomitanza con niacina a rilascio prolungato 2 g/die è stata dell'1,24%.

I pazienti cinesi possono essere a più alto rischio di miopatia, monitorare i pazienti in modo appropriato. La somministrazione concomitante di ZOCOR 10 mg con dosi modificanti i lipidi (≥1 g/die di niacina) di prodotti contenenti niacina non è raccomandata nei pazienti cinesi [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ].

OVERDOSE

Una mortalità significativa è stata osservata nei topi dopo una singola dose orale di 9 g/m2. Nessuna evidenza di letalità è stata osservata nei ratti o nei cani trattati rispettivamente con dosi di 30 e 100 g/m2. Non sono stati osservati segni diagnostici specifici nei roditori. A queste dosi gli unici segni osservati nei cani erano vomito e feci mucoidi.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ZOCOR; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. Devono essere adottate misure di supporto in caso di sovradosaggio. La dializzabilità della simvastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo non è attualmente nota.

CONTROINDICAZIONI

ZOCOR 40mg è controindicato nelle seguenti condizioni:

Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (p. es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e prodotti contenenti cobicistat) [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco [vedi REAZIONI AVVERSE ].
Malattia epatica attiva, che può includere aumenti persistenti inspiegabili dei livelli delle transaminasi epatiche [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
Donne in gravidanza o che potrebbero rimanere incinte. Il colesterolo e i trigliceridi sierici aumentano durante la normale gravidanza e il colesterolo o i suoi derivati sono essenziali per lo sviluppo fetale. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) riducono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, ZOCOR 40 mg può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere scarso impatto sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di ZOCOR durante la gravidanza; tuttavia, in rari casi sono state osservate anomalie congenite in seguito all'esposizione intrauterina alle statine. Negli studi sulla riproduzione animale nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha mostrato evidenza di teratogenicità. ZOCOR deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, ZOCOR deve essere interrotto immediatamente e la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].
Madri che allattano. Non è noto se la simvastatina venga escreta nel latte materno; tuttavia, una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe passa nel latte materno. Poiché le statine possono provocare gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che necessitano di un trattamento con ZOCOR non devono allattare al seno i loro bambini [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

La simvastatina è un profarmaco e viene idrolizzata nella sua forma β-idrossiacida attiva, l'acido simvastatina, dopo la somministrazione. La simvastatina è un inibitore specifico della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza la conversione dell'HMG-CoA in mevalonato, una fase precoce e limitante della via biosintetica del colesterolo. Inoltre, la simvastatina riduce VLDL e TG e aumenta il colesterolo HDL.

Farmacodinamica

Studi epidemiologici hanno dimostrato che livelli elevati di C-totale, C-LDL e livelli ridotti di C-HDL sono associati allo sviluppo di aterosclerosi e aumento del rischio cardiovascolare. L'abbassamento del C-LDL riduce questo rischio. Tuttavia, l'effetto indipendente dell'aumento del colesterolo HDL o della riduzione del TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare non è stato determinato.

Farmacocinetica

La simvastatina è un lattone che viene prontamente idrolizzato in vivo nel corrispondente β-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi è la base per un test negli studi di farmacocinetica dei metaboliti β-idrossiacidi (inibitori attivi) e, dopo l'idrolisi delle basi, degli inibitori attivi più latenti (inibitori totali) nel plasma in seguito alla somministrazione di simvastatina.

A seguito di una dose orale di simvastatina marcata con 14C nell'uomo, il 13% della dose è stata escreta nelle urine e il 60% nelle feci. Le concentrazioni plasmatiche della radioattività totale (simvastatina più 14C-metaboliti) hanno raggiunto il picco a 4 ore e sono diminuite rapidamente fino a circa il 10% del picco entro 12 ore dopo la dose. Poiché la simvastatina è sottoposta a un'ampia estrazione di primo passaggio nel fegato, la disponibilità del farmaco nella circolazione generale è bassa (

Sia la simvastatina che il suo metabolita β-idrossiacido sono altamente legati (circa il 95%) alle proteine plasmatiche umane. Studi sui ratti indicano che quando è stata somministrata la simvastatina radiomarcata, la radioattività derivata dalla simvastatin ha attraversato la barriera ematoencefalica.

I principali metaboliti attivi della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido della simvastatina e i suoi derivati 6′-idrossi, 6′-idrossimetile e 6′-esometilene. Le concentrazioni plasmatiche massime degli inibitori sia attivi che totali sono state raggiunte entro 1,3-2,4 ore dopo la dose. Sebbene l'intervallo di dose terapeutica raccomandato sia compreso tra 5 e 40 mg/die, non vi è stata alcuna deviazione sostanziale dalla linearità dell'AUC degli inibitori nella circolazione generale con un aumento della dose fino a 120 mg. Relativamente allo stato di digiuno, il profilo plasmatico degli inibitori non è stato influenzato quando la simvastatina è stata somministrata immediatamente prima di un pasto a basso contenuto di grassi raccomandato dall'American Heart Association.

In uno studio su 16 pazienti anziani di età compresa tra 70 e 78 anni che hanno ricevuto ZOCOR 40 mg/die, il livello plasmatico medio dell'attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi è aumentato di circa il 45% rispetto a 18 pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni. L'esperienza di studi clinici negli anziani (n=1522), suggerisce che non vi erano differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani e quelli più giovani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi cinetici con un'altra statina, avente una via principale di eliminazione simile, hanno suggerito che per un dato livello di dose si può ottenere un'esposizione sistemica maggiore nei pazienti con grave insufficienza renale (misurata dalla clearance della creatinina).

L'acido della simvastatina è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e ad un aumento del rischio di miopatia. Ad esempio, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l'AUC delle statine; sebbene il meccanismo non sia completamente compreso, l'aumento dell'AUC per la simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o dell'OATP1B1.

Il rischio di miopatia è aumentato da livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Gli inibitori del CYP3A4 possono aumentare i livelli plasmatici dell'attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi e aumentare il rischio di miopatia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e INTERAZIONI DI DROGA ].

In uno studio su 12 volontari sani, la simvastatina alla dose di 80 mg non ha avuto effetti sul metabolismo dei substrati della sonda citocromo P450 isoforma 3A4 (CYP3A4) midazolam ed eritromicina. Ciò indica che la simvastatina non è un inibitore del CYP3A4 e, pertanto, non si prevede che influisca sui livelli plasmatici di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

La somministrazione concomitante di simvastatina (40 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha determinato un aumento dei livelli medi massimi di digossina cardioattiva (somministrata come dose singola da 0,4 mg il giorno 10) di circa 0,3 ng/mL.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Tossicità al SNC

La degenerazione del nervo ottico è stata osservata in cani clinicamente normali trattati con simvastatina per 14 settimane a 180 mg/kg/die, una dose che ha prodotto livelli plasmatici medi di farmaco circa 12 volte superiori al livello medio di farmaco plasmatico nell'uomo che assumeva 80 mg/die.

Un farmaco chimicamente simile in questa classe ha anche prodotto la degenerazione del nervo ottico (degenerazione walleriana delle fibre retinogene) in cani clinicamente normali in modo dose-dipendente a partire da 60 mg/kg/giorno, una dose che ha prodotto livelli plasmatici medi di farmaco circa 30 volte superiori rispetto al livello plasmatico medio del farmaco negli esseri umani che assumono la dose più alta raccomandata (misurata dall'attività inibitoria enzimatica totale). Questo stesso farmaco ha anche prodotto degenerazione vestibolococleare simil-walleriana e cromatolisi delle cellule gangliari retiniche in cani trattati per 14 settimane a 180 mg/kg/die, una dose che ha determinato un livello medio di farmaco nel plasma simile a quello osservato con 60 mg/kg/ dose giornaliera.

Nei cani trattati con simvastatina alla dose di 360 mg/kg/die, una dose che produceva plasma medio, sono state osservate lesioni vascolari del SNC, caratterizzate da emorragia ed edema perivascolare, infiltrazione di cellule mononucleate negli spazi perivascolari, depositi di fibrina perivascolari e necrosi di piccoli vasi livelli di farmaco che erano circa 14 volte superiori ai livelli plasmatici medi di farmaco negli esseri umani che assumevano 80 mg/die. Lesioni vascolari del SNC simili sono state osservate con molti altri farmaci di questa classe.

Si sono verificate cataratte nelle femmine di ratto dopo due anni di trattamento con 50 e 100 mg/kg/die (22 e 25 volte l'AUC umana a 80 mg/die, rispettivamente) e nei cani dopo tre mesi con 90 mg/kg/die ( 19 volte) ea due anni a 50 mg/kg/giorno (5 volte).

Studi clinici

Studi clinici negli adulti

Riduzioni del rischio di mortalità per malattia coronarica ed eventi cardiovascolari

In 4S, l'effetto della terapia con ZOCOR 20 mg sulla mortalità totale è stato valutato in 4.444 pazienti con CHD e colesterolo totale basale 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti sono stati trattati con cure standard, inclusa la dieta, e ZOCOR 20-40 mg/die (n=2.221) o placebo (n=2.223) per una durata mediana di 5,4 anni. Nel corso dello studio, il trattamento con ZOCOR ha portato a riduzioni medie di C totale, LDL-C e TG rispettivamente del 25%, 35% e 10% e un aumento medio di HDL-C dell'8%. ZOCOR ha ridotto significativamente il rischio di mortalità del 30% (p=0,0003, 182 decessi nel gruppo ZOCOR 40 mg vs 256 decessi nel gruppo placebo). Il rischio di mortalità per CHD è stato significativamente ridotto del 42% (p=0,00001, 111 vs 189 decessi). Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi nella mortalità non cardiovascolare. ZOCOR ha ridotto significativamente il rischio di avere eventi coronarici maggiori (mortalità coronarica più infarto miocardico non fatale [MI] verificato in ospedale e silente) del 34% (p

L'Heart Protection Study (HPS) è stato un ampio studio multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco con una durata media di 5 anni, condotto su 20.536 pazienti (10.269 con ZOCOR 40 mg e 10.267 con placebo). I pazienti sono stati assegnati al trattamento utilizzando un metodo adattivo covariato3 che ha tenuto conto della distribuzione di 10 importanti caratteristiche di base dei pazienti già arruolati e ha ridotto al minimo lo squilibrio di tali caratteristiche tra i gruppi. I pazienti avevano un'età media di 64 anni (range 40-80 anni), erano per il 97% caucasici ed erano ad alto rischio di sviluppare un evento coronarico maggiore a causa di una malattia coronarica esistente (65%), diabete (Tipo 2, 26%; Tipo 1 , 3%), storia di ictus o altre malattie cerebrovascolari (16%), malattia dei vasi periferici (33%) o ipertensione nei maschi ≥65 anni (6%). Al basale, 3.421 pazienti (17%) avevano livelli di C-LDL inferiori a 100 mg/dL, di cui 953 (5%) avevano livelli di C-LDL inferiori a 80 mg/dL; 7.068 pazienti (34%) avevano livelli compresi tra 100 e 130 mg/dL; e 10.047 pazienti (49%) avevano livelli superiori a 130 mg/dL.

DR Taves, Minimizzazione: un nuovo metodo di assegnazione dei pazienti ai gruppi di trattamento e di controllo. Clin. Farmaco. Là. 15 (1974), pp. 443-453

I risultati HPS hanno mostrato che ZOCOR 40 mg/die ha ridotto significativamente: mortalità totale e CHD; procedure di infarto miocardico non fatale, ictus e rivascolarizzazione (coronarica e non coronarica) (vedere Tabella 4).

Sono stati definiti due endpoint compositi in modo da avere eventi sufficienti per valutare le riduzioni del rischio relativo in una gamma di caratteristiche di base (vedere la figura 1). Un composito di eventi coronarici maggiori (MCE) comprendeva mortalità per malattia coronarica e infarto del miocardio non fatale (analizzato dal tempo al primo evento; 898 pazienti trattati con ZOCOR 5 mg hanno avuto eventi e 1.212 pazienti trattati con placebo hanno avuto eventi). Un composito di eventi vascolari maggiori (MVE) comprendeva MCE, ictus e procedure di rivascolarizzazione comprese le procedure coronariche, periferiche e altre procedure non coronariche (analizzate dal tempo al primo evento; 2.033 pazienti trattati con ZOCOR 10 mg hanno avuto eventi e 2.585 pazienti su il placebo ha avuto eventi). Sono state osservate significative riduzioni del rischio relativo per entrambi gli endpoint compositi (27% per MCE e 24% per MVE, p

Figura 1 Gli effetti del trattamento con ZOCOR 5 mg sugli eventi vascolari maggiori e sugli eventi coronarici maggiori nell'HPS

The Effects of Treatment with ZOCOR on Major Vascular Events and Major Coronary Events in HPS - Illustration

Studi angiografici

Nel Multicenter Anti-Atheroma Study, l'effetto della simvastatina sull'aterosclerosi è stato valutato mediante angiografia coronarica quantitativa in pazienti ipercolesterolemici con malattia coronarica. In questo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato, i pazienti sono stati trattati con simvastatina 20 mg/die o placebo. Gli angiogrammi sono stati valutati al basale, due e quattro anni. Gli endpoint co-primari dello studio erano la variazione media per paziente del diametro minimo e medio del lume, indicando rispettivamente una malattia focale e diffusa. ZOCOR ha rallentato significativamente la progressione delle lesioni misurata nell'angiogramma dell'anno 4 da entrambi i parametri, nonché dalla variazione della stenosi del diametro percentuale. Inoltre, la simvastatina ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con nuove lesioni e con nuove occlusioni totali.

Modifiche dei profili lipidici

Iperlipidemia primaria (tipo Fredrickson lla e llb)

ZOCOR ha dimostrato di essere efficace nel ridurre il C-totale e il C-LDL nelle forme eterozigoti familiari e non familiari di iperlipidemia e nell'iperlipidemia mista. La risposta massima o quasi massima viene generalmente raggiunta entro 4-6 settimane e mantenuta durante la terapia cronica. ZOCOR ha ridotto significativamente il rapporto C-totale, C-LDL, C-totale/HDL-C e rapporto C-LDL/HDL-C; ZOCOR ha anche ridotto TG e aumentato HDL-C (vedere Tabella 5).

Ipertrigliceridemia (tipo Fredrickson lV)

I risultati di un'analisi di sottogruppo in 74 pazienti con iperlipidemia di tipo lV da uno studio crossover a 3 periodi, in doppio cieco, controllato con placebo, di 130 pazienti sono presentati nella Tabella 6.

Disbetalipoproteinemia (tipo di Fredrickson III)

I risultati di un'analisi di sottogruppo in 7 pazienti con iperlipidemia di tipo llll (disbetalipoproteinemia) (apo E2/2) (VLDL-C/TG>0,25) da uno studio crossover a 3 periodi, in doppio cieco, controllato con placebo, su 130 pazienti sono presentati nella tabella 7.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio clinico controllato, 12 pazienti di età compresa tra 15 e 39 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote hanno ricevuto simvastatina 40 mg/die in una dose singola o in 3 dosi divise, o 80 mg/die in 3 dosi divise. In 11 pazienti con riduzioni del C-LDL, le variazioni medie del C-LDL per le dosi da 40 e 80 mg erano del 14% (intervallo da 8% a 23%, mediana 12%) e 30% (intervallo da 14% a 46% , mediana 29%), rispettivamente. Un paziente ha avuto un aumento del 15% di LDL-C. Un altro paziente con funzione del recettore LDL-C assente ha avuto una riduzione del C-LDL del 41% con la dose di 80 mg.

Funzione endocrina

Negli studi clinici, la simvastatina non ha alterato la riserva surrenale né ha ridotto significativamente la concentrazione plasmatica basale di cortisolo. Negli studi clinici con simvastatina sono state osservate piccole riduzioni rispetto al basale del testosterone plasmatico basale negli uomini, un effetto osservato anche con altre statine e colestiramina sequestrante degli acidi biliari. Non vi è stato alcun effetto sui livelli plasmatici di gonadotropine. In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane non è stato riscontrato alcun effetto significativo della simvastatina 80 mg sulla risposta plasmatica del testosterone alla gonadotropina corionica umana. In un altro studio di 24 settimane, la simvastatina 20-40 mg non ha avuto effetti rilevabili sulla spermatogenesi. In 4S, in cui 4.444 pazienti sono stati randomizzati a simvastatina 20-40 mg/die o placebo per una durata mediana di 5,4 anni, l'incidenza di eventi avversi sessuali maschili nei due gruppi di trattamento non era significativamente diversa. A causa di questi fattori, è improbabile che i piccoli cambiamenti nel testosterone plasmatico siano clinicamente significativi. Gli eventuali effetti sull'asse ipofisi-gonadi nelle donne in pre-menopausa sono sconosciuti.

Studi clinici sugli adolescenti

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi adolescenti e 76 ragazze post-menarcali) di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) sono stati randomizzati a simvastatina (n= 106) o placebo (n=67) per 24 settimane (studio di base). L'inclusione nello studio ha richiesto un livello di C-LDL basale compreso tra 160 e 400 mg/dL e almeno un genitore con un livello di C-LDL >189 mg/dL. Il dosaggio di simvastatina (una volta al giorno la sera) era di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane e successivamente 40 mg. In un'estensione di 24 settimane, 144 pazienti hanno scelto di continuare la terapia con simvastatina 40 mg o placebo.

ZOCOR 20 mg ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di C-totale, C-LDL e Apo B (vedere Tabella 8). I risultati dell'estensione a 48 settimane erano paragonabili a quelli osservati nello studio di base.

Dopo 24 settimane di trattamento, il valore medio di C-LDL raggiunto era 124,9 mg/dL (range: 64,0289,0 mg/dL) nel gruppo ZOCOR 40 mg rispetto a 207,8 mg/dL (range: 128,0-334,0 mg/dL) nel gruppo placebo.

La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini con HeFH. L'efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina nell'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità nell'età adulta non è stata stabilita.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

I pazienti devono essere avvisati di aderire alla loro dieta raccomandata dal National Cholesterol Education Program (NCEP), un programma di esercizio fisico regolare e test periodici di un pannello lipidico a digiuno.

I pazienti devono essere informati sulle sostanze che non devono assumere in concomitanza con la simvastatina [vedere CONTROINDICAZIONI e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. I pazienti devono inoltre essere avvisati di informare gli altri operatori sanitari che prescrivono un nuovo farmaco o aumentano la dose di un farmaco esistente che stanno assumendo ZOCOR.

Dolore muscolare

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ZOCOR devono essere informati del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e devono essere informati di segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabili, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di ZOCOR. I pazienti che usano la dose da 80 mg devono essere informati che il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l'uso della dose da 80 mg. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, che si verifica con l'uso di ZOCOR 40 mg aumenta quando si assumono determinati tipi di farmaci o si consumano succo di pompelmo. I pazienti dovrebbero discutere tutti i farmaci, sia da prescrizione che da banco, con il proprio medico.

Enzimi epatici

Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica prima dell'inizio di ZOCOR 20 mg e successivamente quando clinicamente indicato. Tutti i pazienti trattati con ZOCOR devono essere avvisati di segnalare tempestivamente qualsiasi sintomo che possa indicare danno epatico, inclusi affaticamento, anoressia, fastidio addominale superiore destro, urine scure o ittero.

Gravidanza

Le donne in età fertile devono essere informate di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza durante l'uso di ZOCOR. Discuti i piani di gravidanza futuri con le tue pazienti e discuti quando interrompere l'assunzione di ZOCOR 40 mg se stanno cercando di concepire. Le pazienti devono essere informate che in caso di gravidanza devono interrompere l'assunzione di ZOCOR e chiamare il proprio medico.

Allattamento al seno

Le donne che allattano al seno non devono usare ZOCOR. Le pazienti che hanno un disturbo lipidico e stanno allattando al seno devono essere avvisate di discutere le opzioni con il proprio medico.