Zestoretic 5/12.5g/mg Lisinopril Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Zestoretic e come si usa?

Zestoretic è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi dell'ipertensione (pressione sanguigna alta) e della ritenzione di liquidi. Zestoretic 5 mg può essere usato da solo o con altri farmaci.

Non è noto se Zestoretic 5 mg sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Zestoretic 5mg?

Zestoretic può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• sentirsi stordito,
• dolore agli occhi o problemi di vista,
• minzione scarsa o assente,
• debolezza,
• sonnolenza,
• sentirsi irrequieto,
• febbre ,
• brividi,
• mal di gola,
• piaghe alla bocca,
• difficoltà a deglutire,
• ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero),
• nausea,
• vomito,
• sensazione di formicolio,
• dolore al petto,
• battiti cardiaci irregolari o svolazzanti nel petto,
• perdita di movimento,
• crampi alle gambe,
• stipsi,
• sete estrema,
• aumento della minzione,
• Intorpidimento o formicolio,
• debolezza muscolare,
• male alla testa,
• perdita o coordinamento, e
• sentirsi instabile

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Zestoretic includono:

• tosse
• male alla testa
• vertigini
• sentirsi stanco

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Zestoretic. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

ZESTORETIC® (lisinopril e idroclorotiazide) combina un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, lisinopril, e un diuretico, idroclorotiazide.

Il lisinopril, un derivato peptidico sintetico, è un inibitore orale dell'enzima di conversione dell'angiotensina ad azione prolungata. È chimicamente descritto come (S)-1-[N2-(1-carbossi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina diidrato. La sua formula empirica è C21H31N3O5. 2H2O e la sua formula strutturale è:

Il lisinopril è una polvere cristallina da bianca a biancastra, con un peso molecolare di 441,53. È solubile in acqua, poco solubile in metanolo e praticamente insolubile in etanolo.

L'idroclorotiazide è 6-cloro-3,4-diidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-solfonammide 1,1-diossido. La sua formula empirica è C7H8ClN3O4S2 e la sua formula strutturale è:

L'idroclorotiazide è una polvere cristallina bianca, o praticamente bianca, con un peso molecolare di 297,72, che è leggermente solubile in acqua, ma liberamente solubile in soluzione di idrossido di sodio.

ZESTORETIC 5 mg è disponibile per uso orale in tre combinazioni di compresse di lisinopril con idroclorotiazide: ZESTORETIC 10-12,5 contenente 10 mg di lisinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide; ZESTORETIC 20Riferimento 12,5 contenente 20 mg di lisinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide; e ZESTORETIC 20-25 contenente 20 mg di lisinopril e 25 mg di idroclorotiazide.

ingredienti inattivi

10-12,5 Compresse -fosfato di calcio, magnesio stearato, mannitolo, ossido ferrico rosso, amido di mais, ossido ferrico giallo.

20-12,5 Compresse -fosfato di calcio, magnesio stearato, mannitolo, amido di mais.

20-25 compresse -fosfato di calcio, magnesio stearato, mannitolo, ossido ferrico rosso, amido di mais, ossido ferrico giallo.

INDICAZIONI

ZESTORETIC è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, principalmente ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi di un'ampia varietà di classi farmacologiche tra cui lisinopril e idroclorotiazide.

Il controllo della pressione alta dovrebbe far parte di una gestione completa del rischio cardiovascolare, inclusi, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, l'esercizio fisico e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiedono più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e gestione, vedere le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC) del National High Blood Pressure Education Program.

Numerosi farmaci antipertensivi, provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati controllati di ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di una riduzione della pressione sanguigna e non di qualche altra proprietà farmacologica di i farmaci, che è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più ampio e consistente beneficio in termini di esito cardiovascolare è stato una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente anche riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

Un'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento assoluto del rischio per mmHg è maggiore a pressioni sanguigne più elevate, quindi anche modeste riduzioni dell'ipertensione grave possono fornire un beneficio sostanziale. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) e tali pazienti sarebbero attesi beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo di pressione sanguigna più bassa.

Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti minori sulla pressione sanguigna (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antipertensivi hanno indicazioni ed effetti aggiuntivi approvati (p. es., su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la scelta della terapia.

Queste associazioni a dose fissa non sono indicate per la terapia iniziale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

Nell'uso di ZESTORETIC, si deve tenere in considerazione il fatto che un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, il captopril, ha causato agranulocitosi, in particolare nei pazienti con insufficienza renale o malattia vascolare del collagene, e che i dati disponibili non sono sufficienti per dimostrare che lisinopril non ha un rischio simile (cfr AVVERTENZE ).

Nel considerare l'uso di ZESTORETIC mg, va notato che gli ACE-inibitori sono stati associati a un tasso di angioedema più elevato nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri (vedi AVVERTENZE , Lisinopril ).

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Lisinopril in monoterapia è un trattamento efficace dell'ipertensione in dosi da 10 mg a 80 mg una volta al giorno, mentre la monoterapia con idroclorotiazide è efficace in dosi da 12,5 mg al giorno a 50 mg al giorno. Negli studi clinici sulla terapia di associazione lisinopril/idroclorotiazide con dosi di lisinopril da 10 mg a 80 mg e dosi di idroclorotiazide da 6,25 mg a 50 mg, i tassi di risposta antipertensiva generalmente aumentavano con l'aumento della dose di uno dei componenti.

Gli effetti collaterali (vedi AVVERTENZE ) di lisinopril sono generalmente rari e apparentemente indipendenti dalla dose; quelli dell'idroclorotiazide sono una miscela di fenomeni dose-dipendenti (principalmente ipokaliemia) e di fenomeni dose-indipendenti (es. pancreatite), i primi molto più frequenti dei secondi. La terapia con qualsiasi combinazione di lisinopril e idroclorotiazide può essere associata a uno o entrambi gli effetti collaterali dose-indipendenti o dose-dipendenti, ma l'aggiunta di lisinopril negli studi clinici ha attenuato l'ipokaliemia normalmente osservata con i diuretici.

Per ridurre al minimo gli effetti collaterali dose-dipendenti, di solito è opportuno iniziare la terapia combinata solo dopo che un paziente non è riuscito a ottenere l'effetto desiderato con la monoterapia.

Titolazione della dose guidata dall'effetto clinico

Un paziente la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con lisinopril o idroclorotiazide in monoterapia può passare a lisinopril/HCTZ 10/12,5 o lisinopril/HCTZ 20/12,5, a seconda della dose di monoterapia corrente. Ulteriori aumenti di uno o entrambi i componenti dovrebbero dipendere dalla risposta clinica con la pressione sanguigna misurata all'intervallo tra le somministrazioni per garantire che vi sia un adeguato effetto antipertensivo in quel momento. La dose di idroclorotiazide generalmente non deve essere aumentata prima che siano trascorse da 2 a 3 settimane. Dopo l'aggiunta del diuretico può essere possibile ridurre la dose di lisinopril. I pazienti la cui pressione sanguigna è adeguatamente controllata con 25 mg di idroclorotiazide al giorno, ma che presentano una significativa perdita di potassio con questo regime, possono ottenere un controllo della pressione sanguigna simile o maggiore senza alterazioni elettrolitiche se passano a lisinopril/HCTZ 10/12,5.

Nei pazienti che sono attualmente in trattamento con un diuretico, può verificarsi occasionalmente ipotensione sintomatica dopo la dose iniziale di lisinopril. Il diuretico deve, se possibile, essere sospeso per due o tre giorni prima di iniziare la terapia con lisinopril per ridurre la probabilità di ipotensione (vedere AVVERTENZE ). Se la pressione sanguigna del paziente non è controllata con il lisinopril da solo, la terapia diuretica può essere ripresa.

Se il diuretico non può essere interrotto, una dose iniziale di 5 mg di lisinopril deve essere utilizzata sotto controllo medico per almeno due ore e fino a quando la pressione sanguigna non si è stabilizzata per almeno un'altra ora (vedere AVVERTENZE e PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ).

La somministrazione concomitante di ZESTORETIC con integratori di potassio, sostituti del sale di potassio o diuretici risparmiatori di potassio può portare ad aumenti del potassio sierico (vedere PRECAUZIONI ).

Terapia sostitutiva

La combinazione può essere sostituita ai singoli componenti titolati.

Uso in caso di insufficienza renale

regimi terapeutici con lisinopril/HCTZ non devono tenere conto della funzione renale fintanto che la clearance della creatinina del paziente è >30 ml/min/1,7 m2 (creatinina sierica circa ≤3 mg/dl o 265 μmol/l). Nei pazienti con insufficienza renale più grave, i diuretici dell'ansa sono preferiti ai tiazidici, quindi lisinopril/HCTZ non è raccomandato (vedi AVVERTENZE , Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione della membrana ).

COME FORNITO

ZESTORETIC 10-12,5 Compresse: Le compresse color pesca, rotonde, biconvesse, non rivestite identificate con "141" impresso su un lato e "ZESTORETIC" sull'altro lato sono fornite in flaconi da 90 compresse ( NDC 52427-435-90) e flaconi da 100 compresse ( NDC 52427-435-01).

ZESTORETIC 20-12,5 Compresse : Le compresse bianche, rotonde, biconvesse, non rivestite identificate con "142" impresso su un lato e "ZESTORETIC" sull'altro lato sono fornite in flaconi da 90 compresse ( NDC 52427-436-90) e flaconi da 100 compresse ( NDC 52427-436-01).

ZESTORETIC 20-25 Compresse Le compresse color pesca, rotonde, biconvesse, non rivestite identificate con “145” impresso su un lato e “ZESTORETIC” sull'altro lato sono fornite in flaconi da 90 compresse ( NDC 52427-43790) e flaconi da 100 compresse ( NDC 52427-437-01).

Magazzinaggio

Conservare a temperatura ambiente controllata, 20-25°C (68-77°F) [vedi USP]. Proteggere da luce e umidità eccessive.

Distribuito da: Almatica Pharma, Inc. Pine Brook, NJ 07058 USA. Revisionato: luglio 2017.

EFFETTI COLLATERALI

ZESTORETIC 12,5 gmg è stata valutata per la sicurezza in 930 pazienti, inclusi 100 pazienti trattati per 50 settimane o più.

Negli studi clinici con ZESTORETIC non sono state osservate esperienze avverse peculiari di questa combinazione di farmaci. Le esperienze avverse che si sono verificate sono state limitate a quelle che sono state precedentemente riportate con lisinopril o idroclorotiazide.

Le esperienze cliniche avverse più frequenti negli studi controllati (comprese le estensioni in aperto) con qualsiasi combinazione di lisinopril e idroclorotiazide sono state: capogiri (7,5%), cefalea (5,2%), tosse (3,9%), affaticamento (3,7%) ed effetti ortostatici (3,2%) che erano tutti più comuni rispetto ai pazienti trattati con placebo. In generale, le esperienze avverse erano di natura lieve e transitoria, ma vedete AVVERTENZE per quanto riguarda angioedema ed eccessiva ipotensione o sincope. L'interruzione della terapia a causa di effetti avversi è stata necessaria nel 4,4% dei pazienti principalmente a causa di vertigini, tosse, affaticamento e crampi muscolari.

Di seguito sono riportate le esperienze avverse verificatesi in più dell'uno per cento dei pazienti trattati con lisinopril più idroclorotiazide in studi clinici controllati.

Percentuale di pazienti in studi controllati

Di seguito sono elencate le esperienze cliniche avverse che si verificano nello 0,3-1,0% dei pazienti negli studi controllati e gli eventi più rari, gravi e possibilmente correlati al farmaco riportati nell'esperienza di marketing:

Corpo nel suo insieme: Dolore toracico, dolore addominale, sincope, fastidio toracico, febbre, traumi, infezione da virus. Cardiovascolare: Palpitazioni, ipotensione ortostatica. Digestivo: Crampi gastrointestinali, secchezza delle fauci, costipazione, bruciore di stomaco. Muscoloscheletrico: Mal di schiena, dolore alla spalla, dolore al ginocchio, affaticamento alla schiena, mialgia, dolore ai piedi. Nervoso/psichiatrico: Diminuzione della libido, vertigini, depressione, sonnolenza. Respiratorio: Raffreddore comune, congestione nasale, influenza, bronchite, dolore faringeo, dispnea, congestione polmonare, sinusite cronica, rinite allergica, fastidio faringeo. Pelle: Rossore, prurito, infiammazione cutanea, diaforesi, pseudolinfoma cutaneo. Sensi speciali: Visione offuscata, tinnito, otalgia. Urogenitale: Infezione del tratto urinario.

Angioedema: È stato segnalato angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere AVVERTENZE ).

In rari casi, nell'esperienza post-marketing è stato riportato angioedema intestinale.

Ipotensione: Negli studi clinici, gli effetti avversi relativi all'ipotensione si sono verificati come segue: ipotensione (1,4%), ipotensione ortostatica (0,5%), altri effetti ortostatici (3,2%). Inoltre si è verificata una sincope nello 0,8% dei pazienti (vedi AVVERTENZE ).

Tosse: Vedere PRECAUZIONI - Tosse .

Risultati dei test clinici di laboratorio

Elettroliti sierici

(Vedere PRECAUZIONI ).

Creatinina, azoto ureico nel sangue

In pazienti con ipertensione essenziale trattati con ZESTORETIC sono stati osservati lievi aumenti reversibili dell'azoto ureico e della creatinina sierica. Sono stati segnalati anche aumenti più marcati ed è stato più probabile che si verificassero in pazienti con stenosi dell'arteria renale (vedi PRECAUZIONI ).

Siero acido urico, glucosio, magnesio, colesterolo, trigliceridi e calcio

(Vedere PRECAUZIONI ).

Emoglobina ed ematocrito

Piccole diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito (diminuzioni medie rispettivamente di circa 0,5 g% e 1,5% vol) si sono verificate frequentemente nei pazienti ipertesi trattati con ZESTORETIC 5 mg, ma raramente erano di importanza clinica a meno che non coesistesse un'altra causa di anemia. Negli studi clinici, lo 0,4% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa dell'anemia.

Test di funzionalità epatica

Raramente si sono verificati aumenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica. (Vedere AVVERTENZE , Insufficienza epatica ).

Altre reazioni avverse che sono state riportate con i singoli componenti sono elencate di seguito:

Lisinopril

Negli studi clinici sono state osservate anche reazioni avverse che si sono verificate con lisinopril con ZESTORETIC. Inoltre, e poiché lisinopril è stato commercializzato, le seguenti reazioni avverse sono state riportate con lisinopril e devono essere considerate potenziali reazioni avverse per ZESTORETIC: Corpo nel suo insieme: Reazioni anafilattoidi (vedi AVVERTENZE , Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione della membrana ), malessere, edema, edema facciale, dolore, dolore pelvico, dolore al fianco, brividi; Cardiovascolare: Arresto cardiaco, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondari a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedi AVVERTENZE , Ipotensione ), embolia polmonare e infarto, peggioramento dell'insufficienza cardiaca, aritmie (incluse tachicardia, tachicardia ventricolare, tachicardia atriale, fibrillazione atriale, bradicardia e contrazioni ventricolari premature), angina pectoris, attacchi ischemici transitori, dispnea parossistica notturna, diminuzione della pressione sanguigna, edema, vasculite; Digestivo: Pancreatite, epatite (ittero epatocellulare o colestatico) (vedi AVVERTENZE , Insufficienza epatica ), gastrite, anoressia, flatulenza, aumento della salivazione; Endocrino: Diabete mellito, secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico; Ematologico: Sono stati segnalati rari casi di depressione midollare, anemia emolitica, leucopenia/neutropenia e trombocitopenia in cui non può essere esclusa una relazione causale con lisinopril; metabolico: Gotta, perdita di peso, disidratazione, sovraccarico di liquidi, aumento di peso; Muscoloscheletrico: Artrite, artralgia, dolore al collo, dolore all'anca, dolore alle articolazioni, dolore alle gambe, dolore al braccio, lombalgia; Sistema nervoso/psichiatrico: Atassia, compromissione della memoria, tremore, insonnia, ictus, nervosismo, confusione, neuropatia periferica (p. es., parestesia, disestesia), spasmo, ipersonnia, irritabilità; alterazioni dell'umore (inclusi sintomi depressivi); allucinazioni; Respiratorio: Neoplasie polmonari maligne, emottisi, edema polmonare, infiltrati polmonari, broncospasmo, asma, versamento pleurico, polmonite, polmonite eosinofila, respiro sibilante, ortopnea, respirazione dolorosa, epistassi, laringite, sinusite, faringite, rinite, rinorrea, anomalie del suono toracico; Pelle: Orticaria, alopecia, herpes zoster, fotosensibilità, lesioni cutanee, infezioni cutanee, pemfigo, eritema, psoriasi, rari casi di altre reazioni cutanee gravi, tra cui necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson (la relazione causale non è stata stabilita); Sensi speciali: Perdita della vista, diplopia, fotofobia, alterazione del gusto, disturbo olfattivo; Urogenitale: Insufficienza renale acuta, oliguria, anuria, uremia, azotemia progressiva, disfunzione renale (vedi PRECAUZIONI e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ), pielonefrite, disuria, dolore al seno.

Varie

È stato riportato un complesso di sintomi che può includere un ANA positivo, un'elevata velocità di eritrosedimentazione, artralgia/artrite, mialgia, febbre, vasculite, eosinofilia e leucocitosi. Eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche possono verificarsi da sole o in combinazione con questi sintomi.

Idroclorotiazide

Corpo nel suo insieme: Debolezza; Digestivo: Anoressia, irritazione gastrica, crampi, ittero (ittero colestatico intraepatico) (vedi AVVERTENZE , Insufficienza epatica ), pancreatite, scialoadenite, costipazione; Ematologico: Leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica; Muscoloscheletrico: Spasmi muscolari; Sistema nervoso/psichiatrico: Irrequietezza; Renale: Insufficienza renale, disfunzione renale, nefrite interstiziale (vedi AVVERTENZE ); Pelle: Eritema multiforme inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa inclusa necrolisi epidermica tossica, alopecia; Sensi speciali: Xantopsia; Ipersensibilità: Porpora, fotosensibilità, orticaria, angioite necrotizzante (vasculite e vasculite cutanea), distress respiratorio inclusi polmonite ed edema polmonare, reazioni anafilattiche.

INTERAZIONI DI DROGA

Lisinopril

Ipotensione -Pazienti in terapia diuretica

pazienti in terapia con diuretici e specialmente quelli nei quali è stata recentemente istituita una terapia diuretica, possono occasionalmente manifestare un'eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l'inizio della terapia con lisinopril. La possibilità di effetti ipotensivi con lisinopril può essere ridotta al minimo interrompendo il diuretico o aumentando l'assunzione di sale prima dell'inizio del trattamento con lisinopril. Se è necessario continuare il diuretico, iniziare la terapia con lisinopril alla dose di 5 mg al giorno e fornire uno stretto controllo medico dopo la dose iniziale per almeno due ore e fino a quando la pressione sanguigna non si è stabilizzata per almeno un'altra ora (vedere AVVERTENZE , e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). Quando un diuretico viene aggiunto alla terapia di un paziente in trattamento con lisinopril, di solito si osserva un ulteriore effetto antipertensivo (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

Agenti antinfiammatori non steroidei inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2)

Nei pazienti anziani, ipovolemia (compresi quelli in terapia con diuretici) o con funzionalità renale compromessa, la co-somministrazione di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, con ACE inibitori, incluso lisinopril, può causare un deterioramento della funzione renale , inclusa la possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzionalità renale nei pazienti che ricevono lisinopril e terapia con FANS.

L'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori, compreso il lisinopril, può essere attenuato dai FANS.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina (RAS)

Il doppio blocco del RAS con bloccanti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori o aliskiren è associato ad un aumento del rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia.

Lo studio VA NEPHRON ha arruolato 1448 pazienti con diabete di tipo 2, rapporto urinario-albuminato-creatinina elevato e velocità di filtrazione glomerulare stimata ridotta (GFR da 30 a 89,9 ml/min), li ha randomizzati a lisinopril o placebo in un background di terapia con losartan e li ha seguiti loro per una mediana di 2,2 anni. I pazienti che hanno ricevuto la combinazione di losartan e lisinopril non hanno ottenuto alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia per l'endpoint combinato di declino della GFR, malattia renale allo stato terminale o morte, ma hanno manifestato una maggiore incidenza di iperkaliemia e danno renale acuto rispetto al gruppo in monoterapia .

In generale, evitare l'uso combinato di inibitori del RAS, monitorare attentamente la pressione sanguigna, la funzione renale e gli elettroliti nei pazienti in trattamento con ZESTORETIC e altri agenti che agiscono sul RAS.

Non co-somministrare aliskiren con ZESTORETIC in pazienti con diabete. Evitare l'uso di aliskiren con ZESTORETIC 5 mg in pazienti con insufficienza renale (GFR

Altri agenti

Lisinopril è stato usato in concomitanza con nitrati e/o digossina senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative. Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti quando lisinopril è stato utilizzato in concomitanza con propranololo, digossina o idroclorotiazide. La presenza di cibo nello stomaco non altera la biodisponibilità del lisinopril.

Agenti che aumentano il potassio sierico

Il lisinopril attenua la perdita di potassio causata dai diuretici di tipo tiazidico. L'uso di lisinopril con diuretici risparmiatori di potassio (p. es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Pertanto, se è indicato l'uso concomitante di questi agenti, a causa della dimostrata ipokaliemia, devono essere usati con cautela e monitorando frequentemente il potassio sierico.

Litio

È stata segnalata tossicità da litio in pazienti che assumevano litio in concomitanza con farmaci che causano l'eliminazione del sodio, inclusi gli ACE inibitori. La tossicità del litio era generalmente reversibile con la sospensione del litio e dell'ACE-inibitore. Si raccomanda di monitorare frequentemente i livelli sierici di litio se il lisinopril viene somministrato in concomitanza con il litio.

Inibitori di mTOR (mammifero bersaglio della rapamicina).

I pazienti che ricevono una terapia concomitante con ACE-inibitore e mTOR-inibitore (p. es., temsirolimus, sirolimus, everolimus) possono essere ad aumentato rischio di angioedema. (vedere AVVERTENZE )

Inibitori della neprilisina

I pazienti che assumono in concomitanza inibitori della neprilisina possono essere ad aumentato rischio di angioedema. (vedere AVVERTENZE )

Idroclorotiazide

Quando somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici.

Alcol, barbiturici o narcotici -può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina) -può essere necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico.

Altri farmaci antipertensivi -effetto additivo o potenziamento.

Resine di colestiramina e colestipolo -L'assorbimento dell'idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o di colestipolo legano l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente fino all'85% e al 43%.

Corticosteroidi, ACTH -intensificata deplezione elettrolitica, in particolare ipokaliemia.

Ammine pressorie (p. es., noradrenalina) -possibile risposta ridotta alle ammine pressorie ma non sufficiente a precluderne l'uso.

Rilassanti dei muscoli scheletrici, non depolarizzanti (p. es., tubocurarina) -possibile maggiore reattività al miorilassante.

Litio -generalmente non dovrebbe essere somministrato con diuretici. Gli agenti diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un alto rischio di tossicità da litio. Fare riferimento al foglio illustrativo per i preparati al litio prima dell'uso di tali preparati con ZESTORETIC.

Antifiammatori non steroidei -In alcuni pazienti, la somministrazione di un agente antinfiammatorio non steroideo può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antiipertensivi dei diuretici dell'ansa, risparmiatori di potassio e tiazidici. Pertanto, quando ZESTORETIC e agenti antinfiammatori non steroidei sono usati in concomitanza, il paziente deve essere osservato attentamente per determinare se si ottiene l'effetto desiderato di ZESTORETIC 5 mg.

Oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi includono rossore al viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori, incluso ZESTORETIC.

AVVERTENZE

Lisinopril

Reazioni anafilattoidi e possibilmente correlate

Presumibilmente poiché gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina influenzano il metabolismo degli eicosanoidi e dei polipeptidi, inclusa la bradichinina endogena, i pazienti che assumono ACE inibitori (incluso ZESTORETIC) possono essere soggetti a una serie di reazioni avverse, alcune delle quali gravi.

Angioedema della testa e del collo

In pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso lisinopril, è stato riportato angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Gli ACE-inibitori sono stati associati a un tasso più elevato di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. ZESTORETIC 12,5 gmg deve essere immediatamente interrotto e devono essere forniti la terapia e il monitoraggio appropriati fino a quando non si è verificata una risoluzione completa e prolungata di segni e sintomi. Anche nei casi in cui è coinvolto solo il gonfiore della lingua, senza distress respiratorio, i pazienti possono richiedere un'osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente. Molto raramente sono stati segnalati decessi dovuti ad angioedema associato a edema laringeo o edema della lingua. È probabile che i pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe presentino ostruzione delle vie aeree, specialmente quelli con una storia di chirurgia delle vie aeree. In caso di coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che possono causare ostruzione delle vie aeree, devono essere fornite tempestivamente una soluzione di epinefrina sottocutanea 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o le misure necessarie per garantire la pervietà delle vie aeree (vedere REAZIONI AVVERSE) .

I pazienti che ricevono una terapia concomitante con un ACE-inibitore e un inibitore di mTOR (mammalian target of rapamicina) (p. es., temsirolimus, sirolimus, everolimus) o un inibitore della neprilisina possono essere ad aumentato rischio di angioedema (vedi PRECAUZIONI ).

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con ACE-inibitori è stato riportato angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c'era una precedente storia di angioedema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato mediante procedure che includevano la TC addominale o l'ecografia, o durante un intervento chirurgico, e i sintomi si sono risolti dopo l'interruzione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

I pazienti con una storia di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere INDICAZIONI e CONTROINDICAZIONI ).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

Due pazienti sottoposti a trattamento desensibilizzante con veleno di imenotteri mentre ricevevano ACE-inibitori hanno subito reazioni anafilattoidi pericolose per la vita.

Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE-inibitori sono stati temporaneamente sospesi, ma sono ricomparsi dopo un rechallenge involontario.

Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione della membrana

prodotti combinati contenenti tiazidici non sono raccomandati nei pazienti con grave disfunzione renale. Reazioni anafilattoidi improvvise e potenzialmente pericolose per la vita sono state riportate in alcuni pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN69®**) e trattati in concomitanza con un ACE-inibitore. In tali pazienti, la dialisi deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia aggressiva per le reazioni anafilattoidi. I sintomi non sono stati alleviati dagli antistaminici in queste situazioni. In questi pazienti, dovrebbe essere presa in considerazione l'utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi. Reazioni anafilattoidi sono state riportate anche in pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità con assorbimento di destrano solfato.

Ipotensione ed effetti correlati

Un'eccessiva ipotensione è stata osservata raramente in pazienti ipertesi non complicati, ma è una possibile conseguenza dell'uso di lisinopril in persone con deplezione di sale/volume come quelle trattate vigorosamente con diuretici o pazienti in dialisi (vedere INTERAZIONI DI DROGA e REAZIONI AVVERSE ).

La sincope è stata segnalata nello 0,8% dei pazienti trattati con ZESTORETIC. Nei pazienti con ipertensione trattati con lisinopril da solo, l'incidenza della sincope è stata dello 0,1%. L'incidenza complessiva della sincope può essere ridotta mediante un'adeguata titolazione dei singoli componenti (cfr INTERAZIONI DI DROGA , REAZIONI AVVERSE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata un'eccessiva ipotensione che può essere associata a oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o morte. A causa del potenziale calo della pressione sanguigna in questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico. Tali pazienti devono essere seguiti attentamente per le prime due settimane di trattamento e ogni volta che viene aumentata la dose di lisinopril e/o diuretico. Considerazioni simili si applicano ai pazienti con cuore ischemico o malattia cerebrovascolare in cui un calo eccessivo della pressione sanguigna potrebbe causare un infarto del miocardio o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, ricevere un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica normale. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione a ulteriori dosi che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna è aumentata dopo l'espansione del volume.

Leucopenia/Neutropenia/Agranulocitosi

Un altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, captopril, ha dimostrato di causare agranulocitosi e depressione del midollo osseo, raramente in pazienti non complicati ma più frequentemente in pazienti con insufficienza renale, specialmente se hanno anche una malattia vascolare del collagene. I dati disponibili dagli studi clinici su lisinopril non sono sufficienti per dimostrare che il lisinopril non causa agranulocitosi a tassi simili. L'esperienza di marketing ha rivelato rari casi di leucopenia/neutropenia e depressione del midollo osseo in cui non può essere esclusa una relazione causale con lisinopril. Deve essere preso in considerazione il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi nei pazienti con malattia vascolare del collagene e malattia renale.

Insufficienza epatica

Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (a volte) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è compreso. I pazienti che assumono ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l'ACE-inibitore e ricevere un adeguato follow-up medico.

Tossicità fetale

Gravidanza Categoria D

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. L'oligoidramnios risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali comprendono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere ZESTORETIC il prima possibile. Questi esiti avversi sono solitamente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso di antipertensivi nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Un'appropriata gestione dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre che per il feto.

Nel caso insolito che non vi sia un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che influiscono sul sistema reninangiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere ZESTORETIC, a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti e i medici devono essere consapevoli, tuttavia, che l'oligoidramnios potrebbe non comparire fino a quando il feto non ha subito una lesione irreversibile. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione in utero a ZESTORETIC per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. (Vedere PRECAUZIONI, Uso Pediatrico ).

Non sono stati osservati effetti teratogeni di lisinopril negli studi su ratti, topi e conigli gravidi. Su base mg/kg, le dosi utilizzate erano fino a 625 volte (nei topi), 188 volte (nei ratti) e 0,6 volte (nei conigli) la dose massima raccomandata nell'uomo.

Lisinopril e idroclorotiazide

Sono stati condotti studi di teratogenicità su topi e ratti con fino a 90 mg/kg/die di lisinopril (56 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) in combinazione con 10 mg/kg/die di idroclorotiazide (2,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo). Non sono stati osservati effetti materni o fetotossici nei topi con la combinazione. Nei ratti si è verificata una diminuzione dell'aumento di peso materno e del feto fino a 3/10 mg/kg/die (la dose più bassa testata). Associato alla diminuzione del peso fetale c'era un ritardo nell'ossificazione fetale. La diminuzione del peso fetale e il ritardo nell'ossificazione fetale non sono stati osservati negli animali addizionati con soluzione salina a cui erano stati somministrati 90/10 mg/kg/die.

Se usati in gravidanza, durante il secondo e il terzo trimestre, gli ACE-inibitori possono causare lesioni e persino la morte del feto in via di sviluppo. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere ZESTORETIC 5 mg il prima possibile ( Vedi Lisinopril, Tossicità fetale ).

Idroclorotiazide

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

L'idroclorotiazide, una sulfamidici, può causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di una ridotta acuità visiva o dolore oculare e in genere si verificano entro poche ore o settimane dall'inizio del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interrompere l'idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline.

Effetti teratogeni

Studi sulla riproduzione nel coniglio, nel topo e nel ratto a dosi fino a 100 mg/kg/die (50 volte la dose umana) non hanno mostrato alcuna evidenza di anomalie esterne del feto dovute all'idroclorotiazide. L'idroclorotiazide somministrata in uno studio su due nidiate nei ratti a dosi da 4 mg/kg/die a 5,6 mg/kg/die (circa 1-2 volte la dose giornaliera abituale nell'uomo) non ha compromesso la fertilità né ha prodotto anomalie alla nascita nella prole. I tiazidici attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale.

Effetti non teratogeni

Questi possono includere ittero fetale o neonatale, trombocitopenia e possibilmente altre reazioni avverse che si sono verificate nell'adulto.

Idroclorotiazide

I tiazidici devono essere usati con cautela nelle malattie renali gravi. Nei pazienti con malattia renale, i tiazidici possono precipitare l'azotemia. Gli effetti cumulativi del farmaco possono svilupparsi in pazienti con funzionalità renale compromessa.

tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva, poiché lievi alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico possono precipitare il coma epatico.

Reazioni di sensibilità possono verificarsi in pazienti con o senza una storia di allergia o asma bronchiale.

È stata segnalata la possibilità di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Il litio generalmente non deve essere somministrato con i tiazidici (vedi INTERAZIONI DI DROGA , Lisinopril e idroclorotiazide ).

PRECAUZIONI

Generale

Lisinopril

Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica

Come con tutti i vasodilatatori, il lisinopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ostruzione nel tratto di efflusso del ventricolo sinistro.

Funzione renale compromessa

Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei soggetti predisposti possono essere previste alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso lisinopril, può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva e raramente a fallimento e/o morte.

Nei pazienti ipertesi con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale, possono verificarsi aumenti dell'azotemia e della creatinina sierica. L'esperienza con un altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina suggerisce che questi aumenti sono generalmente reversibili con l'interruzione della terapia con lisinopril e/o diuretico. In tali pazienti la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia.

Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente lievi e transitori, specialmente quando il lisinopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di lisinopril e/o l'interruzione del diuretico.

La valutazione del paziente iperteso deve sempre includere la valutazione della funzione renale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).

Iperkaliemia

Negli studi clinici si è verificata iperkaliemia (potassio sierico maggiore di 5,7 mEq/L) in circa l'1,4% dei pazienti ipertesi trattati con lisinopril più idroclorotiazide. Nella maggior parte dei casi si trattava di valori isolati che si risolvevano nonostante il proseguimento della terapia. L'iperkaliemia non è stata causa di interruzione della terapia. I fattori di rischio per lo sviluppo dell'iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e/o sostituti del sale contenenti potassio. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, a volte fatali. ZESTORETIC deve essere usato con cautela, se non del tutto, con questi agenti e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedi INTERAZIONI DI DROGA ).

Tosse

Presumibilmente a causa dell'inibizione della degradazione della bradichinina endogena, con tutti gli ACE inibitori è stata segnalata tosse non produttiva persistente, che si risolve quasi sempre dopo l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anestesia

Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l'anestesia con agenti che producono ipotensione, il lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata dovuta a questo meccanismo, può essere corretta mediante l'espansione del volume.

Idroclorotiazide

La determinazione periodica degli elettroliti sierici per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico deve essere eseguita a intervalli appropriati.

Tutti i pazienti che ricevono la terapia con tiazidici devono essere tenuti sotto osservazione per i segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico: in particolare, iponatriemia, alcalosi ipocloremica e ipokaliemia. Le determinazioni degli elettroliti sierici e urinari sono particolarmente importanti quando il paziente vomita eccessivamente o riceve liquidi per via parenterale. Segnali o sintomi premonitori di squilibrio di liquidi ed elettroliti, indipendentemente dalla causa, includono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, confusione, convulsioni, dolori o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

L'ipokaliemia può svilupparsi, specialmente con diuresi rapida, quando è presente una grave cirrosi o dopo una terapia prolungata.

Anche l'interferenza con un'adeguata assunzione di elettroliti per via orale contribuirà all'ipokaliemia. L'ipokaliemia può causare aritmia cardiaca e può anche sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (p. es., aumento dell'irritabilità ventricolare). Poiché il lisinopril riduce la produzione di aldosterone, la terapia concomitante con lisinopril attenua la perdita di potassio indotta dal diuretico (vedi INTERAZIONI DI DROGA , Agenti che aumentano il potassio sierico ).

Sebbene qualsiasi deficit di cloruro sia generalmente lieve e di solito non richieda un trattamento specifico, tranne in circostanze straordinarie (come nelle malattie del fegato o delle malattie renali), nel trattamento dell'alcalosi metabolica può essere necessaria la sostituzione del cloruro.

L'iponatriemia diluitiva può verificarsi in pazienti edematosi quando fa caldo; la terapia appropriata è la restrizione idrica, piuttosto che la somministrazione di sale, tranne in rari casi in cui l'iponatriemia è pericolosa per la vita. Nell'effettiva deplezione salina, la terapia d'elezione è un'appropriata sostituzione.

In alcuni pazienti in terapia con tiazidici può verificarsi iperuricemia o può precipitare la gotta franca.

Nei pazienti diabetici possono essere necessari aggiustamenti della dose di insulina o ipoglicemizzanti orali. L'iperglicemia può verificarsi con i diuretici tiazidici. Pertanto il diabete mellito latente può manifestarsi durante la terapia con tiazidici.

Gli effetti antipertensivi del farmaco possono essere potenziati nel paziente postsimpaticoctomia.

Se si manifesta un'insufficienza renale progressiva, considerare di sospendere o interrompere la terapia diuretica.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio; questo può causare ipomagnesiemia.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio. I tiazidici possono causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia marcata può essere la prova di un iperparatiroidismo nascosto. I tiazidici devono essere sospesi prima di eseguire i test per la funzione paratiroidea.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia con diuretici tiazidici.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Lisinopril e idroclorotiazide

Lisinopril in combinazione con idroclorotiazide non è risultato mutageno in un test di mutazione microbica utilizzando Salmonella typhimurium (test di Ames) o Escherichia coli con o senza attivazione metabolica o in un test di mutazione in avanti utilizzando cellule polmonari di criceto cinese. Lisinopril e idroclorotiazide non hanno prodotto rotture del singolo filamento di DNA in un test di epatociti di ratto con eluizione alcalina in vitro. Inoltre, non ha prodotto aumenti delle aberrazioni cromosomiche in un test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese o in uno studio in vivo sul midollo osseo di topo.

Lisinopril

Non vi è stata evidenza di un effetto tumorigeno quando lisinopril è stato somministrato per 105 settimane a ratti maschi e femmine a dosi fino a 90 mg/kg/die (circa 56 o 9 volte* la dose massima giornaliera nell'uomo, in base al peso corporeo e alla superficie corporea zona, rispettivamente). Non sono emerse evidenze di cancerogenicità quando lisinopril è stato somministrato per 92 settimane a topi (maschi e femmine) a dosi fino a 135 mg/kg/die (circa 84 volte* la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo). Questa dose era 6,8 volte la dose massima nell'uomo basata sulla superficie corporea nei topi.

*I calcoli presuppongono un peso umano di 50 kg e una superficie corporea di 1,62 m2.

Lisinopril non è risultato mutageno nel test del mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. Era anche negativo in un test di mutazione in avanti utilizzando cellule polmonari di criceto cinese. Lisinopril non ha prodotto rotture di DNA a filamento singolo in un test di epatociti di ratto con eluizione alcalina in vitro. Inoltre, il lisinopril non ha prodotto aumenti delle aberrazioni cromosomiche in un test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese o in uno studio in vivo sul midollo osseo di topo.

Non ci sono stati effetti avversi sulle prestazioni riproduttive nei ratti maschi e femmine trattati con fino a 300 mg/kg/die di lisinopril. Questa dose è 188 volte e 30 volte la dose massima giornaliera nell'uomo basata rispettivamente su mg/kg e mg/m2.

Idroclorotiazide

Studi di alimentazione di due anni su topi e ratti condotti sotto gli auspici del National Toxicology Program (NTP) non hanno evidenziato un potenziale cancerogeno dell'idroclorotiazide nei topi femmine (a dosi fino a circa 600 mg/kg/die) o nei maschi e femmine di ratto (a dosi fino a circa 100 mg/kg/giorno). Queste dosi sono 150 volte e 12 volte per i topi e 25 volte e 4 volte per i ratti la dose massima giornaliera nell'uomo basata rispettivamente su mg/kg e mg/m2. L'NTP, tuttavia, ha trovato prove equivoche di epatocancerogenicità nei topi maschi.

L'idroclorotiazide non è risultata genotossica in vitro nel test di mutagenicità di Ames dei ceppi di Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e nel test dell'ovaio di criceto cinese (CHO) per le aberrazioni cromosomiche, o in vivo nei test utilizzando cromosomi delle cellule germinali del topo, cromosomi del midollo osseo del criceto cinese e il gene del tratto letale recessivo legato al sesso della Drosophila. I risultati positivi del test sono stati ottenuti solo nei test in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicità) e nei test di linfoma cellulare (mutagenicità), utilizzando concentrazioni di idroclorotiazide da 43 mcg/ml a 1300 mcg/ml, e nel test di non disgiunzione Aspergillus nidulans ad una concentrazione non specificata.

L'idroclorotiazide non ha avuto effetti avversi sulla fertilità di topi e ratti di entrambi i sessi in studi in cui queste specie sono state esposte, attraverso la loro dieta, a dosi fino a 100 mg/kg e 4 mg/kg, rispettivamente, prima del concepimento e durante la gestazione . Nei topi questa dose è 25 volte e 2 volte la dose massima giornaliera nell'uomo basata rispettivamente su mg/kg e mg/m2. Nei ratti questa dose è 1 volte e 0,2 volte la dose massima giornaliera nell'uomo basata rispettivamente su mg/kg e mg/m2.

Madri che allattano

Non è noto se il lisinopril sia escreto nel latte materno. Tuttavia, il latte di ratti che allattano contiene radioattività dopo la somministrazione di lisinopril 14C. In un altro studio, il lisinopril era presente nel latte di ratto a livelli simili ai livelli plasmatici nelle madri. I tiazidici compaiono nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti da ACE inibitori e idroclorotiazide, si deve decidere se interrompere l'allattamento e/o interrompere ZESTORETIC 12,5 gmg, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

Neonati con una storia di esposizione in utero a ZESTORETIC

Se si verifica oliguria o ipotensione, dirigere l'attenzione sul supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Possono essere necessarie trasfusioni di scambio o dialisi come mezzo per invertire l'ipotensione e/o sostituire la funzionalità renale alterata. Il lisinopril, che attraversa la placenta, è stato rimosso dalla circolazione neonatale mediante dialisi peritoneale con qualche beneficio clinico e, in teoria, può essere rimosso mediante trasfusione di sangue, sebbene non vi sia esperienza con quest'ultima procedura.

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Gli studi clinici su ZESTORETIC mg non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere prudente, di solito iniziando dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.

Questo farmaco è noto per essere sostanzialmente escreto dai reni e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, occorre prestare attenzione nella selezione della dose. La valutazione del paziente iperteso deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

OVERDOSE

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con ZESTORETIC. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con ZESTORETIC 12,5 gmg deve essere interrotta e il paziente osservato da vicino. Le misure suggerite includono l'induzione del vomito e/o la lavanda gastrica e la correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione mediante procedure stabilite.

Lisinopril

Dopo una singola dose orale di 20 g/kg non si è verificata mortalità nei ratti e la morte si è verificata in uno dei 20 topi che hanno ricevuto la stessa dose. La manifestazione più probabile di sovradosaggio sarebbe l'ipotensione, per la quale il trattamento abituale sarebbe l'infusione endovenosa di normale soluzione salina.

Il lisinopril può essere rimosso mediante emodialisi (vedi AVVERTENZE , Reazione Anafilattoide Durante L'Esposizione Della Membrana ).

Idroclorotiazide

La somministrazione orale di una singola dose orale di 10 g/kg a topi e ratti non è stata letale. I segni e sintomi più comuni osservati sono quelli causati da deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione derivante da eccessiva diuresi. Se è stata somministrata anche la digitale, l'ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.

CONTROINDICAZIONI

ZESTORETIC 12,5 gmg è controindicato nei pazienti che sono ipersensibili a questo prodotto e nei pazienti con una storia di angioedema correlato a un precedente trattamento con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e nei pazienti con angioedema ereditario o idiopatico. A causa del componente idroclorotiazide, questo prodotto è controindicato nei pazienti con anuria o ipersensibilità ad altri farmaci derivati dalla sulfamidici.

ZESTORETIC 12,5 gmg è controindicato in associazione con un inibitore della neprilisina (p. es., sacubitril). Non somministrare ZESTORETIC 5 mg entro 36 ore dal passaggio a o da sacubitril/valsartan, un inibitore della neprilisina (vedere AVVERTENZE ).

Non co-somministrare aliskiren con ZESTORETIC in pazienti con diabete (vedi INTERAZIONI DI DROGA ).

FARMACOLOGIA CLINICA

Lisinopril e idroclorotiazide

Come risultato dei suoi effetti diuretici, l'idroclorotiazide aumenta l'attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone e diminuisce il potassio sierico. La somministrazione di lisinopril blocca l'asse della reninangiotensina aldosterone e tende a invertire la perdita di potassio associata al diuretico.

Negli studi clinici, l'entità della riduzione della pressione sanguigna osservata con la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide era approssimativamente additiva. La combinazione ZESTORETIC 10-12,5 ha funzionato ugualmente bene nei pazienti bianchi e neri. Le combinazioni ZESTORETIC 20-12.5 e ZESTORETIC 20-25 sono apparse leggermente meno efficaci nei pazienti neri, ma sono stati studiati relativamente pochi pazienti neri. Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo di ZESTORETIC è stato mantenuto per almeno 24 ore.

In un confronto randomizzato e controllato, gli effetti antipertensivi medi di ZESTORETIC 20-12,5 e ZESTORETIC 20-25 erano simili, suggerendo che molti pazienti che rispondono adeguatamente a quest'ultima combinazione possono essere controllati con ZESTORETIC 20-12,5 (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

La somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha scarso o nessun effetto sulla biodisponibilità di entrambi i farmaci. La compressa combinata è bioequivalente alla somministrazione concomitante delle entità separate.

Lisinopril

Meccanismo di azione

Il lisinopril inibisce l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) in soggetti umani e animali. L'ACE è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittrice, l'angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE determina una diminuzione dell'angiotensina II plasmatica che porta a una diminuzione dell'attività vasopressoria e alla diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima diminuzione può comportare un piccolo aumento del potassio sierico. La rimozione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale trattati con lisinopril da solo fino a 24 settimane, l'aumento medio del potassio sierico è stato inferiore a 0,1 mEq/L; tuttavia, circa il 15% dei pazienti ha avuto incrementi superiori a 0,5 mEq/L e circa il 6% ha avuto una diminuzione superiore a 0,5 mEq/L. Nello stesso studio, i pazienti trattati con lisinopril più un diuretico tiazidico non hanno mostrato alcuna variazione del potassio sierico (vedere PRECAUZIONI ).

L'ACE è identico alla chinasi, un enzima che degrada la bradichinina. Resta da chiarire se l'aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasodepressore, abbia un ruolo negli effetti terapeutici del lisinopril.

Mentre si ritiene che il meccanismo attraverso il quale il lisinopril abbassa la pressione sanguigna sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il lisinopril è antiipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. Sebbene il lisinopril fosse antiipertensivo in tutte le razze studiate, i pazienti ipertesi neri (di solito una popolazione ipertesa a basso contenuto di renina) hanno avuto una risposta media inferiore alla monoterapia con lisinopril rispetto ai pazienti non neri.

Farmacocinetica e metabolismo

Dopo la somministrazione orale di lisinopril, le concentrazioni sieriche di picco si verificano entro circa 7 ore. La diminuzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all'accumulo di farmaci. Questa fase terminale rappresenta probabilmente un legame saturabile con l'ACE e non è proporzionale alla dose. Il lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine sieriche.

Il lisinopril non subisce metabolismo ed è escreto immodificato interamente nelle urine. Sulla base del recupero urinario, l'entità media dell'assorbimento di lisinopril è di circa il 25%, con un'ampia variabilità intersoggettiva (dal 6% al 60%) a tutte le dosi testate (da 5 mg a 80 mg). L'assorbimento di lisinopril non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

A dosaggi multipli, lisinopril mostra un'emivita effettiva di accumulo di 12 ore.

La funzionalità renale compromessa riduce l'eliminazione di lisinopril, che viene escreto principalmente attraverso i reni, ma questa diminuzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. Al di sopra di questa velocità di filtrazione glomerulare, l'emivita di eliminazione è poco modificata. Con una maggiore compromissione, tuttavia, i livelli di picco e minimo di lisinopril aumentano, il tempo per raggiungere il picco di concentrazione aumenta e il tempo per raggiungere lo stato stazionario viene prolungato. I pazienti più anziani, in media, hanno livelli ematici e un'area al di sotto della curva tempo di concentrazione plasmatica (AUC) più elevati (circa il doppio) rispetto ai pazienti più giovani (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple in pazienti anziani rispetto a pazienti ipertesi giovani che utilizzavano la combinazione lisinopril/idroclorotiazide, l'AUC è aumentata di circa il 120% per lisinopril e di circa l'80% per idroclorotiazide nei pazienti più anziani. Il lisinopril può essere rimosso mediante emodialisi.

Studi sui ratti indicano che il lisinopril attraversa male la barriera ematoencefalica. Dosi multiple di lisinopril nei ratti non provocano accumulo in nessun tessuto; tuttavia, il latte di ratti che allattano contiene radioattività dopo la somministrazione di lisinopril 14C. Con l'autoradiografia del corpo intero, la radioattività è stata rilevata nella placenta dopo la somministrazione del farmaco marcato a ratti gravidi, ma non nei feti.

Farmacodinamica

La somministrazione di lisinopril a pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna supina e in posizione eretta all'incirca nella stessa misura senza tachicardia compensatoria. Solitamente non si osserva ipotensione posturale sintomatica, sebbene possa verificarsi e dovrebbe essere prevista nei pazienti con deplezione di sale e/o volume (vedere AVVERTENZE ).

Nella maggior parte dei pazienti studiati, l'inizio dell'attività antiipertensiva è stato osservato un'ora dopo la somministrazione orale di una dose individuale di lisinopril, con una riduzione del picco della pressione arteriosa raggiunta di sei ore.

In alcuni pazienti il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere da due a quattro settimane di terapia.

Alle singole dosi giornaliere raccomandate, gli effetti antipertensivi sono stati mantenuti per almeno 24 ore dopo la somministrazione, sebbene l'effetto a 24 ore fosse sostanzialmente inferiore a quello di sei ore dopo la somministrazione.

Gli effetti antipertensivi di lisinopril sono continuati durante la terapia a lungo termine. La sospensione improvvisa del lisinopril non è stata associata a un rapido aumento della pressione sanguigna; né con un significativo superamento della pressione sanguigna prima del trattamento.

Negli studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione sanguigna è stata accompagnata da una riduzione della resistenza arteriosa periferica con variazioni minime o nulle della gittata cardiaca e della frequenza cardiaca. In uno studio su nove pazienti ipertesi, in seguito alla somministrazione di lisinopril, si è verificato un aumento del flusso sanguigno renale medio non significativo. I dati di diversi piccoli studi sono incoerenti per quanto riguarda l'effetto di lisinopril sulla velocità di filtrazione glomerulare in pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, ma suggeriscono che eventuali cambiamenti non sono grandi.

Nei pazienti con ipertensione renovascolare, il lisinopril ha dimostrato di essere ben tollerato ed efficace nel controllo della pressione sanguigna (vedi PRECAUZIONI ).

Idroclorotiazide

Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei tiazidici è sconosciuto. I tiazidici di solito non influenzano la normale pressione sanguigna.

L'idroclorotiazide è un diuretico e antiipertensivo. Colpisce il meccanismo tubulare renale distale di riassorbimento degli elettroliti. L'idroclorotiazide aumenta l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. La natriuresi può essere accompagnata da una certa perdita di potassio e bicarbonato.

Dopo l'uso orale la diuresi inizia entro due ore, raggiunge il picco in circa quattro ore e dura da 6 a 12 ore circa.

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene eliminata rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, è stato osservato che l'emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale viene eliminato immodificato entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Angioedema

Durante il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso ZESTORETIC, può manifestarsi angioedema, incluso edema laringeo. I pazienti devono essere così avvisati e informati di segnalare immediatamente qualsiasi segno o sintomo che suggerisca angioedema (gonfiore di viso, estremità, occhi, labbra, lingua, difficoltà a deglutire o respirare) e di non assumere più farmaci fino a quando non si è consultato con il medico prescrittore.

Ipotensione sintomatica

I pazienti devono essere avvertiti di segnalare stordimento soprattutto durante i primi giorni di terapia. Se si verifica una sincope effettiva, ai pazienti deve essere detto di interrompere il farmaco fino a quando non si sono consultati con il medico prescrittore.

Tutti i pazienti devono essere avvertiti che un'eccessiva sudorazione e disidratazione possono portare a un calo eccessivo della pressione sanguigna a causa della riduzione del volume dei liquidi. Anche altre cause di deplezione di volume come vomito o diarrea possono portare a un calo della pressione sanguigna; i pazienti devono essere avvisati di consultare il proprio medico.

Iperkaliemia

Ai pazienti deve essere detto di non usare sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il proprio medico.

Leucopenia/neutropenia

I pazienti devono essere informati di segnalare tempestivamente qualsiasi indicazione di infezione (p. es., mal di gola, febbre) che potrebbe essere un segno di leucopenia/neutropenia.

Gravidanza

Le pazienti in età fertile devono essere informate delle conseguenze dell'esposizione a ZESTORETIC durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che stanno pianificando una gravidanza. Le pazienti devono essere invitate a riferire le gravidanze al proprio medico il prima possibile.

NOTA: Come con molti altri farmaci, sono necessari alcuni consigli ai pazienti in trattamento con ZESTORETIC 12,5 gmg. Queste informazioni hanno lo scopo di aiutare nell'uso sicuro ed efficace di questo farmaco. Non è una divulgazione di tutti i possibili effetti negativi o previsti.