Zebeta 5mg, 10mg Bisoprolol Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.
Cos'è Zebeta e come si usa?
Zebeta 10mg è un medicinale soggetto a prescrizione medica usato per trattare i sintomi di ipertensione (pressione alta) e insufficienza cardiaca. Zebeta 10 mg può essere usato da solo o con altri farmaci.
Zebeta appartiene a una classe di farmaci chiamati Beta-Blockers, Beta-1 Selective.
Non è noto se Zebeta sia sicuro ed efficace nei bambini.
Quali sono i possibili effetti collaterali di Zebeta 5 mg?
Zebeta 5 mg può causare gravi effetti collaterali tra cui:
- fiato corto,
- rigonfiamento,
- rapido aumento di peso,
- battito cardiaco lento,
- battiti del cuore,
- svolazzando nel tuo petto,
- intorpidimento, formicolio o sensazione di freddo alle mani o ai piedi,
- stordimento,
- dolore all'occhio,
- problemi di vista,
- ansimando,
- costrizione toracica, e
- problema respiratorio
Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.
Gli effetti collaterali più comuni di Zebeta includono:
- male alla testa,
- sentirsi stanco,
- problemi di sonno (insonnia),
- dolori articolari,
- gonfiore, e
- sintomi del raffreddore (naso chiuso, naso che cola, tosse, mal di gola)
Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.
Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Zebeta. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.
Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.
DESCRIZIONE
ZEBETA (bisoprololo fumarato) è un agente bloccante adrenergico sintetico beta1-selettivo (cardioselettivo). Il nome chimico del bisoprololo fumarato è (±)-1-[4-[[2-(1-metiletossi)etossi]metil]fenossi]-3-[(1-metiletil)ammino]-2-propanolo(E)- 2-butenedioato (2:1) (sale). Possiede un atomo di carbonio asimmetrico nella sua struttura ed è fornito come una miscela racemica. L'enantiomero S(-) è responsabile della maggior parte dell'attività beta-bloccante. La sua formula empirica è (C18H31NO4)2•C4H4O4 e la sua struttura è:
Il bisoprololo fumarato ha un peso molecolare di 766,97. È una polvere cristallina bianca che è approssimativamente ugualmente idrofila e lipofila ed è facilmente solubile in acqua, metanolo, etanolo e cloroformio.
ZEBETA 5 mg è disponibile in compresse da 5 e 10 mg per somministrazione orale.
Gli ingredienti inattivi includono biossido di silicio colloidale, amido di mais, crospovidone, fosfato di calcio bibasico, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polietilenglicole, polisorbato 80 e biossido di titanio. Le compresse da 5 mg contengono anche ossido di ferro rosso e giallo.
INDICAZIONI
ZEBETA è indicato nella gestione dell'ipertensione. Può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antipertensivi.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE
La dose di ZEBETA deve essere personalizzata in base alle esigenze del paziente. La dose iniziale abituale è di 5 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, 2,5 mg può essere una dose iniziale appropriata (vedere Malattia broncospastica in AVVERTENZE ). Se l'effetto antipertensivo di 5 mg è inadeguato, la dose può essere aumentata a 10 mg e poi, se necessario, a 20 mg una volta al giorno.
Pazienti con insufficienza renale o epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica (epatite o cirrosi) o disfunzione renale (clearance della creatinina inferiore a 40 ml/min), la dose giornaliera iniziale deve essere di 2,5 mg e si deve usare cautela nella titolazione della dose. Poiché i dati limitati suggeriscono che il bisoprololo fumarato non è dializzabile, nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria la sostituzione del farmaco.
Pazienti geriatrici
Non è necessario aggiustare la dose negli anziani, a meno che non vi sia anche una significativa disfunzione renale o epatica (vedere sopra e Uso geriatrico in PRECAUZIONI ).
Pazienti Pediatrici
Non c'è esperienza pediatrica con ZEBETA.
COME FORNITO
ZEBETA® (bisoprololo fumarato) viene fornito in compresse da 5 mg e 10 mg.
Il 5 mg la compressa è rosa, a forma di cuore, biconvessa, rivestita con film, incisa verticalmente a metà su entrambi i lati, con una b/b stilizzata incisa su un lato e 6/0 sul lato opposto, fornita come segue:
30 Unità d'uso NDC 51285-060-01
Il 10 mg la compressa è bianca, a forma di cuore, biconvessa, rivestita con film, con una b stilizzata incisa su un lato e 61 sul lato opposto, fornita come segue:
30 Unità d'uso NDC 51285-061-01
Conservare a una temperatura compresa tra 20 e 25 C (da 68 a 77 F) [vedere Temperatura ambiente controllata USP].
Proteggere dall'umidità.
Distribuire in contenitori stretti.
Distribuito da: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. North Wales, PA 19454. Revisionato: maggio 2016
EFFETTI COLLATERALI
I dati sulla sicurezza sono disponibili in oltre 30.000 pazienti o volontari. Stime di frequenza e tassi di sospensione della terapia per eventi avversi sono stati derivati da due studi statunitensi controllati con placebo.
Nello Studio A sono state somministrate dosi di 5, 10 e 20 mg di bisoprololo fumarato per 4 settimane. Nello studio B sono state somministrate dosi di 2,5, 10 e 40 mg di bisoprololo fumarato per 12 settimane. Un totale di 273 pazienti sono stati trattati con 5-20 mg di bisoprololo fumarato; 132 hanno ricevuto placebo.
La sospensione della terapia per eventi avversi è stata del 3,3% per i pazienti trattati con bisoprololo fumarato e del 6,8% per i pazienti trattati con placebo. I prelievi erano inferiori all'1% per bradicardia o affaticamento/mancanza di energia.
La tabella seguente presenta le esperienze avverse, considerate o meno correlate al farmaco, riportate in almeno l'1% dei pazienti in questi studi, per tutti i pazienti studiati in studi clinici controllati con placebo (2,5-40 mg), nonché per un sottogruppo che è stato trattato con dosi entro l'intervallo di dosaggio raccomandato (5-20 mg). Degli eventi avversi elencati nella tabella, bradicardia, diarrea, astenia, affaticamento e sinusite sembrano essere dose correlati.
Di seguito è riportato un elenco completo di esperienze avverse riportate con bisoprololo fumarato negli studi mondiali o nell'esperienza post-marketing (in corsivo):
Sistema nervoso centrale
Capogiri, instabilità, vertigini, sincope, cefalea, parestesia, ipoestesia, iperestesia, sonnolenza, disturbi del sonno, ansia/irrequietezza, diminuzione della concentrazione/memoria.
Sistema nervoso autonomo
Bocca asciutta.
Cardiovascolare
Bradicardia, palpitazioni e altri disturbi del ritmo, estremità fredde, claudicatio, ipotensione, ipotensione ortostatica, dolore toracico, insufficienza cardiaca congestizia, dispnea da sforzo.
Psichiatrico
Sogni vividi, insonnia, depressione.
Gastrointestinale
Dolore gastrico/epigastrico/addominale, gastrite, dispepsia, nausea, vomito, diarrea, costipazione, ulcera peptica.
Muscoloscheletrico
Dolore muscolare/articolare, artralgia, dolore alla schiena/collo, crampi muscolari, contrazioni/tremore.
Pelle
Eruzione cutanea, acne, eczema, psoriasi, irritazione cutanea, prurito, rossore, sudorazione, alopecia, dermatite, angioedema, dermatite esfoliativa, vasculite cutanea.
Sensi speciali
Disturbi visivi, dolore/pressione oculare, lacrimazione anormale, acufene, diminuzione dell'udito, mal d'orecchi, alterazioni del gusto.
metabolico
Gotta.
Respiratorio
Asma/broncospasmo, bronchite, tosse, dispnea, faringite, rinite, sinusite, URI.
Genito-urinario
Diminuzione della libido/impotenza, malattia di Peyronie, cistite, colica renale, poliuria.
Ematologico
Porpora.
Generale
Stanchezza, astenia, dolore toracico, malessere, edema, aumento di peso, angioedema.
Inoltre, una serie di effetti avversi sono stati segnalati con altri agenti beta-bloccanti adrenergici e dovrebbero essere considerati potenziali effetti avversi di ZEBETA:
Sistema nervoso centrale
Depressione mentale reversibile che progredisce in catatonia, allucinazioni, una sindrome acuta reversibile caratterizzata da disorientamento al tempo e al luogo, labilità emotiva, sensorio leggermente annebbiato.
Allergico
Febbre, unita a dolore e mal di gola, laringospasmo, distress respiratorio.
Ematologico
Agranulocitosi, trombocitopenia, porpora trombocitopenica.
Gastrointestinale
Trombosi arteriosa mesenterica, colite ischemica.
Varie
La sindrome oculomucocutanea associata al practololo beta-bloccante non è stata segnalata con ZEBETA (bisoprololo fumarato) durante l'uso sperimentale o una vasta esperienza di marketing all'estero.
Anomalie di laboratorio
Negli studi clinici, il cambiamento di laboratorio riportato più frequentemente è stato un aumento dei trigliceridi sierici, ma questo non è stato un risultato coerente.
Sono state segnalate sporadiche anomalie dei test epatici. Negli studi controllati statunitensi che hanno sperimentato il trattamento con bisoprololo fumarato per 4-12 settimane, l'incidenza di aumenti concomitanti di SGOT e SGPT da 1 a 2 volte il normale è stata del 3,9%, rispetto al 2,5% del placebo. Nessun paziente ha avuto aumenti concomitanti superiori al doppio del normale.
Nell'esperienza non controllata a lungo termine con il trattamento con bisoprololo fumarato per 6-18 mesi, l'incidenza di uno o più aumenti concomitanti di SGOT e SGPT da 1 a 2 volte il normale è stata del 6,2%. L'incidenza di più occorrenze è stata dell'1,9%. Per aumenti concomitanti di SGOT e SGPT superiori al doppio del normale, l'incidenza è stata dell'1,5%. L'incidenza di più occorrenze è stata dello 0,3%. In molti casi questi aumenti sono stati attribuiti a disturbi sottostanti o si sono risolti durante il trattamento continuato con bisoprololo fumarato.
Altre modifiche di laboratorio includevano piccoli aumenti di acido urico, creatinina, BUN, potassio sierico, glucosio e fosforo e diminuzioni di globuli bianchi e piastrine. Questi non erano generalmente di importanza clinica e raramente portavano all'interruzione del bisoprololo fumarato.
Come con altri beta-bloccanti, sono state riportate conversioni ANA anche sul bisoprololo fumarato. Circa il 15% dei pazienti negli studi a lungo termine è passato a un titolo positivo, sebbene circa un terzo di questi pazienti sia successivamente tornato a un titolo negativo mentre continuava la terapia.
INTERAZIONI DI DROGA
ZEBETA non deve essere combinato con altri agenti beta-bloccanti. I pazienti che assumono farmaci che riducono le catecolamine, come la reserpina o la guanetidina, devono essere attentamente monitorati, poiché l'aggiunta dell'azione beta-bloccante adrenergica di ZEBETA può produrre un'eccessiva riduzione dell'attività simpatica. Nei pazienti in terapia concomitante con clonidina, se la terapia deve essere interrotta, si suggerisce di sospendere ZEBETA 10 mg per diversi giorni prima della sospensione della clonidina.
ZEBETA 10 mg deve essere usato con cautela quando si usano contemporaneamente farmaci che deprimono il miocardio o inibitori della conduzione AV, come alcuni calcioantagonisti (in particolare delle classi fenilalchilamina [verapamil] e benzotiazpina [diltiazem]), o agenti antiaritmici, come la disopiramide.
Sia i glicosidi digitalici che i beta-bloccanti rallentano la conduzione atrioventricolare e riducono la frequenza cardiaca. L'uso concomitante può aumentare il rischio di bradicardia.
L'uso concomitante di rifampicina aumenta la clearance metabolica di ZEBETA 5 mg, con conseguente riduzione dell'emivita di eliminazione di ZEBETA. Tuttavia, la modifica iniziale della dose non è generalmente necessaria. Studi di farmacocinetica non documentano interazioni clinicamente rilevanti con altri agenti somministrati in concomitanza, inclusi diuretici tiazidici e cimetidina. Non vi è stato alcun effetto di ZEBETA sul tempo di protrombina nei pazienti che assumevano dosi stabili di warfarin.
AVVERTENZE
Insufficienza cardiaca
La stimolazione simpatica è una componente vitale che supporta la funzione circolatoria nel contesto di insufficienza cardiaca congestizia e il beta-blocco può provocare un'ulteriore depressione della contrattilità miocardica e precipitare un'insufficienza più grave. In generale, gli agenti beta-bloccanti dovrebbero essere evitati nei pazienti con insufficienza congestizia conclamata. Tuttavia, in alcuni pazienti con insufficienza cardiaca compensata potrebbe essere necessario utilizzarli. In una situazione del genere, devono essere usati con cautela.
In pazienti senza una storia di insufficienza cardiaca
La continua depressione del miocardio con beta-bloccanti può, in alcuni pazienti, far precipitare l'insufficienza cardiaca. Ai primi segni o sintomi di insufficienza cardiaca, deve essere presa in considerazione l'interruzione di ZEBETA 10 mg. In alcuni casi, la terapia con beta-bloccanti può essere continuata mentre l'insufficienza cardiaca viene trattata con altri farmaci.
Cessazione brusca della terapia
Esacerbazione dell'angina pectoris e, in alcuni casi, infarto del miocardio o aritmia ventricolare, sono stati osservati in pazienti con malattia coronarica in seguito all'interruzione improvvisa della terapia con beta-bloccanti. Tali pazienti devono, pertanto, essere avvertiti contro l'interruzione o l'interruzione della terapia senza il consiglio del medico. Anche nei pazienti senza malattia coronarica conclamata, può essere consigliabile ridurre la terapia con ZEBETA 10 mg nell'arco di circa una settimana con il paziente sotto attenta osservazione. Se si verificano sintomi di astinenza, la terapia con ZEBETA 5 mg deve essere ripristinata, almeno temporaneamente.
Malattia vascolare periferica
I beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi dell'insufficienza arteriosa nei pazienti con malattia vascolare periferica. Si dovrebbe usare cautela in tali individui.
Malattia broncospastica
PAZIENTI CON MALATTIA BRONCOSPASTICA, IN GENERALE, NON DEVONO RICEVERE BETA-BLOCCANTI. A causa della sua relativa beta-selettività, tuttavia, ZEBETA può essere usato con cautela nei pazienti con malattia broncospastica che non rispondono o che non possono tollerare altri trattamenti antipertensivi. Poiché la selettività beta1 non è assoluta, deve essere utilizzata la dose più bassa possibile di ZEBETA 10 mg, con una terapia a partire da 2,5 mg. Deve essere messo a disposizione un beta2 agonista (broncodilatatore).
Chirurgia maggiore
La terapia beta-bloccante somministrata cronicamente non deve essere sospesa di routine prima di un intervento chirurgico maggiore; tuttavia, la ridotta capacità del cuore di rispondere agli stimoli adrenergici riflessi può aumentare i rischi dell'anestesia generale e delle procedure chirurgiche.
Diabete E Ipoglicemia
beta-bloccanti possono mascherare alcune delle manifestazioni dell'ipoglicemia, in particolare la tachicardia. I beta-bloccanti non selettivi possono potenziare l'ipoglicemia indotta da insulina e ritardare il recupero dei livelli sierici di glucosio. A causa della sua selettività beta1, questo è meno probabile con ZEBETA. Tuttavia, i pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o i pazienti diabetici che ricevono insulina o ipoglicemizzanti orali devono essere avvertiti di queste possibilità e il bisoprololo fumarato deve essere usato con cautela.
Tireotossicosi
Il blocco beta-adrenergico può mascherare i segni clinici di ipertiroidismo, come la tachicardia. La sospensione improvvisa del beta-blocco può essere seguita da un'esacerbazione dei sintomi dell'ipertiroidismo o può scatenare una tempesta tiroidea.
PRECAUZIONI
Funzione renale o epatica compromessa
Usare cautela nell'aggiustare la dose di ZEBETA in pazienti con insufficienza renale o epatica (vedi FARMACOLOGIA CLINICA e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).
Rischio di reazione anafilattica
Durante l'assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con una storia di grave reazione anafilattica a una varietà di allergeni possono essere più reattivi a sollecitazioni ripetute, accidentali, diagnostiche o terapeutiche. Tali pazienti possono non rispondere alle dosi abituali di epinefrina usate per trattare le reazioni allergiche.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi a lungo termine con bisoprololo fumarato orale somministrato nel mangime di topi (20 e 24 mesi) e ratti (26 mesi). Nessuna evidenza di potenziale cancerogeno è stata osservata nei topi trattati con dosi fino a 250 mg/kg/die o nei ratti con dosi fino a 125 mg/kg/die. In base al peso corporeo, queste dosi sono rispettivamente 625 e 312 volte la dose umana massima raccomandata (MRHD) di 20 mg (o 0,4 mg/kg/die in base a un individuo di 50 kg); in base alla superficie corporea, queste dosi sono 59 volte (topi) e 64 volte (ratti) la MRHD. Il potenziale mutageno del bisoprololo fumarato è stato valutato nel test di mutagenicità microbica (Ames), nei test di mutazione puntiforme e aberrazione cromosomica nelle cellule di criceto cinese V79, nel test di sintesi del DNA non programmato, nel test del micronucleo nei topi e nel test di citogenetica nei ratti. Non c'era evidenza di potenziale mutageno in questi saggi in vitro e in vivo.
Gli studi sulla riproduzione nei ratti non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità a dosi fino a 150 mg/kg/die di bisoprololo fumarato, o 375 e 77 volte la MRHD sulla base del peso corporeo e della superficie corporea, rispettivamente.
Gravidanza Categoria C
Nei ratti, il bisoprololo fumarato non è risultato teratogeno a dosi fino a 150 mg/kg/die, che è 375 e 77 volte la MRHD sulla base del peso corporeo e della superficie corporea, rispettivamente. Il bisoprololo fumarato è risultato fetotossico (aumento del riassorbimento tardivo) a 50 mg/kg/die e maternotossico (riduzione dell'assunzione di cibo e aumento di peso corporeo) a 150 mg/kg/die. La fetotossicità nei ratti si è verificata a 125 volte la MRHD sulla base del peso corporeo e 26 volte la MRHD sulla base della superficie corporea. La maternotossicità si è verificata a 375 volte la MRHD sulla base del peso corporeo e 77 volte la MRHD sulla base della superficie corporea. Nei conigli, il bisoprololo fumarato non è risultato teratogeno a dosi fino a 12,5 mg/kg/die, che è rispettivamente 31 e 12 volte la MRHD in base al peso corporeo e alla superficie corporea, ma è risultato embrioletale (aumento dei riassorbimenti precoci) a 12,5 mg/ kg/giorno.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. ZEBETA (bisoprololo fumarato) deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri che allattano
Piccole quantità di bisoprololo fumarato (
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
ZEBETA 10 mg è stato utilizzato in pazienti anziani con ipertensione. I tassi di risposta e le diminuzioni medie della pressione arteriosa sistolica e diastolica erano simili alle diminuzioni nei pazienti più giovani negli studi clinici statunitensi. Sebbene non sia stato condotto uno studio dose-risposta nei pazienti anziani, vi era una tendenza per i pazienti più anziani a mantenere dosi più elevate di bisoprololo fumarato.
Le riduzioni osservate della frequenza cardiaca erano leggermente maggiori negli anziani rispetto ai giovani e tendevano ad aumentare con l'aumento della dose. In generale, non è stata osservata alcuna disparità nelle segnalazioni di esperienze avverse o negli abbandoni per motivi di sicurezza tra i pazienti più anziani e quelli più giovani. Non è necessario un aggiustamento della dose in base all'età.
OVERDOSE
I segni più comuni attesi in caso di sovradosaggio di un beta-bloccante sono bradicardia, ipotensione, insufficienza cardiaca congestizia, broncospasmo e ipoglicemia. Ad oggi sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio (massimo: 2000 mg) con bisoprololo fumarato. Sono state rilevate bradicardia e/o ipotensione. In alcuni casi sono stati somministrati agenti simpaticomimetici e tutti i pazienti sono guariti.
In generale, in caso di sovradosaggio, la terapia con ZEBETA deve essere interrotta e deve essere fornito un trattamento di supporto e sintomatico. Dati limitati suggeriscono che il bisoprololo fumarato non è dializzabile. Sulla base delle azioni farmacologiche attese e delle raccomandazioni per altri beta-bloccanti, quando clinicamente giustificato devono essere prese in considerazione le seguenti misure generali:
Bradicardia
Somministrare atropina EV. Se la risposta è inadeguata, l'isoproterenolo o un altro agente con proprietà cronotrope positive può essere somministrato con cautela. In alcune circostanze, può essere necessario l'inserimento di un pacemaker transvenoso.
Ipotensione
Devono essere somministrati liquidi EV e vasopressori. Può essere utile il glucagone per via endovenosa.
Blocco cardiaco (secondo o terzo grado)
I pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati con infusione di isoproterenolo o inserimento di pacemaker cardiaco transvenoso, a seconda dei casi.
Insufficienza cardiaca congestizia
Avviare la terapia convenzionale (cioè digitale, diuretici, agenti inotropi, agenti vasodilatatori).
Broncospasmo
Somministrare una terapia con broncodilatatori come isoproterenolo e/o aminofillina.
Ipoglicemia
Somministrare glucosio IV.
CONTROINDICAZIONI
ZEBETA è controindicato nei pazienti con shock cardiogeno, insufficienza cardiaca conclamata, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado e marcata bradicardia sinusale.
FARMACOLOGIA CLINICA
ZEBETA 5 mg è un agente bloccante dei recettori beta-selettivo (cardioselettivo) senza significativa attività stabilizzante della membrana o attività simpaticomimetica intrinseca nel suo range di dosaggio terapeutico. La cardioselettività non è assoluta, tuttavia, e a dosi più elevate (≥ 20 mg) il bisoprololo fumarato inibisce anche i beta2-adrenergici, localizzati principalmente nella muscolatura bronchiale e vascolare; per mantenere la selettività è quindi importante utilizzare la dose efficace più bassa.
Farmacocinetica e metabolismo
La biodisponibilità assoluta dopo una dose orale di 10 mg di bisoprololo fumarato è di circa l'80%. L'assorbimento non è influenzato dalla presenza di cibo. Il metabolismo di primo passaggio del bisoprololo fumarato è di circa il 20%. non influenzato dalla presenza di cibo. Il metabolismo di primo passaggio del bisoprololo fumarato è di circa il 20%. Il legame alle proteine sieriche è di circa il 30%. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano entro 2-4 ore dalla somministrazione di 5-20 mg e i valori di picco medi variano da 16 ng/mL a 5 mg a 70 ng/mL a 20 mg. La somministrazione una volta al giorno di bisoprololo fumarato determina una variazione intersoggettiva inferiore al doppio dei livelli plasmatici di picco. L'emivita di eliminazione plasmatica è di 9-12 ore ed è leggermente più lunga nei pazienti anziani, in parte a causa della ridotta funzionalità renale in quella popolazione. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 5 giorni dalla somministrazione una volta al giorno. Sia nella popolazione giovane che in quella anziana, l'accumulo plasmatico è basso; il fattore di accumulo varia da 1,1 a 1,3 ed è quello che ci si aspetterebbe dalla cinetica del primo ordine e dalla somministrazione una volta al giorno. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose somministrata nell'intervallo da 5 a 20 mg. Le caratteristiche farmacocinetiche dei due enantiomeri sono simili.
Il bisoprololo fumarato viene eliminato in egual modo per via renale e non renale con circa il 50% della dose che appare immodificato nelle urine e il resto sotto forma di metaboliti inattivi. Nell'uomo, i metaboliti noti sono labili o non hanno attività farmacologica nota. Meno del 2% della dose viene escreta con le feci. Il bisoprololo fumarato non viene metabolizzato dal citocromo P450 II D6 (debrisochina idrossilasi).
Nei soggetti con clearance della creatinina inferiore a 40 ml/min, l'emivita plasmatica è aumentata di circa tre volte rispetto ai soggetti sani.
Nei pazienti con cirrosi epatica, l'eliminazione di ZEBETA (bisoprololo fumarato) è più variabile e significativamente più lenta rispetto a quella dei soggetti sani, con un'emivita plasmatica compresa tra 8,3 e 21,7 ore.
Farmacodinamica
L'effetto più evidente di ZEBETA è l'effetto cronotropo negativo, che si traduce in una riduzione della frequenza cardiaca a riposo e durante l'esercizio. C'è una diminuzione della gittata cardiaca a riposo e da sforzo con una variazione minima osservata nella gittata sistolica e solo un piccolo aumento della pressione atriale destra o della pressione di incuneamento capillare polmonare a riposo o durante l'esercizio.
I risultati degli studi di emodinamica clinica a breve termine con ZEBETA 10 mg sono simili a quelli osservati con altri agenti beta-bloccanti.
Il meccanismo d'azione dei suoi effetti antiipertensivi non è stato completamente stabilito. I fattori che possono essere coinvolti includono:
Nei volontari normali, la terapia con ZEBETA ha comportato una riduzione della tachicardia indotta dall'esercizio e dall'isoproterenolo. L'effetto massimo si è verificato entro 1-4 ore dopo la somministrazione. Gli effetti persistevano per 24 ore a dosi uguali o superiori a 5 mg.
Studi di elettrofisiologia nell'uomo hanno dimostrato che ZEBETA riduce significativamente la frequenza cardiaca, aumenta il tempo di recupero del nodo del seno, prolunga i periodi refrattari del nodo AV e, con una rapida stimolazione atriale, prolunga la conduzione del nodo AV.
La selettività beta1 di ZEBETA 10 mg è stata dimostrata in studi sia sugli animali che sull'uomo. Non sono stati osservati effetti a dosi terapeutiche sulla densità dei recettori beta-adrenergici. Sono stati condotti studi sulla funzione polmonare su volontari sani, asmatici e pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Le dosi di ZEBETA variavano da 5 a 60 mg, atenololo da 50 a 200 mg, metoprololo da 100 a 200 mg e propranololo da 40 a 80 mg. In alcuni studi sono stati osservati lievi aumenti asintomatici della resistenza delle vie aeree (AWR) e diminuzioni del volume espiratorio forzato (FEV1) con dosi di bisoprololo fumarato pari o superiore a 20 mg, simili ai piccoli aumenti dell'AWR osservati anche con gli altri beta-beta-cardioselettivi bloccanti. I cambiamenti indotti dal beta-blocco con tutti gli agenti sono stati invertiti dalla terapia con broncodilatatori.
ZEBETA ha avuto un effetto minimo sui lipidi sierici durante gli studi antipertensivi. Negli studi statunitensi controllati con placebo, le variazioni del colesterolo totale sono state in media di +0,8% per i pazienti trattati con bisoprololo fumarato e di +0,7% per il placebo. Le variazioni dei trigliceridi sono state in media del +19% per i pazienti trattati con bisoprololo fumarato e del +17% per il placebo.
ZEBETA (bisoprololo fumarato) è stato somministrato anche in concomitanza con diuretici tiazidici. Anche dosi molto basse di idroclorotiazide (6,25 mg) sono risultate additive al bisoprololo fumarato nell'abbassamento della pressione sanguigna in pazienti con ipertensione da lieve a moderata.
Studi clinici
In due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo condotti negli Stati Uniti, di seguito sono mostrate le riduzioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica e della frequenza cardiaca 24 ore dopo la somministrazione in pazienti con ipertensione da lieve a moderata. In entrambi gli studi, la pressione arteriosa sistolica/diastolica media al basale era di circa 150/100 mmHg e la frequenza cardiaca media era di 76 bpm. L'effetto del farmaco viene calcolato sottraendo l'effetto placebo dalla variazione complessiva della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.
Da seduti Pressione sistolica/diastolica (BP) e frequenza cardiaca (FC) Diminuzione media (D) dopo 3-4 settimane
Le risposte della pressione sanguigna sono state osservate entro una settimana dal trattamento e da allora in poi sono cambiate poco. Sono stati sostenuti per 12 settimane e per oltre un anno in studi di maggiore durata. La pressione sanguigna è tornata al valore basale quando il bisoprololo fumarato è stato ridotto gradualmente nell'arco di due settimane in uno studio a lungo termine.
Nel complesso, sono state osservate riduzioni della pressione sanguigna significativamente maggiori con bisoprololo fumarato rispetto al placebo indipendentemente da razza, età o sesso. Non ci sono state differenze significative nella risposta tra pazienti neri e non neri.
INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE
I pazienti, in particolare quelli con malattia coronarica, devono essere avvertiti della sospensione dell'uso di ZEBETA 5 mg senza la supervisione di un medico. I pazienti devono inoltre essere avvisati di consultare un medico se si verificano difficoltà respiratorie o se sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia o eccessiva bradicardia.
I pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o i pazienti diabetici che ricevono insulina o ipoglicemizzanti orali devono essere avvertiti che i beta-bloccanti possono mascherare alcune delle manifestazioni dell'ipoglicemia, in particolare la tachicardia, e il bisoprololo fumarato deve essere usato con cautela. I pazienti devono sapere come reagiscono a questo medicinale prima di utilizzare automobili e macchinari o impegnarsi in altre attività che richiedono attenzione.