Zanaflex 2mg, 4mg Tizanidine Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Zanaflex 2mg e come si usa?

Zanaflex 2mg è un medicinale soggetto a prescrizione medica usato per trattare i sintomi della rigidità muscolare (spasticità) associati a condizioni come la paralisi cerebrale o altri disturbi neurologici. Zanaflex 2mg può essere usato da solo o con altri farmaci.

Zanaflex 2mg appartiene a una classe di farmaci chiamati agonisti alfa-2-adrenergici centrali.

Non è noto se Zanaflex sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Zanaflex?

Zanaflex 2mg può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• bassa pressione sanguigna,
• test di funzionalità epatica anormali,
• sonnolenza,
• allucinazioni,
• sonnolenza eccessiva,
• battito cardiaco lento,
• bocca asciutta,
• stanchezza, e
• debolezza

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Zanaflex includono:

• bocca asciutta,
• stanchezza,
• debolezza,
• fatica,
• stanchezza,
• vertigini,
• infezione del tratto urinario,
• stipsi,
• test di funzionalità epatica anormali,
• vomito,
• disturbo del linguaggio,
• occhio pigro (ambliopia),
• frequenza urinaria,
• sintomi influenzali,
• movimenti muscolari incontrollati,
• nervosismo,
• mal di gola, e
• rinorrea

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Zanaflex. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

Zanaflex® (tizanidina cloridrato) è un agonista alfa2-adrenergico centrale. La tizanidina HCl è una polvere cristallina fine da bianca a biancastra, inodore o con un debole odore caratteristico. La tizanidina è leggermente solubile in acqua e metanolo; la solubilità in acqua diminuisce all'aumentare del pH. Il suo nome chimico è 5-cloro-4-(2-imidazolin-2-ilammino)-2,1,3-benzotiadiazolo monocloridrato. La formula molecolare della tizanidina è C9H8ClN5S-HCl, il suo peso molecolare è 290,2 e la sua formula strutturale è:

Zanaflex 4mg Capsules® sono fornite in capsule da 2, 4 e 6 mg per somministrazione orale. Le capsule Zanaflex® contengono il principio attivo, tizanidina cloridrato (2,29 mg equivalenti a 2 mg di tizanidina base, 4,58 mg equivalenti a 4 mg di tizanidina base e 6,87 mg equivalenti a 6 mg di tizanidina base) e gli ingredienti inattivi, ipromellosa, biossido di silicio, sfere di zucchero, biossido di titanio, gelatina e coloranti.

Le compresse di Zanaflex® sono fornite in compresse da 4 mg per somministrazione orale. Le compresse di Zanaflex® contengono il principio attivo, tizanidina cloridrato (4,58 mg equivalenti a 4 mg di tizanidina base), e gli eccipienti, biossido di silicio colloidale, acido stearico, cellulosa microcristallina e lattosio anidro.

INDICAZIONI

Zanaflex è indicato per la gestione della spasticità. A causa della breve durata dell'effetto terapeutico, il trattamento con Zanaflex deve essere riservato alle attività quotidiane e ai momenti in cui è più importante alleviare la spasticità [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Informazioni sul dosaggio

Zanaflex 2mg Capsules® o compresse Zanaflex® possono essere prescritti con o senza cibo. Una volta scelta la formulazione e presa la decisione di assumere con o senza cibo, questo regime non deve essere modificato.

Il cibo ha effetti complessi sulla farmacocinetica della tizanidina, che differiscono a seconda delle diverse formulazioni. Zanaflex Capsule e Zanaflex compresse sono bioequivalenti tra loro a digiuno (più di 3 ore dopo un pasto), ma non a stomaco pieno (entro 30 minuti dopo un pasto). Queste differenze farmacocinetiche possono comportare differenze clinicamente significative quando si cambia la somministrazione di compresse e capsule e quando si cambia la somministrazione tra lo stato di alimentazione oa digiuno. Queste modifiche possono comportare un aumento degli eventi avversi o un inizio ritardato o più rapido dell'attività, a seconda della natura del passaggio. Per questo motivo, il prescrittore dovrebbe conoscere a fondo i cambiamenti nella cinetica associati a queste diverse condizioni [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg. Poiché l'effetto di Zanaflex raggiunge il picco a circa 1-2 ore dopo la dose e si attenua tra 3 e 6 ore dopo la dose, il trattamento può essere ripetuto a intervalli di 6-8 ore, secondo necessità, fino a un massimo di tre dosi in 24 ore.

Il dosaggio può essere aumentato gradualmente da 2 mg a 4 mg per dose, da 1 a 4 giorni tra un aumento del dosaggio e l'altro, fino a ottenere una riduzione soddisfacente del tono muscolare. La dose giornaliera totale non deve superare i 36 mg. Non sono state studiate dosi singole superiori a 16 mg.

Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale

Zanaflex deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica

Zanaflex 4 mg deve essere usato con cautela nei pazienti con qualsiasi insufficienza epatica. In questi pazienti, durante la titolazione, le dosi individuali devono essere ridotte. Se sono necessarie dosi più elevate, devono essere aumentate le dosi individuali piuttosto che la frequenza di somministrazione. Il monitoraggio dei livelli di aminotransferasi è raccomandato per il basale e 1 mese dopo il raggiungimento della dose massima, o se si sospetta un danno epatico [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Sospensione del farmaco

Se la terapia deve essere interrotta, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate (da 20 mg a 36 mg al giorno) per lunghi periodi (9 settimane o più) o che possono essere in trattamento concomitante con narcotici, la dose deve essere ridotta lentamente ( da 2 mg a 4 mg al giorno) per ridurre al minimo il rischio di ipertensione da astinenza e da rebound, tachicardia e ipertonia [vedi Abuso di droghe e dipendenza ].

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

Capsule

mg: corpo opaco azzurro con cappuccio opaco azzurro con "2 MG" stampato sul cappuccio 4 mg: corpo opaco bianco con cappuccio opaco blu con "4 MG" stampato sul cappuccio 6 mg: corpo opaco blu con banda bianca e cappuccio blu opaco con “6 MG” stampato sul cappuccio

Compresse

Compresse da 4 mg bianche, non rivestite, con una incisione a quadrisezione su un lato e con impresso “A594” sull'altro lato

Stoccaggio e manipolazione

Capsule Zanaflex®

Capsule Zanaflex Capsules® (tizanidina cloridrato). sono disponibili in tre dosaggi come capsule di gelatina dura a due pezzi contenenti tizanidina cloridrato 2,29 mg, 4,58 mg e 6,87 mg, equivalenti a 2 mg, 4 mg e 6 mg di tizanidina base.

Le capsule da 2 mg hanno un corpo opaco azzurro con un cappuccio opaco azzurro con impresso “2 MG” sul tappo: flaconi da 150 capsule ( NDC 70515-602-15)

Le capsule da 4 mg hanno un corpo bianco opaco con un cappuccio blu opaco con “4 MG” stampato sul tappo: flaconi da 150 capsule ( NDC 70515-604-15)

Le capsule da 6 mg hanno un corpo blu opaco con una striscia bianca e un cappuccio blu opaco con “6 MG” stampato sulle capsule: flaconi da 150 capsule ( NDC 70515-606-15)

Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite da 15°C a 30°C (da 59°F a 86°F) [vedi Temperatura ambiente controllata USP ]. Dispensare in contenitori con chiusura a prova di bambino.

Zanaflex® Compresse

Le compresse di Zanaflex® (tizanidina cloridrato) sono disponibili sotto forma di compresse bianche non rivestite da 4 mg contenenti tizanidina cloridrato 4,58 mg, equivalenti a 4 mg di tizanidina base. Le tavolette hanno un'incisione a quadrisezione su un lato e sull'altro lato è impresso "A594". Le compresse sono fornite come segue: flaconi da 150 compresse (NDC 70515-594-15).

Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite da 15°C a 30°C (da 59°F a 86°F) [vedi Temperatura ambiente controllata USP ].

Dispensare in contenitori con chiusura a prova di bambino.

Prodotto per: Covis Pharma Zug, 6300 Svizzera. Revisionato: dicembre 2020

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono descritte altrove in altre sezioni delle informazioni sulla prescrizione:

• Ipotensione [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Danno al fegato [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Sedazione [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Allucinosi/sintomi simil-psicotici [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Sono stati condotti tre studi clinici in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo per valutare l'effetto della tizanidina sul controllo della spasticità. Sono stati condotti due studi su pazienti con sclerosi multipla e uno su pazienti con lesione del midollo spinale. Ciascuno studio ha avuto un periodo di trattamento attivo di 13 settimane che includeva una fase di titolazione di 3 settimane alla dose massima tollerata fino a 36 mg/die in tre dosi divise, una fase di plateau di 9 settimane in cui la dose di tizanidina è stata mantenuta costante e un Riduzione graduale della dose di 1 settimana. In tutto, 264 pazienti hanno ricevuto tizanidina e 261 pazienti hanno ricevuto placebo. Nei tre studi l'età dei pazienti variava da 15 a 69 anni e il 51,4% erano donne. La dose mediana durante la fase di plateau variava da 20 a 28 mg/die.

Le reazioni avverse più frequenti riportate negli studi clinici a dosi multiple, controllati con placebo, che hanno coinvolto 264 pazienti con spasticità sono state secchezza delle fauci, sonnolenza/sedazione, astenia (debolezza, affaticamento e/o stanchezza) e capogiri. Tre quarti dei pazienti hanno valutato gli eventi da lievi a moderati e un quarto dei pazienti ha valutato gli eventi come gravi. Questi eventi sembravano essere correlati alla dose.

La tabella 1 elenca i segni e i sintomi riportati in più del 2% dei pazienti in tre studi a dosi multiple, controllati con placebo, che hanno ricevuto Zanaflex in cui la frequenza nel gruppo Zanaflex era maggiore rispetto al gruppo placebo. A scopo di confronto, viene fornita anche la corrispondente frequenza dell'evento (per 100 pazienti) tra i pazienti trattati con placebo.

Nello studio a dose singola, controllato con placebo, che ha coinvolto 142 pazienti con spasticità dovuta a sclerosi multipla (Studio 1) [vedi Studi clinici ], ai pazienti è stato chiesto specificamente se avevano manifestato una delle quattro reazioni avverse più comuni: secchezza delle fauci, sonnolenza (sonnolenza), astenia (debolezza, affaticamento e/o stanchezza) e vertigini. Inoltre, sono state osservate ipotensione e bradicardia. L'occorrenza di queste reazioni è riassunta nella Tabella 2. Altri eventi sono stati, in generale, riportati con una frequenza del 2% o meno.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione di Zanaflex. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Alcuni eventi, come sonnolenza, secchezza delle fauci, ipotensione, diminuzione della pressione sanguigna, bradicardia, capogiri, debolezza o astenia, spasmi muscolari, allucinazioni, affaticamento, anomalie dei test di funzionalità epatica ed epatotossicità, sono stati osservati negli studi post-marketing e clinici e sono discussi nelle sezioni precedenti di questo documento.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate nell'esperienza post-marketing di Zanaflex. Sulla base delle informazioni fornite in merito a tali reazioni, non si può escludere del tutto un nesso causale con Zanaflex. Gli eventi sono elencati in ordine decrescente di rilevanza clinica; la gravità nell'impostazione post marketing non viene segnalata.

• Sindrome di Stevens Johnson
• Reazione anafilattica
• Dermatite esfoliativa
• Tachicardia ventricolare
• Epatite
• Convulsione
• Depressione
• Artralgia
• Parestesie
• Eruzione cutanea
• Tremore

INTERAZIONI DI DROGA

Fluvoxamina

L'uso concomitante di fluvoxamina e Zanaflex 4 mg è controindicato. I cambiamenti nella farmacocinetica della tizanidina quando somministrata con fluvoxamina hanno determinato una significativa diminuzione della pressione sanguigna, un aumento della sonnolenza e un aumento del danno psicomotorio [vedi CONTROINDICAZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Ciprofloxacina

L'uso concomitante di ciprofloxacina e Zanaflex è controindicato. I cambiamenti nella farmacocinetica della tizanidina quando somministrata con ciprofloxacina hanno determinato una significativa diminuzione della pressione sanguigna, un aumento della sonnolenza e un aumento del danno psicomotorio [vedi CONTROINDICAZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Inibitori del CYP1A2 diversi da fluvoxamina e ciprofloxacina

causa delle potenziali interazioni farmacologiche, l'uso concomitante di Zanaflex con altri inibitori del CYP1A2, come zileuton, fluorochinoloni diversi dai potenti inibitori del CYP1A2 (che sono controindicati), antiaritmici (amiodarone, mexiletina, propafenone e verapamil), cimetidina, famotidina, contraccettivi orali, aciclovir e ticlopidina) dovrebbero essere evitati. Se il loro uso è clinicamente necessario, la terapia deve essere iniziata con una dose di 2 mg e aumentata di 2-4 mg al giorno in base alla risposta del paziente alla terapia. Se si verificano reazioni avverse come ipotensione, bradicardia o sonnolenza eccessiva, ridurre o interrompere la terapia con Zanaflex [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Contraccettivi orali

L'uso concomitante di Zanaflex 2 mg con contraccettivi orali non è raccomandato. Tuttavia, se l'uso concomitante è clinicamente necessario, iniziare Zanaflex 4 mg con una singola dose da 2 mg e aumentare con incrementi di 2-4 mg al giorno in base alla risposta del paziente alla terapia. Se si verificano reazioni avverse come ipotensione, bradicardia o sonnolenza eccessiva, ridurre o interrompere la terapia con Zanaflex [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ].

Alcool

L'alcol aumenta la quantità complessiva di farmaco nel sangue dopo una dose di Zanaflex. Ciò è stato associato ad un aumento delle reazioni avverse di Zanaflex. Gli effetti depressivi sul SNC di Zanaflex e alcol sono additivi [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

Altri depressivi del SNC

Gli effetti sedativi di Zanaflex con depressivi del SNC (p. es., benzodiazepine, oppioidi, antidepressivi triciclici) possono essere additivi. Monitorare i pazienti che assumono Zanaflex 2 mg con un altro sedativo del SNC per i sintomi di sedazione eccessiva [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

Agonisti α2-adrenergici

Poiché gli effetti ipotensivi possono essere cumulativi, non è raccomandato l'uso di Zanaflex 4 mg con altri agonisti α2-adrenergici [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Abuso di droghe e dipendenza

Abuso

Il potenziale di abuso non è stato valutato negli studi sull'uomo. I ratti sono stati in grado di distinguere la tizanidina dalla soluzione salina in un paradigma di discriminazione standard, dopo l'allenamento, ma non sono riusciti a generalizzare gli effetti di morfina, cocaina, diazepam o fenobarbital alla tizanidina.

Dipendenza

La tizanidina è strettamente correlata alla clonidina, di cui si abusa spesso in combinazione con narcotici ed è noto che causa sintomi di rimbalzo in caso di astinenza improvvisa. Sono stati segnalati tre casi di sintomi di rimbalzo all'interruzione improvvisa della tizanidina. I case report suggeriscono che questi pazienti stessero anche abusando di stupefacenti. I sintomi da astinenza includevano ipertensione, tachicardia, ipertonia, tremore e ansia. È più probabile che si verifichino sintomi da astinenza nei casi in cui vengono utilizzate dosi elevate, specialmente per periodi prolungati, o con l'uso concomitante di narcotici. Se la terapia deve essere interrotta, la dose deve essere ridotta lentamente per ridurre al minimo il rischio di sintomi da astinenza [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

È stato dimostrato che le scimmie si auto-somministrano tizanidina in modo dose-dipendente e l'interruzione improvvisa della tizanidina ha prodotto segni transitori di astinenza a dosi > 35 volte la dose massima raccomandata nell'uomo su base mg/m². Questi segni transitori di astinenza (aumento della locomozione, contrazioni del corpo e comportamento avverso verso l'osservatore) non sono stati invertiti dalla somministrazione di naloxone.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Ipotensione

La tizanidina è un agonista α2-adrenergico che può produrre ipotensione. La sincope è stata segnalata nell'impostazione post marketing. La possibilità di ipotensione significativa può essere eventualmente ridotta al minimo titolando la dose e focalizzando l'attenzione sui segni e sintomi di ipotensione prima dell'aumento della dose. Inoltre, i pazienti che si spostano da una posizione supina a una posizione eretta fissa possono essere maggiormente a rischio di ipotensione ed effetti ortostatici.

Monitorare l'ipotensione quando Zanaflex viene utilizzato in pazienti che ricevono una terapia antipertensiva concomitante. Non è raccomandato l'uso di Zanaflex 2 mg con altri agonisti α2-adrenergici. È stata segnalata ipotensione clinicamente significativa (diminuzione della pressione sistolica e diastolica) con la somministrazione concomitante di fluvoxamina o ciprofloxacina e dosi singole di 4 mg di Zanaflex. Pertanto, l'uso concomitante di Zanaflex con fluvoxamina o con ciprofloxacina, potenti inibitori del CYP1A2, è controindicato [vedere CONTROINDICAZIONI e INTERAZIONI DI DROGA ].

Rischio di danno epatico

Zanaflex può causare danno epatico al fegato. Zanaflex 4 mg deve essere usato con cautela nei pazienti con qualsiasi insufficienza epatica. Il monitoraggio dei livelli di aminotransferasi è raccomandato per il basale e 1 mese dopo il raggiungimento della dose massima, o se si sospetta un danno epatico [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Sedazione

Zanaflex può causare sedazione, che può interferire con l'attività quotidiana. Negli studi a dose multipla, la prevalenza dei pazienti con sedazione ha raggiunto il picco dopo la prima settimana di titolazione e poi è rimasta stabile per tutta la durata della fase di mantenimento dello studio. Gli effetti depressivi sul SNC di Zanaflex con alcol e altri depressivi del SNC (p. es., benzodiazepine, oppioidi, antidepressivi triciclici) possono essere additivi. Monitorare i pazienti che assumono Zanaflex 4 mg con un altro sedativo del SNC per i sintomi di sedazione eccessiva [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Allucinosi/sintomi simil-psicotici

L'uso di Zanaflex 4 mg è stato associato ad allucinazioni. Allucinazioni o deliri visivi formati sono stati segnalati in 5 su 170 pazienti (3%) in due studi clinici controllati nordamericani. La maggior parte dei pazienti era consapevole che gli eventi erano irreali. Un paziente ha sviluppato psicosi in associazione con le allucinazioni. Un paziente tra questi 5 ha continuato ad avere problemi per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con tizanidina. Considerare l'interruzione di Zanaflex nei pazienti che sviluppano allucinazioni.

Interazione con inibitori del CYP1A2

causa delle potenziali interazioni farmacologiche, Zanaflex 4 mg è controindicato nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina o ciprofloxacina. Reazioni avverse come ipotensione, bradicardia o sonnolenza eccessiva possono verificarsi quando Zanaflex viene assunto con altri inibitori del CYP1A2, come zileuton, fluorochinoloni diversi dalla ciprofloxacina (che è controindicata), antiaritmici (amiodarone, mexiletina, propafenone), cimetidina, famotidina, contraccettivi, aciclovir e ticlopidina). L'uso concomitante deve essere evitato a meno che non sia clinicamente evidente la necessità della terapia con Zanaflex 2 mg. In tal caso, usare con cautela [vedi INTERAZIONI DI DROGA e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Reazioni di ipersensibilità

Zanaflex può causare anafilassi. Sono stati riportati segni e sintomi tra cui compromissione respiratoria, orticaria e angioedema della gola e della lingua. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di gravi reazioni allergiche e devono essere istruiti a interrompere Zanaflex e a rivolgersi immediatamente a un medico se si verificano questi segni e sintomi [vedere CONTROINDICAZIONI ].

Aumento del rischio di reazioni avverse nei pazienti con insufficienza renale

Zanaflex deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Reazioni avverse da ritiro

Le reazioni avverse da sospensione comprendono ipertensione di rimbalzo, tachicardia e ipertonia. Per ridurre al minimo il rischio di queste reazioni, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate (da 20 a 28 mg al giorno) per lunghi periodi di tempo (9 settimane o più) o che potrebbero essere in trattamento concomitante con narcotici, la dose deve essere ridotta lentamente (da 2 a 4 mg al giorno) [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenesi

La tizanidina è stata somministrata ai topi per 78 settimane a dosi orali fino a 16 mg/kg/die, che è 2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 36 mg/die su una base della superficie corporea (mg/m²). La tizanidina è stata somministrata ai ratti per 104 settimane a dosi orali fino a 9 mg/kg/die, che è 2,5 volte la MRHD su base mg/m². Non vi è stato alcun aumento dei tumori in nessuna delle due specie.

Mutagenesi

La tizanidina è risultata negativa nel test in vitro (mutazione batterica inversa [Ames], mutazione del gene dei mammiferi e test di aberrazione cromosomica nelle cellule di mammifero) e in vivo (micronucleo del midollo osseo e citogenetica).

Compromissione della fertilità

La somministrazione orale di tizanidina ai ratti prima e durante l'accoppiamento e la prosecuzione durante l'inizio della gravidanza nelle femmine ha determinato una riduzione della fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi rispettivamente di 30 e 10 mg/kg/die. Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità a dosi di 10 (maschio) e 3 (femmina) mg/kg/die, che sono circa 3 volte e simili alla MRHD, rispettivamente, su base mg/m².

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

Non ci sono dati adeguati sul rischio di sviluppo associato all'uso di Zanaflex 2 mg in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, la somministrazione di tizanidina durante la gravidanza ha determinato tossicità per lo sviluppo (mortalità embriofetale e postnatale della prole e deficit di crescita) a dosi inferiori a quelle utilizzate clinicamente, che non erano associate a tossicità materna (vedi Dati sugli animali ).

Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% - 4% e del 15% - 20%. Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.

Dati

Dati sugli animali

La somministrazione orale di tizanidina (da 0,3 a 100 mg/kg/die) a ratti gravidi durante il periodo dell'organogenesi ha determinato la mortalità della prole embriofetale e postnatale e la riduzione del peso corporeo a dosi di 30 mg/kg/die e oltre. La tossicità materna è stata osservata alla dose più alta testata. La dose priva di effetti per la tossicità sullo sviluppo embriofetale nei ratti (3 mg/kg/giorno) è simile alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 36 mg/giorno su una superficie corporea (mg/m²).

La somministrazione orale di tizanidina (da 1 a 100 mg/kg/die) a coniglie gravide durante il periodo dell'organogenesi ha determinato la mortalità embriofetale e postnatale della prole a tutte le dosi. La tossicità materna è stata osservata alla dose più alta testata. La somministrazione orale di tizanidina (10 e 30 mg/kg/die) durante il periodo perinatale della gravidanza (2-6 giorni prima del parto) ha determinato un aumento della mortalità della prole postnatale a entrambe le dosi. Non è stata identificata una dose priva di effetti per la tossicità dello sviluppo embriofetale nel coniglio. La dose più bassa testata (1 mg/kg/giorno) è inferiore alla MRHD su base mg/m².

In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, la somministrazione orale di tizanidina (da 3 a 30 mg/kg/die) ha determinato un aumento della mortalità della prole postnatale. Non è stata identificata una dose priva di effetti per la tossicità sullo sviluppo pre e postnatale. La dose più bassa testata (3 mg/kg/giorno) è simile alla MRHD rispettivamente su base mg/m².

Allattamento

Riepilogo dei rischi

Non ci sono dati sulla presenza di tizanidina nel latte umano, sugli effetti sul neonato allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte umano. Studi sugli animali hanno riportato la presenza di tizanidina nel latte di animali in allattamento.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Zanaflex 4 mg e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da Zanaflex o dalla condizione materna sottostante.

Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nell'uomo sull'effetto di Zanaflex 4 mg sul potenziale riproduttivo femminile o maschile. La somministrazione orale di tizanidina a ratti maschi e femmine ha provocato effetti avversi sulla fertilità [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Zanaflex 2 mg è noto per essere sostanzialmente escreto dai reni e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, occorre prestare attenzione nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzione renale.

Gli studi clinici su Zanaflex 2 mg non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Il confronto incrociato dei dati di farmacocinetica dopo la somministrazione di una dose singola di 6 mg di Zanaflex 2 mg ha mostrato che i soggetti più giovani hanno eliminato il farmaco quattro volte più velocemente rispetto ai soggetti anziani. Nei pazienti anziani con insufficienza renale (clearance della creatinina

Funzione renale compromessa

Zanaflex è noto per essere sostanzialmente escreto dai reni e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , AVVERTENZE E PRECAUZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Funzionalità epatica compromessa

L'influenza dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della tizanidina non è stata valutata. Poiché la tizanidina è ampiamente metabolizzata nel fegato, ci si aspetta che l'insufficienza epatica abbia effetti significativi sulla farmacocinetica della tizanidina [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e FARMACOLOGIA CLINICA ].

OVERDOSE

Una revisione del database di sorveglianza della sicurezza ha rivelato casi di sovradosaggio intenzionale e accidentale di Zanaflex. Alcuni dei casi hanno provocato la morte e molti dei sovradosaggi intenzionali erano con più farmaci, inclusi i depressivi del SNC. Le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di tizanidina erano coerenti con la sua farmacologia nota. Nella maggior parte dei casi è stata osservata una diminuzione del sensorio comprendente letargia, sonnolenza, confusione e coma. Si osserva anche una funzione cardiaca depressa che include il più delle volte bradicardia e ipotensione. La depressione respiratoria è un'altra caratteristica comune del sovradosaggio di tizanidina.

In caso di sovradosaggio, devono essere intraprese le misure di base per garantire l'adeguatezza delle vie aeree e il monitoraggio dei sistemi cardiovascolare e respiratorio. La tizanidina è un farmaco liposolubile, che è solo leggermente solubile in acqua e metanolo. Pertanto, è improbabile che la dialisi sia un metodo efficiente per rimuovere il farmaco dal corpo. In generale, i sintomi si risolvono entro uno o tre giorni dall'interruzione del trattamento con tizanidina e dalla somministrazione di una terapia appropriata. A causa del meccanismo d'azione simile, i sintomi e la gestione del sovradosaggio di tizanidina sono simili a quelli successivi al sovradosaggio di clonidina. Per le informazioni più recenti sulla gestione del sovradosaggio, contattare un centro antiveleni.

CONTROINDICAZIONI

Zanaflex è controindicato nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina o ciprofloxacina [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

La tizanidina è un agonista del recettore alfa-2-adrenergico centrale e presumibilmente riduce la spasticità aumentando l'inibizione presinaptica dei motoneuroni. Gli effetti della tizanidina sono maggiori sulle vie polisinaptiche. Si ritiene che l'effetto complessivo di queste azioni riduca la facilitazione dei motoneuroni spinali.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale, la tizanidina è essenzialmente completamente assorbita. La biodisponibilità orale assoluta della tizanidina è di circa il 40% (CV = 24%), a causa dell'esteso metabolismo epatico di primo passaggio. La tizanidina è ampiamente distribuita in tutto il corpo con un volume di distribuzione medio allo stato stazionario di 2,4 l/kg (CV = 21%) dopo somministrazione endovenosa in volontari sani adulti. La tizanidina si lega per circa il 30% alle proteine plasmatiche.

Differenze tra Zanaflex 4mg Capsule® e Zanaflex® compresse

Zanaflex 2mg Capsules® e Zanaflex® compresse sono bioequivalenti tra loro a digiuno, ma non a stomaco pieno. Una singola dose di due compresse da 4 mg o di due capsule da 4 mg è stata somministrata a stomaco pieno ea digiuno in uno studio crossover randomizzato in aperto di quattro periodi su 96 volontari umani, di cui 81 erano idonei per l'analisi statistica. Dopo la somministrazione orale della compressa o della capsula (a digiuno), le concentrazioni plasmatiche di picco di tizanidina si sono verificate 1,0 ore dopo la somministrazione con un'emivita di circa 2 ore. Quando sono state somministrate due compresse da 4 mg con il cibo, la concentrazione plasmatica massima media è stata aumentata di circa il 30% e il tempo mediano al picco della concentrazione plasmatica è stato aumentato di 25 minuti, a 1 ora e 25 minuti. Al contrario, quando sono state somministrate due capsule da 4 mg con il cibo, la concentrazione plasmatica massima media è stata ridotta del 20%, il tempo mediano al picco della concentrazione plasmatica è stato aumentato da 2 a 3 ore. Di conseguenza, la Cmax media per la capsula quando somministrata con il cibo è circa il 66% della Cmax per la compressa quando somministrata con il cibo. Il cibo ha anche aumentato il grado di assorbimento sia per le compresse che per le capsule. L'aumento con la compressa (~30%) è stato significativamente maggiore rispetto alla capsula (~10%). Di conseguenza, quando ciascuno veniva somministrato con il cibo, la quantità assorbita dalla capsula era circa l'80% della quantità assorbita dalla compressa. La somministrazione del contenuto della capsula spruzzato sulla salsa di mele non era bioequivalente alla somministrazione di una capsula intatta a digiuno. La somministrazione del contenuto della capsula sulla salsa di mele ha comportato un aumento del 15%-20% della Cmax e dell'AUC della tizanidina e una diminuzione di 15 minuti del tempo di ritardo mediano e del tempo al picco di concentrazione rispetto alla somministrazione di una capsula intatta a digiuno.

Figura 1: Concentrazione media di tizanidina rispetto ai profili temporali per compresse e capsule Zanaflex (2 × 4 mg) in condizioni di digiuno e alimentazione

Metabolismo ed escrezione

La tizanidina ha una farmacocinetica lineare rispetto alle dosi studiate nello sviluppo clinico (1-20 mg). La tizanidina ha un'emivita di circa 2,5 ore (CV=33%). Circa il 95% di una dose somministrata viene metabolizzato. L'isoenzima primario del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo della tizanidina è il CYP1A2. Non è noto che i metaboliti della tizanidina siano attivi; la loro emivita varia da 20 a 40 ore.

Dopo somministrazione orale singola e multipla di 14C-tizanidina, una media del 60% e del 20% della radioattività totale è stata ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Popolazioni specifiche

Effetti dell'età

Nessuno studio di farmacocinetica specifico è stato condotto per indagare gli effetti dell'età. Il confronto tra studi incrociati dei dati di farmacocinetica dopo la somministrazione di una dose singola di 6 mg di Zanaflex 2 mg ha mostrato che i soggetti più giovani hanno eliminato il farmaco quattro volte più velocemente rispetto ai soggetti anziani. Zanaflex 4 mg non è stato valutato nei bambini [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Insufficienza epatica

L'influenza dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della tizanidina non è stata valutata. Poiché la tizanidina è ampiamente metabolizzata nel fegato, ci si aspetta che l'insufficienza epatica abbia effetti significativi sulla farmacocinetica della tizanidina. Zanaflex non è raccomandato in questa popolazione di pazienti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Insufficienza renale

La clearance della tizanidina è ridotta di oltre il 50% nei pazienti anziani con insufficienza renale (clearance della creatinina AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Effetti di genere

Nessuno studio farmacocinetico specifico è stato condotto per indagare gli effetti di genere. L'analisi retrospettiva dei dati di farmacocinetica, tuttavia, dopo la somministrazione di dosi singole e multiple di 4 mg di Zanaflex 2 mg, ha mostrato che il sesso non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della tizanidina.

Effetti della razza

Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate.

Interazioni farmacologiche

Inibitori del CYP1A2

L'interazione tra Zanaflex e la fluvoxamina o la ciprofloxacina è molto probabilmente dovuta all'inibizione del CYP1A2 da parte della fluvoxamina o della ciprofloxacina. L'effetto della fluvoxamina sulla farmacocinetica di una singola dose di 4 mg di Zanaflex è stato studiato in 10 soggetti sani. La Cmax, l'AUC e l'emivita della tizanidina sono aumentate rispettivamente di 12 volte, 33 volte e 3 volte. L'effetto della ciprofloxacina sulla farmacocinetica di una singola dose da 4 mg di Zanaflex 4 mg è stato studiato in 10 soggetti sani. La Cmax e l'AUC della tizanidina sono aumentate rispettivamente di 7 e 10 volte [vedere CONTROINDICAZIONI ].

Sebbene non siano stati condotti studi clinici per valutare gli effetti di altri inibitori del CYP1A2 sulla tizanidina, altri inibitori del CYP1A2, come zileuton, altri fluorochinoloni, antiaritmici (amiodarone, mexiletina, propafenone e verapamil), cimetidina, famotidina, contraccettivi orali, aciclovir e ticlopidina, può anche portare ad aumenti sostanziali delle concentrazioni ematiche di tizanidina [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Studi in vitro sugli isoenzimi del citocromo P450 utilizzando microsomi epatici umani indicano che né la tizanidina né i principali metaboliti possono influenzare il metabolismo di altri farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450.

Contraccettivi orali

Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico specifico per valutare l'interazione tra contraccettivi orali e Zanaflex. L'analisi retrospettiva dei dati di farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione di dosi singole e multiple di 4 mg di Zanaflex, tuttavia, ha mostrato che le donne che assumevano contemporaneamente contraccettivi orali avevano una clearance della tizanidina inferiore del 50% rispetto alle donne che non assumevano contraccettivi orali [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Acetaminofene

La tizanidina ha ritardato il Tmax del paracetamolo di 16 minuti. Il paracetamolo non ha influenzato la farmacocinetica della tizanidina.

Alcool

L'alcol ha aumentato l'AUC della tizanidina di circa il 20%, aumentando anche la sua Cmax di circa il 15%. Ciò è stato associato ad un aumento degli effetti collaterali della tizanidina. Gli effetti depressivi sul SNC della tizanidina e dell'alcol sono additivi.

Studi clinici

La capacità della tizanidina di ridurre l'aumento del tono muscolare associato alla spasticità è stata dimostrata in due studi adeguati e ben controllati in pazienti con sclerosi multipla o lesioni del midollo spinale (studi 1 e 2).

Studio a dose singola in pazienti con sclerosi multipla con spasticità

Nello Studio 1, i pazienti con sclerosi multipla sono stati randomizzati a ricevere dosi orali singole di farmaco o placebo. I pazienti ei valutatori erano ciechi rispetto all'assegnazione del trattamento e sono stati compiuti sforzi per ridurre la probabilità che i valutatori venissero a conoscenza indirettamente dell'assegnazione del trattamento (p. es., non fornivano assistenza diretta ai pazienti ed era loro vietato porre domande sugli effetti collaterali). In tutto, 140 pazienti hanno ricevuto placebo, 8 mg o 16 mg di Zanaflex.

La risposta è stata valutata mediante esame fisico; il tono muscolare è stato valutato su una scala a 5 punti (punteggio Ashworth), con un punteggio di 0 usato per descrivere il tono muscolare normale. Un punteggio di 1 indicava una leggera presa spastica mentre un punteggio di 2 indicava una resistenza muscolare più marcata. Un punteggio di 3 è stato utilizzato per descrivere un notevole aumento del tono, rendendo difficile il movimento passivo. A un muscolo immobilizzato dalla spasticità è stato assegnato un punteggio di 4. Sono stati anche raccolti i conteggi degli spasmi.

Le valutazioni sono state effettuate a 1, 2, 3 e 6 ore dopo il trattamento. Una riduzione statisticamente significativa del punteggio Ashworth per Zanaflex 2 mg rispetto al placebo è stata rilevata a 1, 2 e 3 ore dopo il trattamento. La figura 2 di seguito mostra un confronto della variazione media del tono muscolare rispetto al basale misurata dalla scala Ashworth. La maggiore riduzione del tono muscolare è stata da 1 a 2 ore dopo il trattamento. Entro 6 ore dopo il trattamento, il tono muscolare nei gruppi Zanaflex 2 mg 8 e 16 mg era indistinguibile dal tono muscolare nei pazienti trattati con placebo. All'interno di un dato paziente, il miglioramento del tono muscolare era correlato alla concentrazione plasmatica. Le concentrazioni plasmatiche erano variabili da paziente a paziente a una data dose. Sebbene 16 mg abbiano prodotto un effetto maggiore, gli eventi avversi inclusa l'ipotensione sono stati più comuni e più gravi rispetto al gruppo 8 mg. Non ci sono state differenze nel numero di spasmi che si verificano in ciascun gruppo.

Figura 2: Studio a dose singola: variazione media del tono muscolare rispetto al basale misurata dalla scala di Ashworth ± 95% di intervallo di confidenza (un punteggio Ashworth negativo indica un miglioramento del tono muscolare rispetto al basale)

Studio di sette settimane su pazienti con lesione del midollo spinale con spasticità

In uno studio di 7 settimane (Studio 2), 118 pazienti con spasticità secondaria a lesione del midollo spinale sono stati randomizzati a ricevere placebo o Zanaflex. Per garantire l'integrità dell'accecamento sono stati adottati passaggi simili a quelli adottati nel primo studio.

pazienti sono stati titolati nell'arco di 3 settimane fino a una dose massima tollerata o 36 mg al giorno somministrati in tre dosi disuguali (p. es., 10 mg somministrati al mattino e al pomeriggio e 16 mg somministrati la sera). I pazienti sono stati quindi mantenuti alla dose massima tollerata per altre 4 settimane (cioè, fase di mantenimento). Durante la fase di mantenimento, il tono muscolare è stato valutato sulla scala Ashworth entro un periodo di 2,5 ore dopo la dose mattutina o pomeridiana. Il numero di spasmi diurni è stato registrato quotidianamente dai pazienti.

All'endpoint (il tempo di valutazione dell'esito specificato dal protocollo), si è verificata una riduzione statisticamente significativa del tono muscolare e della frequenza degli spasmi nel gruppo trattato con Zanaflex rispetto al placebo. La riduzione del tono muscolare non è stata associata a una riduzione della forza muscolare (un risultato desiderabile), ma non ha portato ad alcun vantaggio consistente dei pazienti trattati con Zanaflex sulle misure delle attività della vita quotidiana. La figura 3 di seguito mostra un confronto della variazione media del tono muscolare rispetto al basale misurata dalla scala Ashworth.

Figura 3: Studio di sette settimane: variazione media del tono muscolare 0,5 - 2,5 ore dopo la somministrazione misurata dalla scala di Ashworth ± 95% di intervallo di confidenza (un punteggio Ashworth negativo indica un miglioramento del tono muscolare rispetto al basale)

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Interazioni farmacologiche gravi

Avvisare i pazienti di non assumere Zanaflex se stanno assumendo fluvoxamina o ciprofloxacina a causa dell'aumentato rischio di reazioni avverse gravi, compreso un grave abbassamento della pressione sanguigna e sedazione. Chiedere ai pazienti di informare i loro medici o farmacisti quando iniziano o interrompono l'assunzione di qualsiasi farmaco a causa dei rischi associati all'interazione tra Zanaflex e altri medicinali.

Zanaflex Dosaggio

Dire ai pazienti di assumere Zanaflex 2 mg esattamente come prescritto (in modo coerente con o senza cibo) e di non passare dalle compresse alle capsule. Informare i pazienti che non devono assumere più Zanaflex 2 mg di quanto prescritto a causa del rischio di eventi avversi a dosi singole superiori a 8 mg o a dosi giornaliere totali superiori a 36 mg. Informare i pazienti che non devono interrompere improvvisamente Zanaflex 4 mg, poiché possono verificarsi ipertensione di rimbalzo e tachicardia.

Effetti di Zanaflex

Avvertire i pazienti che potrebbero soffrire di ipotensione e prestare attenzione quando si passa dalla posizione sdraiata o seduta a quella eretta. Informare i pazienti che Zanaflex può causare loro sedazione o sonnolenza e che devono prestare attenzione quando svolgono attività che richiedono attenzione, come guidare un veicolo o utilizzare macchinari. Informare i pazienti che la sedazione può essere additiva quando Zanaflex 4 mg viene assunto insieme a farmaci (baclofene, benzodiazepine) o sostanze (p. es., alcol) che agiscono come sedativi del SNC. Ricordare ai pazienti che se dipendono dalla loro spasticità per mantenere la postura e l'equilibrio in locomozione, o ogni volta che la spasticità viene utilizzata per ottenere una maggiore funzionalità, Zanaflex riduce la spasticità e si dovrebbe usare cautela.