Xeloda 500mg Capecitabine Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Xeloda 500 mg e come si usa?

Xeloda è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi di tumori come il cancro del colon, il cancro del colon-retto e il cancro al seno. Xeloda può essere usato da solo o con altri farmaci.

Xeloda appartiene a una classe di farmaci chiamati Antineoplastics, Antimetabolite.

Non è noto se Xeloda 500 mg sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Xeloda 500 mg?

Xeloda può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• febbre superiore a 100,5 gradi,
• nausea,
• perdita di appetito,
• mangiare molto meno del solito,
• vomito (più di una volta in 24 ore),
• grave diarrea (più di 4 volte al giorno o durante la notte),
• vesciche o ulcere in bocca,
• gengive rosse o gonfie,
• difficoltà a deglutire,
• dolore, dolorabilità, arrossamento, gonfiore, vesciche o desquamazione della pelle delle mani o dei piedi,
• sentirsi molto assetati o accaldati,
• non essere in grado di urinare,
• forte sudorazione,
• pelle calda e secca,
• dolore o pressione al petto,
• battiti cardiaci irregolari,
• fiato corto,
• gonfiore o rapido aumento di peso,
• minzione dolorosa o difficile,
• gonfiore ai piedi o alle caviglie,
• sentirsi stanco,
• fiato corto,
• urina scura,
• sgabelli color argilla,
• ingiallimento della pelle o degli occhi (ittero),
• febbre o altri sintomi influenzali,
• tosse,
• piaghe della pelle,
• pelle pallida,
• lividi facili,
• sanguinamento insolito,
• sentirsi stordito,
• battito cardiaco accelerato,
• mal di gola,
• gonfiore al viso o alla lingua,
• bruciando nei tuoi occhi, e
• dolore cutaneo seguito da un'eruzione cutanea rossa o violacea (soprattutto sul viso o sulla parte superiore del corpo) che provoca vesciche e desquamazione

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Xeloda 500 mg includono:

• mal di stomaco,
• stipsi,
• mal di stomaco,
• sensazione di stanchezza,
• lieve eruzione cutanea, e
• intorpidimento o formicolio alle mani o ai piedi

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Xeloda. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

XELODA (capecitabina) è un carbammato fluoropirimidinico con attività antineoplastica. È un profarmaco sistemico somministrato per via orale di 5'-deossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) che viene convertito in 5-fluorouracile.

Il nome chimico della capecitabina è 5'-deossi-5-fluoro-N-[(pentilossi) carbonil]-citidina e ha un peso molecolare di 359,35. La capecitabina ha la seguente formula strutturale:

La capecitabina è una polvere cristallina da bianca a biancastra con una solubilità in acqua di 26 mg/mL a 20°C.

XELODA è fornito sotto forma di compresse rivestite con film biconvesse e oblunghe per somministrazione orale. Ogni compressa color pesca chiaro contiene 150 mg di capecitabina e ogni compressa color pesca contiene 500 mg di capecitabina. I componenti inattivi di XELODA includono: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato e acqua purificata. Il rivestimento in pellicola color pesca o pesca chiara contiene idrossipropilmetilcellulosa, talco, biossido di titanio e ossidi di ferro sintetici gialli e rossi.

INDICAZIONI

Cancro colorettale

• XELODA è indicato come agente singolo per il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di Dukes C sottoposti a resezione completa del tumore primitivo quando si preferisce il trattamento con la sola terapia con fluoropirimidina. XELODA 500 mg è risultato non inferiore a 5fluorouracile e leucovorin (5-FU/LV) per la sopravvivenza libera da malattia (DFS). I medici dovrebbero considerare i risultati degli studi sulla chemioterapia combinata, che hanno mostrato miglioramenti nella DFS e nella OS, quando prescrivono XELODA 500 mg in monoterapia nel trattamento adiuvante del cancro del colon di Dukes.
• XELODA 500 mg è indicato come trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico quando si preferisce il trattamento con la sola terapia con fluoropirimidina. La chemioterapia combinata ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto al solo 5-FU/LV. Non è stato dimostrato un beneficio di sopravvivenza superiore a 5-FU/LV con XELODA 500 mg in monoterapia. L'uso di XELODA invece di 5FU/LV in combinazione non è stato adeguatamente studiato per garantire la sicurezza o la conservazione del vantaggio di sopravvivenza.

Cancro al seno

• XELODA in associazione con docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico dopo il fallimento di una precedente chemioterapia contenente antracicline.
• XELODA 500 mg in monoterapia è indicato anche per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico resistente sia a paclitaxel che a un regime chemioterapico contenente antracicline o resistente a paclitaxel e per le quali non è indicata un'ulteriore terapia con antracicline (p. es., pazienti che hanno ricevuto dosi cumulative di 400 mg/m2 di doxorubicina o equivalenti di doxorubicina). La resistenza è definita come una malattia progressiva durante il trattamento, con o senza una risposta iniziale, o una ricaduta entro 6 mesi dal completamento del trattamento con un regime adiuvante contenente antracicline.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Istruzioni importanti per l'amministrazione

Le compresse di XELODA devono essere deglutite intere con acqua entro 30 minuti dopo i pasti. XELODA 500 mg è un farmaco citotossico. Seguire le procedure speciali di manipolazione e smaltimento applicabili.1 Se le compresse di XELODA 500 mg devono essere tagliate o frantumate, ciò deve essere eseguito da un professionista addestrato alla manipolazione sicura dei farmaci citotossici utilizzando attrezzature e procedure di sicurezza appropriate. La dose di XELODA è calcolata in base alla superficie corporea.

Dose iniziale standard

Monoterapia (cancro colorettale metastatico, cancro colorettale adiuvante, cancro mammario metastatico)

La dose raccomandata di XELODA è 1250 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (mattina e sera; equivalente a 2500 mg/m2 di dose giornaliera totale) per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana somministrato in cicli di 3 settimane (vedere ).

Il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di Dukes è raccomandato per un totale di 6 mesi [cioè, XELODA 1250 mg/m2 per via orale due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, somministrato in cicli di 3 settimane per un totale di 8 cicli (24 settimane)].

In associazione con docetaxel (cancro al seno metastatico)

In combinazione con docetaxel, la dose raccomandata di XELODA è 1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, in combinazione con docetaxel a 75 mg/m2 come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. La premedicazione, secondo l'etichettatura del docetaxel, deve essere iniziata prima della somministrazione di docetaxel per i pazienti che ricevono la combinazione di XELODA più docetaxel. visualizza la dose giornaliera totale di XELODA per area di superficie corporea e il numero di compresse da assumere a ciascuna dose.

Linee guida per la gestione della dose

Generale

Potrebbe essere necessario personalizzare il dosaggio di XELODA per ottimizzare la gestione del paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la tossicità e le dosi di XELODA 500 mg devono essere modificate secondo necessità per adattarsi alla tolleranza individuale del paziente al trattamento [vedere Studi clinici ]. La tossicità dovuta alla somministrazione di XELODA 500 mg può essere gestita mediante trattamento sintomatico, interruzioni della dose e aggiustamento della dose di XELODA. Una volta che la dose è stata ridotta, non deve essere aumentata in un secondo momento. Le dosi di XELODA 500 mg omesse per tossicità non vengono sostituite né ripristinate; il paziente dovrebbe invece riprendere i cicli di trattamento programmati.

Può essere necessario ridurre la dose di fenitoina e la dose di anticoagulanti cumarino-derivati quando uno dei due farmaci viene somministrato in concomitanza con XELODA [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

Monoterapia (cancro colorettale metastatico, cancro colorettale adiuvante, cancro mammario metastatico)

Lo schema di modifica della dose di XELODA come descritto di seguito (vedere ) è raccomandato per la gestione delle reazioni avverse.

In associazione con docetaxel (cancro al seno metastatico)

Le modifiche della dose di XELODA 500 mg per la tossicità devono essere apportate secondo quanto sopra per XELODA. All'inizio di un ciclo di trattamento, se è indicato un ritardo del trattamento per XELODA 500 mg o docetaxel, la somministrazione di entrambi gli agenti deve essere ritardata fino a quando non sono soddisfatti i requisiti per la ripresa di entrambi i farmaci.

Il programma di riduzione della dose di docetaxel quando usato in associazione con XELODA per il trattamento del carcinoma mammario metastatico è mostrato nella Tabella 3.

Adeguamento della dose iniziale in popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale di XELODA 500 mg nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina = da 51 a 80 ml/min [Cockroft e Gault, come mostrato di seguito]). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina al basale = da 30 a 50 ml/min), una riduzione della dose al 75% della dose iniziale di XELODA quando usato in monoterapia o in associazione con docetaxel (da 1250 mg/m2 a 950 mg/m2 due volte al giorno) è raccomandato [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche e FARMACOLOGIA CLINICA ]. Si raccomanda un successivo aggiustamento della dose come indicato in e (a seconda del regime) se un paziente sviluppa un evento avverso di grado da 2 a 4 [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Le raccomandazioni sull'aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con insufficienza renale moderata si applicano sia a XELODA 500 mg in monoterapia che a XELODA 500 mg in combinazione con docetaxel.

Equazione di Cockroft e Gault:

Geriatria

I medici devono prestare attenzione nel monitorare gli effetti di XELODA 500 mg negli anziani. Sono disponibili dati insufficienti per fornire una raccomandazione sul dosaggio.

COME FORNITO

Forme di dosaggio punti di forza

XELODA è fornito sotto forma di compresse rivestite con film biconvesse e oblunghe per somministrazione orale. Ogni compressa color pesca chiaro contiene 150 mg di capecitabina e ogni compressa color pesca contiene 500 mg di capecitabina.

150 mg

Colore: Pesca chiaro Incisione: XELODA su un lato e 150 sull'altro Le compresse da 150 mg sono confezionate in flaconi da 60 ( NDC 0004-1100-20), confezionati singolarmente in cartone.

500 mg

Colore: Pesca Incisione: XELODA 500 mg da un lato e 500 dall'altro Le compresse da 500 mg sono confezionate in flaconi da 120 ( NDC 0004-1101-50), confezionati singolarmente in cartone.

Stoccaggio e manipolazione

Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite da 15° a 30°C (da 59° a 86°F). [Vedere Temperatura ambiente controllata USP]. TENERE BENE CHIUSO.

XELODA è un farmaco citotossico. Seguire le procedure speciali di manipolazione e smaltimento applicabili.1 Tutti i prodotti non utilizzati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali o ai programmi di ritiro dei farmaci.

RIFERIMENTI

1. "Droghe pericolose OSHA". OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribuito da: Genentech USA, Inc. Un membro del gruppo Roche, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Revisionato: maggio 2021

EFFETTI COLLATERALI

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Cancro del colon adiuvante

mostra le reazioni avverse che si verificano in ≥5% dei pazienti di uno studio di fase 3 in pazienti con cancro del colon di Dukes C che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e hanno avuto almeno una valutazione di sicurezza. Un totale di 995 pazienti è stato trattato con 1250 mg/m2 due volte al giorno di XELODA 500 mg somministrato per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, e a 974 pazienti sono stati somministrati 5-FU e leucovorin (20 mg/m2 leucovorin IV seguito da 425 mg/m2 bolo EV 5FU nei giorni 1-5 ogni 28 giorni). La durata mediana del trattamento è stata di 164 giorni per i pazienti trattati con capecitabina e di 145 giorni per i pazienti trattati con 5-FU/LV. Un totale di 112 (11%) e 73 (7%) pazienti trattati con capecitabina e 5-FU/LV, rispettivamente, hanno interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse. Un totale di 18 decessi per tutte le cause si sono verificati durante lo studio o entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio: 8 (0,8%) pazienti randomizzati a XELODA 500 mg e 10 (1,0%) randomizzati a 5-FU/LV.

mostra anomalie di laboratorio di grado 3/4 che si verificano in ≥1% dei pazienti di uno studio di fase 3 in pazienti con cancro del colon di Dukes C che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e hanno avuto almeno una valutazione di sicurezza.

Cancro colorettale metastatico

Monoterapia

mostra le reazioni avverse che si verificano in ≥5% dei pazienti dall'unione dei due studi di fase 3 sul carcinoma colorettale metastatico di prima linea. Un totale di 596 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico è stato trattato con 1250 mg/m2 due volte al giorno di XELODA somministrato per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana e a 593 pazienti sono stati somministrati 5-FU e leucovorin nel regime Mayo (20 mg/m2 di leucovorin EV seguito da 425 mg/m2 EV in bolo 5-FU, nei giorni 1-5, ogni 28 giorni). Nel database colorettale raggruppato, la durata mediana del trattamento è stata di 139 giorni per i pazienti trattati con capecitabina e di 140 giorni per i pazienti trattati con 5-FU/LV. Un totale di 78 (13%) e 63 (11%) pazienti trattati con capecitabina e 5-FU/LV, rispettivamente, hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse/malattia intercorrente. Un totale di 82 decessi per tutte le cause si sono verificati durante lo studio o entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio: 50 (8,4%) pazienti randomizzati a XELODA 500 mg e 32 (5,4%) randomizzati a 5-FU/LV.

Cancro al seno

In combinazione con Docetaxel

seguenti dati sono mostrati per lo studio di associazione con XELODA 500 mg e docetaxel in pazienti con carcinoma mammario metastatico in e . Nel braccio di associazione XELODA e docetaxel il trattamento è stato XELODA somministrato per via orale 1250 mg/m2 due volte al giorno come terapia intermittente (2 settimane di trattamento seguite da 1 settimana senza trattamento) per almeno 6 settimane e docetaxel somministrato come infusione endovenosa di 1 ora a una dose di 75 mg/m2 il primo giorno di ogni ciclo di 3 settimane per almeno 6 settimane. Nel braccio in monoterapia, docetaxel è stato somministrato come infusione endovenosa di 1 ora alla dose di 100 mg/m2 il primo giorno di ogni ciclo di 3 settimane per almeno 6 settimane. La durata media del trattamento è stata di 129 giorni nel braccio di combinazione e di 98 giorni nel braccio di monoterapia. Un totale di 66 pazienti (26%) nel braccio di combinazione e 49 (19%) nel braccio in monoterapia si sono ritirati dallo studio a causa di reazioni avverse. La percentuale di pazienti che hanno richiesto riduzioni della dose a causa di reazioni avverse è stata del 65% nel braccio in combinazione e del 36% nel braccio in monoterapia. La percentuale di pazienti che hanno richiesto interruzioni del trattamento a causa di reazioni avverse nel braccio di associazione è stata del 79%. Le interruzioni del trattamento facevano parte dello schema di modifica della dose per il braccio della terapia di associazione ma non per i pazienti trattati con docetaxel in monoterapia.

Monoterapia

seguenti dati sono riportati per lo studio in pazienti con carcinoma mammario in stadio IV che hanno ricevuto una dose di 1250 mg/m2 somministrata due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana. La durata media del trattamento è stata di 114 giorni. Un totale di 13 pazienti su 162 (8%) ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse/malattie intercorrenti.

Eventi avversi clinicamente rilevanti in

Di seguito sono riportati gli eventi avversi clinicamente rilevanti riportati in

Monoterapia (cancro colorettale metastatico, cancro colorettale adiuvante, cancro mammario metastatico)

Gastrointestinale: distensione addominale, disfagia, proctalgia, ascite (0,1%), ulcera gastrica (0,1%), ileo (0,3%), dilatazione tossica dell'intestino, gastroenterite (0,1%)

Pelle e sottocutaneo.: disturbo delle unghie (0,1%), aumento della sudorazione (0,1%), reazione di fotosensibilità (0,1%), ulcere cutanee, prurito, sindrome da richiamo di radiazioni (0,2%)

Generale: dolore toracico (0,2%), malattia simil-influenzale, vampate di calore, dolore (0,1%), raucedine, irritabilità, difficoltà a camminare, sete, massa toracica, collasso, fibrosi (0,1%), emorragia, edema, sedazione

Neurologico: insonnia, atassia (0,5%), tremore, disfasia, encefalopatia (0,1%), coordinazione anormale, disartria, perdita di coscienza (0,2%), alterazione dell'equilibrio

Metabolismo: aumento di peso, cachessia (0,4%), ipertrigliceridemia (0,1%), ipokaliemia, ipomagnesiemia

Occhio: congiuntivite

Respiratorio: tosse (0,1%), epistassi (0,1%), asma (0,2%), emottisi, distress respiratorio (0,1%), dispnea

Cardiaco: tachicardia (0,1%), bradicardia, fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, extrasistoli, miocardite (0,1%), versamento pericardico

Infezioni: laringite (1,0%), bronchite (0,2%), polmonite (0,2%), broncopolmonite (0,2%), cheratocongiuntivite, sepsi (0,3%), infezioni fungine (inclusa candidosi) (0,2%)

Muscoloscheletrico: mialgia, dolore osseo (0,1%), artrite (0,1%), debolezza muscolare

Sangue e linfatico: leucopenia (0,2%), disturbi della coagulazione (0,1%), depressione del midollo osseo (0,1%), porpora trombocitopenica idiopatica (1,0%), pancitopenia (0,1%)

Vascolare: ipotensione (0,2%), ipertensione (0,1%), linfedema (0,1%), embolia polmonare (0,2%), accidente cerebrovascolare (0,1%)

Psichiatrico: depressione, confusione (0,1%)

Renale: insufficienza renale (0,6%)

Orecchio: vertigine

Epatobiliare: fibrosi epatica (0,1%), epatite (0,1%), epatite colestatica (0,1%), test di funzionalità epatica anormali

Sistema immune: ipersensibilità ai farmaci (0,1%)

XELODA 500 mg in associazione con docetaxel (cancro al seno metastatico)

Gastrointestinale: ileo (0,4%), enterocolite necrotizzante (0,4%), ulcera esofagea (0,4%), diarrea emorragica (0,8%)

Neurologico: atassia (0,4%), sincope (1,2%), perdita del gusto (0,8%), polineuropatia (0,4%), emicrania (0,4%)

Cardiaco: tachicardia sopraventricolare (0,4%)

Infezione: sepsi neutropenica (2,4%), sepsi (0,4%), broncopolmonite (0,4%) Sangue e

Linfatico: agranulocitosi (0,4%), protrombina ridotta (0,4%)

Vascolare: ipotensione (1,2%), flebiti e tromboflebiti venose (0,4%), ipotensione posturale (0,8%)

Renale: insufficienza renale (0,4%)

Epatobiliare: ittero (0,4%), test di funzionalità epatica anormali (0,4%), insufficienza epatica (0,4%), coma epatico (0,4%), epatotossicità (0,4%)

Sistema immune: ipersensibilità (1,2%)

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nel periodo successivo alla commercializzazione: angioedema, insufficienza epatica, stenosi del dotto lacrimale, insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione con esito fatale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ], lupus eritematoso cutaneo, disturbi della cornea inclusa cheratite, leucoencefalopatia tossica, reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (TEN) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ], la sindrome mano-piede persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Nei casi di esposizione a compresse di XELODA 500 mg frantumate, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse: irritazione e gonfiore agli occhi, eruzione cutanea, diarrea, parestesia, mal di testa, irritazione gastrica, vomito e nausea.

INTERAZIONI DI DROGA

Interazioni farmacologiche

Anticoagulanti

Parametri della coagulazione alterati e/o sanguinamento sono stati riportati in pazienti che assumevano XELODA 500 mg in concomitanza con anticoagulanti cumarino-derivati come warfarin e fenprocumone [vedere SCATOLA ATTENZIONE ]. Questi eventi si sono verificati entro alcuni giorni e fino a diversi mesi dopo l'inizio della terapia con XELODA 500 mg e, in alcuni casi, entro 1 mese dall'interruzione di XELODA. Questi eventi si sono verificati in pazienti con e senza metastasi epatiche. In uno studio di interazione farmacologica con la somministrazione di una dose singola di warfarin, si è verificato un aumento significativo dell'AUC media di S-warfarin [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. Il valore INR massimo osservato è aumentato del 91%. Questa interazione è probabilmente dovuta a un'inibizione del citocromo P450 2C9 da parte della capecitabina e/o dei suoi metaboliti.

Fenitoina

Il livello di fenitoina deve essere attentamente monitorato nei pazienti che assumono XELODA 500 mg e potrebbe essere necessario ridurre la dose di fenitoina [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Le segnalazioni successive alla commercializzazione indicano che alcuni pazienti trattati con XELODA 500 mg e fenitoina presentavano tossicità associata a livelli elevati di fenitoina. Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica con la fenitoina, ma si presume che il meccanismo di interazione sia l'inibizione dell'isoenzima CYP2C9 da parte della capecitabina e/o dei suoi metaboliti.

Leucovorin

La concentrazione di 5-fluorouracile è aumentata e la sua tossicità può essere aumentata dal leucovorin. Sono stati segnalati decessi per enterocolite grave, diarrea e disidratazione in pazienti anziani trattati settimanalmente con leucovorin e fluorouracile.

Substrati del CYP2C9

Oltre al warfarin, non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica tra XELODA e altri substrati del CYP2C9. Prestare attenzione quando XELODA è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2C9.

allopurinolo

L'uso concomitante con allopurinolo può diminuire la concentrazione dei metaboliti attivi della capecitabina [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ], che può ridurre l'efficacia di XELODA. Evitare l'uso di allopurinolo durante il trattamento con XELODA.

Interazione farmaco-cibo

È stato dimostrato che il cibo riduce sia la velocità che il grado di assorbimento della capecitabina [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. In tutti gli studi clinici, ai pazienti è stato chiesto di somministrare XELODA 500 mg entro 30 minuti dopo un pasto. Si raccomanda di somministrare XELODA con il cibo [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Coagulopatia

pazienti che ricevono una terapia concomitante con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati per via orale devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della risposta anticoagulante (INR o tempo di protrombina) con grande frequenza e la dose di anticoagulante deve essere aggiustata di conseguenza [vedere SCATOLA ATTENZIONE e INTERAZIONI DI DROGA ].

Diarrea

XELODA 500 mg può indurre diarrea, a volte grave. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e devono essere somministrati liquidi ed elettroliti sostitutivi se si disidratano. In 875 pazienti con carcinoma mammario o del colon-retto metastatico che hanno ricevuto XELODA in monoterapia, il tempo mediano alla prima comparsa di diarrea di grado da 2 a 4 è stato di 34 giorni (intervallo da 1 a 369 giorni). La durata mediana della diarrea di grado 3-4 è stata di 5 giorni. La diarrea di grado 2 del National Cancer Institute of Canada (NCIC) è definita come un aumento da 4 a 6 feci/die o feci notturne, diarrea di grado 3 come aumento da 7 a 9 feci/die o incontinenza e malassorbimento e diarrea di grado 4 come un aumento di ≥10 feci/giorno o diarrea gravemente sanguinolenta o necessità di supporto parenterale. Se si verifica una diarrea di grado 2, 3 o 4, la somministrazione di XELODA deve essere immediatamente interrotta fino a quando la diarrea non si risolve o diminuisce di intensità al grado 1 [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Si raccomandano trattamenti antidiarroici standard (p. es., loperamide).

È stata segnalata enterocolite necrotizzante (tiflite).

Cardiotossicità

La cardiotossicità osservata con XELODA 500 mg comprende infarto miocardico/ischemia, angina, aritmie, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, morte improvvisa, alterazioni elettrocardiografiche e cardiomiopatia. Queste reazioni avverse possono essere più comuni nei pazienti con una precedente storia di malattia coronarica.

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi

Sulla base delle segnalazioni successive alla commercializzazione, i pazienti con alcune mutazioni omozigoti o alcune mutazioni eterozigoti composte nel gene DPD che determinano un'assenza completa o quasi completa dell'attività della DPD presentano un rischio maggiore di insorgenza precoce acuta di tossicità e di effetti avversi gravi, pericolosi per la vita o fatali reazioni causate da XELODA (p. es., mucosite, diarrea, neutropenia e neurotossicità). I pazienti con attività DPD parziale possono anche avere un rischio aumentato di reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate da XELODA.

Sospendere o interrompere definitivamente XELODA 500 mg in base alla valutazione clinica dell'inizio, della durata e della gravità delle tossicità osservate in pazienti con evidenza di tossicità acuta a esordio precoce o insolitamente grave, che può indicare un'assenza quasi completa o totale dell'attività DPD. Nessuna dose di XELODA si è dimostrata sicura per i pazienti con completa assenza di attività DPD. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica nei pazienti con attività DPD parziale misurata da qualsiasi test specifico.

Disidratazione e insufficienza renale

È stata osservata disidratazione che può causare insufficienza renale acuta che può essere fatale. I pazienti con funzionalità renale compromessa preesistente o che stanno assumendo XELODA in concomitanza con noti agenti nefrotossici sono a rischio più elevato. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono disidratarsi rapidamente. Monitorare i pazienti quando XELODA 500 mg viene somministrato per prevenire e correggere la disidratazione all'inizio. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con XELODA deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando il paziente non è reidratato e tutte le cause precipitanti non sono state corrette o controllate. Le modifiche della dose devono essere applicate per l'evento avverso precipitante, se necessario [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

I pazienti con compromissione renale moderata al basale richiedono una riduzione della dose [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. I pazienti con compromissione renale lieve e moderata al basale devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse. Se un paziente sviluppa un evento avverso di grado da 2 a 4 come indicato in [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , Utilizzare in popolazioni specifiche , e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Tossicità embrio-fetale

Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione animale e del suo meccanismo d'azione, XELODA può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. I dati disponibili limitati non sono sufficienti per informare l'uso di XELODA 500 mg nelle donne in gravidanza. Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di capecitabina ad animali gravidi durante il periodo dell'organogenesi ha causato embrioletalità e teratogenicità nei topi e embrioletalità nelle scimmie rispettivamente a 0,2 e 0,6 volte l'esposizione (AUC) nei pazienti che ricevevano la dose raccomandata [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Informare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Avvisare le donne in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di XELODA [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicità mucocutanea e dermatologica

Nei pazienti trattati con XELODA possono verificarsi gravi reazioni mucocutanee, alcune con esito fatale, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (TEN). REAZIONI AVVERSE ]. XELODA 500 mg deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione mucocutanea possibilmente attribuibile al trattamento con XELODA.

La sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare o eritema acrale indotto da chemioterapia) è una tossicità cutanea. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 79 giorni (intervallo da 11 a 360 giorni) con un intervallo di gravità di grado da 1 a 3 per i pazienti che hanno ricevuto XELODA 500 mg in monoterapia in ambito metastatico. Il grado 1 è caratterizzato da uno dei seguenti sintomi: intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, gonfiore o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non interrompe le normali attività. La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi e/o disagio che colpisce le attività quotidiane del paziente. La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche o forte dolore alle mani e/o ai piedi e/o grave disagio che impedisce al paziente di lavorare o svolgere le attività della vita quotidiana. La sindrome mano-piede persistente o grave (grado 2 e superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali che potrebbero influire sull'identificazione del paziente. Se si verifica una sindrome mano-piede di grado 2 o 3, la somministrazione di XELODA deve essere interrotta fino a quando l'evento non si risolve o diminuisce di intensità al grado 1. Dopo la sindrome mano-piede di grado 3, le dosi successive di XELODA 500 mg devono essere ridotte. vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Iperbilirubinemia

In 875 pazienti con carcinoma mammario o del colon-retto metastatico che hanno ricevuto almeno una dose di XELODA 1250 mg/m2 due volte al giorno in monoterapia per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, si è verificata iperbilirubinemia di grado 3 (1,5-3 x ULN) in Il 15,2% (n=133) dei pazienti e l'iperbilirubinemia di grado 4 (>3 x ULN) si sono verificati nel 3,9% (n=34) dei pazienti. Dei 566 pazienti che avevano metastasi epatiche al basale e 309 pazienti senza metastasi epatiche al basale, l'iperbilirubinemia di grado 3 o 4 si è verificata rispettivamente nel 22,8% e nel 12,3%. Dei 167 pazienti con iperbilirubinemia di grado 3 o 4, il 18,6% (n=31) aveva anche aumenti post-basale (gradi da 1 a 4, senza aumenti al basale) della fosfatasi alcalina e il 27,5% (n=46) aveva aumenti post-basale delle transaminasi a in qualsiasi momento (non necessariamente concomitanti). La maggior parte di questi pazienti, il 64,5% (n=20) e il 71,7% (n=33), presentava metastasi epatiche al basale. Inoltre, il 57,5% (n=96) e il 35,3% (n=59) dei 167 pazienti presentavano aumenti (gradi da 1 a 4) sia prima che dopo il basale della fosfatasi alcalina o delle transaminasi, rispettivamente. Solo il 7,8% (n=13) e il 3,0% (n=5) presentavano aumenti di fosfatasi alcalina o transaminasi di grado 3 o 4.

Nei 596 pazienti trattati con XELODA 500 mg come terapia di prima linea per il cancro del colon-retto metastatico, l'incidenza di iperbilirubinemia di grado 3 o 4 è stata simile al database generale sulla sicurezza degli studi clinici di XELODA 500 mg in monoterapia. Il tempo mediano di insorgenza dell'iperbilirubinemia di grado 3 o 4 nella popolazione con tumore del colon-retto è stato di 64 giorni e la bilirubina totale mediana è aumentata da 8 μm/L al basale a 13 μm/L durante il trattamento con XELODA. Dei 136 pazienti con cancro del colon-retto con iperbilirubinemia di grado 3 o 4, 49 pazienti avevano un'iperbilirubinemia di grado 3 o 4 come ultimo valore misurato, di cui 46 avevano metastasi epatiche al basale.

In 251 pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno ricevuto una combinazione di XELODA 500 mg e docetaxel, l'iperbilirubinemia di grado 3 (da 1,5 a 3 x ULN) si è verificata nel 7% (n=17) e l'iperbilirubinemia di grado 4 (>3 x ULN) si è verificata nel 2% (n=5).

Se si verificano aumenti della bilirubina di grado da 3 a 4 correlati al farmaco, la somministrazione di XELODA 500 mg deve essere immediatamente interrotta fino a quando l'iperbilirubinemia non diminuisce a ≤ 3,0 X ULN [vedere le modifiche della dose raccomandate in DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Ematologico

In 875 pazienti con carcinoma mammario o del colon-retto metastatico che hanno ricevuto una dose di 1250 mg/m2 somministrata due volte al giorno in monoterapia per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, il 3,2%, l'1,7% e il 2,4% dei pazienti avevano un grado 3 o 4 rispettivamente neutropenia, trombocitopenia o diminuzione dell'emoglobina. In 251 pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno ricevuto una dose di XELODA in associazione con docetaxel, il 68% presentava neutropenia di grado 3 o 4, il 2,8% aveva trombocitopenia di grado 3 o 4 e il 9,6% aveva anemia di grado 3 o 4.

pazienti con conta dei neutrofili al basale

Pazienti geriatrici

pazienti di età ≥80 anni possono presentare una maggiore incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4. In 875 pazienti con carcinoma mammario o del colon-retto metastatico che hanno ricevuto XELODA 500 mg in monoterapia, il 62% dei 21 pazienti di età ≥80 anni trattati con XELODA 500 mg ha manifestato un evento avverso correlato al trattamento di grado 3 o 4: diarrea in 6 (28,6%) , nausea in 3 (14,3%), sindrome mano-piede in 3 (14,3%) e vomito in 2 (9,5%). Tra i 10 pazienti di età pari o superiore a 70 anni (nessun paziente aveva più di 80 anni) trattati con XELODA 500 mg in associazione con docetaxel, il 30% (3 su 10) dei pazienti ha manifestato diarrea e stomatite di grado 3 o 4 e 40 La % (4 su 10) ha avuto una sindrome mano-piede di grado 3.

Tra i 67 pazienti di età ≥60 anni trattati con XELODA in associazione con docetaxel, l'incidenza di reazioni avverse correlate al trattamento di grado 3 o 4, reazioni avverse gravi correlate al trattamento, interruzioni dovute a reazioni avverse, interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse e trattamento le interruzioni entro i primi due cicli di trattamento sono state maggiori rispetto al gruppo di pazienti di età

In 995 pazienti trattati con XELODA come terapia adiuvante per il cancro del colon C di Dukes dopo la resezione del tumore primario, il 41% dei 398 pazienti di età ≥65 anni trattati con XELODA ha manifestato un evento avverso di grado 3 o 4 correlato al trattamento: mano e -sindrome del piede in 75 (18,8%), diarrea in 52 (13,1%), stomatite in 12 (3,0%), neutropenia/granulocitopenia in 11 (2,8%), vomito in 6 (1,5%) e nausea in 5 (1,3 %) pazienti. Nei pazienti di età ≥65 anni (tutta la popolazione randomizzata; capecitabina 188 pazienti, 5-FU/LV 208 pazienti) trattati per carcinoma del colon di Dukes C dopo resezione del tumore primario, gli hazard ratio per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale per XELODA rispetto a 5-FU/LV erano rispettivamente 1,01 (IC 95% 0,80 – 1,27) e 1,04 (IC 95% 0,79 – 1,37).

Insufficienza epatica

I pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi epatiche devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione di XELODA. L'effetto di una grave disfunzione epatica sulla disposizione di XELODA non è noto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Combinazione con altri farmaci

L'uso di XELODA in combinazione con irinotecan non è stato adeguatamente studiato.

Informazioni di consulenza per il paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA ( INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE ).

Diarrea

Informare i pazienti che manifestano diarrea di grado 2 (un aumento da 4 a 6 feci/die o feci notturne) o maggiore o che manifestano grave diarrea sanguinolenta con grave dolore addominale e febbre di interrompere l'assunzione di XELODA. Informare i pazienti sull'uso di trattamenti antidiarroici (p. es., loperamide) per gestire la diarrea [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Cardiotossicità

Informare i pazienti del rischio di cardiotossicità e di contattare immediatamente il proprio medico o di recarsi al pronto soccorso per una nuova insorgenza di dolore toracico, mancanza di respiro, vertigini o stordimento [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi

Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se hanno una nota carenza di DPD. Avvisare i pazienti se hanno un'assenza completa o quasi completa di attività DPD che sono ad aumentato rischio di insorgenza precoce acuta di tossicità e reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate da XELODA (p. es., mucosite, diarrea, neutropenia e neurotossicità) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Disidratazione e insufficienza renale

Istruire i pazienti che soffrono di disidratazione di grado 2 o superiore (fluidi EV indicati AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Istruzioni importanti per l'amministrazione

Consigliare ai pazienti di deglutire XELODA 500 mg compresse intere con acqua entro 30 minuti dal pasto. Avvisare i pazienti e gli operatori sanitari di non frantumare o tagliare le compresse di XELODA. Informare i pazienti se non possono deglutire le compresse di XELODA intere, di informare il proprio medico [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Ipersensibilità e angioedema

Informare i pazienti che XELODA può causare gravi reazioni di ipersensibilità e angioedema. Informare i pazienti con nota ipersensibilità alla capecitabina o al 5-fluorouracile di informare il proprio medico curante [vedi CONTROINDICAZIONI ]. Informare i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità o sintomi mucocutanei (p. es., orticaria, eruzione cutanea, eritema, prurito o gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola che rendono difficile la deglutizione o la respirazione) di interrompere l'assunzione di XELODA e contattare immediatamente il proprio medico o andare al pronto soccorso. [vedere REAZIONI AVVERSE ].

Nausea

Istruire i pazienti che manifestano nausea di grado 2 (assunzione di cibo significativamente ridotta ma in grado di mangiare in modo intermittente) o maggiore di interrompere immediatamente l'assunzione di XELODA 500 mg e di contattare il proprio medico per la gestione della nausea [vedere REAZIONI AVVERSE ].

Vomito

Istruire i pazienti che manifestano vomito di grado 2 (da 2 a 5 episodi in un periodo di 24 ore) o superiore di interrompere immediatamente l'assunzione di XELODA e di contattare il proprio medico per la gestione del vomito [vedere REAZIONI AVVERSE ].

Sindrome della mano e del piede

Istruire i pazienti che soffrono di sindrome mano-piede di grado 2 (eritema doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che interessano le attività quotidiane dei pazienti) o superiore di interrompere immediatamente l'assunzione di XELODA 500 mg e di contattare il proprio medico . Informare i pazienti che si raccomanda l'inizio del trattamento sintomatico e che la sindrome della mano e del piede può portare alla perdita delle impronte digitali che potrebbero influire sull'identificazione personale [vedi REAZIONI AVVERSE ].

Stomatite

Informare i pazienti che presentano stomatite di grado 2 (eritema doloroso, edema o ulcere della bocca o della lingua, ma in grado di mangiare) o superiore di interrompere immediatamente l'assunzione di XELODA e di contattare il proprio medico curante [vedere REAZIONI AVVERSE ].

Febbre e neutropenia

Informare i pazienti che sviluppano una febbre di 100,5°F o superiore o altre prove di potenziale infezione di contattare il proprio medico [vedi REAZIONI AVVERSE ].

Tossicità embrio-fetale

Avvisare le donne con potenziale riproduttivo del potenziale rischio per il feto e di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con XELODA 500 mg e per 6 mesi dopo l'ultima dose. Consigliare alle donne di informare il proprio medico di una gravidanza nota o sospetta [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Avvisare i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con XELODA 500 mg e per 3 mesi dopo l'ultima dose [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Allattamento

Consigliare alle femmine di non allattare al seno durante il trattamento con XELODA 500 mg e per 2 settimane dopo l'ultima dose [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi adeguati per valutare il potenziale cancerogeno della capecitabina. La capecitabina non è risultata mutagena in vitro sui batteri (test di Ames) o sulle cellule di mammifero (test di mutazione del gene del criceto cinese V79/HPRT). La capecitabina è risultata clastogenica in vitro sui linfociti del sangue periferico umano, ma non clastogenica in vivo sul midollo osseo di topo (test del micronucleo). Il fluorouracile provoca mutazioni nei batteri e nel lievito. Il fluorouracile causa anche anomalie cromosomiche nel test del micronucleo del topo in vivo.

Negli studi sulla fertilità e sulla performance riproduttiva generale nei topi femmine, dosi orali di capecitabina di 760 mg/kg/die (circa 2300 mg/m2/die) hanno alterato l'estro e di conseguenza hanno causato una diminuzione della fertilità. Nei topi che sono rimasti incinta, nessun feto è sopravvissuto a questa dose. Il disturbo dell'estro era reversibile. Nei maschi, questa dose ha causato alterazioni degenerative nei testicoli, inclusa una diminuzione del numero di spermatociti e spermatidi. In studi di farmacocinetica separati, questa dose nei topi ha prodotto valori di AUC del 5'-DFUR circa 0,7 volte i valori corrispondenti nei pazienti ai quali era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione animale e del suo meccanismo d'azione, XELODA 500 mg può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. I limitati dati disponibili sull'uomo non sono sufficienti per informare il rischio associato al farmaco durante la gravidanza. Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di capecitabina ad animali gravidi durante il periodo dell'organogenesi ha causato letalità embrionale e teratogenicità nei topi e letalità embrionale nelle scimmie a 0,2 e 0,6 volte l'esposizione (AUC) in pazienti che ricevevano la dose raccomandata rispettivamente [vedere Dati ]. Informare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

La somministrazione orale di capecitabina a topi gravidi durante il periodo dell'organogenesi alla dose di 198 mg/kg/die ha causato malformazioni e letalità embrionale. In studi di farmacocinetica separati, questa dose nei topi ha prodotto valori di AUC di 5'-DFUR che erano circa 0,2 volte i valori di AUC nei pazienti ai quali era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata. Le malformazioni nei topi includevano palatoschisi, anoftalmia, microftalmia, oligodattilia, polidattilia, sindattilia, coda crespa e dilatazione dei ventricoli cerebrali. La somministrazione orale di capecitabina a scimmie gravide durante il periodo dell'organogenesi alla dose di 90 mg/kg/giorno, ha causato letalità fetale. Questa dose ha prodotto valori di AUC di 5'-DFUR che erano circa 0,6 volte i valori di AUC nei pazienti ai quali era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

Non ci sono informazioni sulla presenza di capecitabina nel latte materno o sui suoi effetti sulla produzione di latte o sul bambino allattato al seno. I metaboliti della capecitabina erano presenti nel latte dei topi in allattamento [vedi Dati ]. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi dovute all'esposizione alla capecitabina nei lattanti allattati al seno, consigliare alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con XELODA 500 mg e per 2 settimane dopo la dose finale.

Dati

I topi in allattamento a cui è stata somministrata una singola dose orale di capecitabina hanno escreto quantità significative di metaboliti della capecitabina nel latte.

Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo

Test di gravidanza

Il test di gravidanza è raccomandato per le donne in età fertile prima di iniziare XELODA.

Contraccezione

Femmine

XELODA 500 mg può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta [vedi Gravidanza ]. Avvisare le donne in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale di XELODA.

Maschi

Sulla base dei risultati della tossicità genetica, consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo la dose finale di XELODA [vedere Tossicologia non clinica ].

Infertilità

Sulla base di studi sugli animali, XELODA può compromettere la fertilità nelle femmine e nei maschi con potenziale riproduttivo [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di XELODA nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Nessun beneficio clinico è stato dimostrato in due studi a braccio singolo in pazienti pediatrici con gliomi del tronco encefalico di nuova diagnosi e gliomi di alto grado. In entrambi gli studi, i pazienti pediatrici hanno ricevuto una formulazione pediatrica sperimentale di capecitabina in concomitanza e dopo il completamento della radioterapia (dose totale di 5580 cGy in frazioni di 180 cGy). La biodisponibilità relativa della formulazione sperimentale a XELODA 500 mg era simile.

Il primo studio è stato condotto su 22 pazienti pediatrici (età media 8 anni, range 5-17 anni) con gliomi diffusi del tronco encefalico intrinseco non disseminati di nuova diagnosi e gliomi di alto grado. Nella parte di determinazione della dose dello studio, i pazienti hanno ricevuto capecitabina con radioterapia concomitante a dosi comprese tra 500 mg/m2 e 850 mg/m2 ogni 12 ore per un massimo di 9 settimane. Dopo una pausa di 2 settimane, i pazienti hanno ricevuto 1250 mg/m2 di capecitabina ogni 12 ore nei giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni per un massimo di 3 cicli. La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina somministrata in concomitanza con la radioterapia è stata di 650 mg/m2 ogni 12 ore. Le principali tossicità dose-limitanti erano l'eritrodisestesia palmo-plantare e l'aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT).

Il secondo studio è stato condotto su 34 pazienti pediatrici aggiuntivi con gliomi diffusi del tronco encefalico intrinseco non disseminato di nuova diagnosi (età mediana 7 anni, range 3-16 anni) e 10 pazienti pediatrici che hanno ricevuto la MTD di capecitabina nello studio di determinazione della dose e hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità per questa prova. Tutti i pazienti hanno ricevuto 650 mg/m2 di capecitabina ogni 12 ore con concomitante radioterapia per un massimo di 9 settimane. Dopo una pausa di 2 settimane, i pazienti hanno ricevuto 1250 mg/m2 di capecitabina ogni 12 ore nei giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni per un massimo di 3 cicli.

Non vi è stato alcun miglioramento nel tasso di sopravvivenza libera da progressione a un anno e nel tasso di sopravvivenza globale a un anno nei pazienti pediatrici con gliomi intrinseci del tronco encefalico di nuova diagnosi che hanno ricevuto capecitabina rispetto a una popolazione simile di pazienti pediatrici che hanno partecipato ad altri studi clinici.

Il profilo delle reazioni avverse della capecitabina era coerente con il profilo delle reazioni avverse note negli adulti, ad eccezione delle anomalie di laboratorio che si sono verificate più comunemente nei pazienti pediatrici. Le anomalie di laboratorio riportate più frequentemente (incidenza per paziente ≥40%) sono state aumento delle ALT (75%), linfocitopenia (73%), leucopenia (73%), ipokaliemia (68%), trombocitopenia (57%), ipoalbuminemia (55 %), neutropenia (50%), basso ematocrito (50%), ipocalcemia (48%), ipofosfatemia (45%) e iponatriemia (45%).

Uso geriatrico

I medici dovrebbero prestare particolare attenzione al monitoraggio degli effetti avversi di XELODA 500 mg negli anziani [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Insufficienza epatica

Prestare attenzione quando i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi epatiche vengono trattati con XELODA. L'effetto di una grave disfunzione epatica su XELODA non è noto [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Insufficienza renale

pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina = da 30 a 50 ml/min) e grave (clearance della creatinina CONTROINDICAZIONI , AVVERTENZE E PRECAUZIONI , DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , e FARMACOLOGIA CLINICA ].

OVERDOSE

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto includerebbero nausea, vomito, diarrea, irritazione e sanguinamento gastrointestinale e depressione del midollo osseo. La gestione medica del sovradosaggio dovrebbe includere interventi medici di supporto consueti volti a correggere le manifestazioni cliniche di presentazione. Sebbene non sia stata riportata alcuna esperienza clinica sull'utilizzo della dialisi come trattamento per il sovradosaggio di XELODA 500 mg, la dialisi può essere di beneficio nel ridurre le concentrazioni circolanti di 5'-DFUR, un metabolita a basso peso molecolare del composto originario.

Dosi singole di XELODA 500 mg non sono risultate letali per topi, ratti e scimmie a dosi fino a 2000 mg/kg (2,4, 4,8 e 9,6 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo su base mg/m2).

CONTROINDICAZIONI

Grave insufficienza renale

XELODA è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockroft e Gault]) [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Ipersensibilità

XELODA 500 mg è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla capecitabina o ad uno qualsiasi dei suoi componenti. XELODA è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al 5fluorouracile.

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Gli enzimi convertono la capecitabina in 5-fluorouracile (5-FU) in vivo. Sia le cellule normali che quelle tumorali metabolizzano il 5-FU in 5-fluoro-2'-deossiuridina monofosfato (FdUMP) e 5-fluorouridina trifosfato (FUTP). Questi metaboliti causano danno cellulare con due diversi meccanismi. In primo luogo, FdUMP e il cofattore del folato, N5-10-metilenetetraidrofolato, si legano alla timidilato sintasi (TS) per formare un complesso ternario legato in modo covalente. Questo legame inibisce la formazione di timidilato dal 2'-deossiuridilato. Il timidilato è il precursore necessario della timidina trifosfato, che è essenziale per la sintesi del DNA, in modo che una carenza di questo composto possa inibire la divisione cellulare. In secondo luogo, gli enzimi trascrizionali nucleari possono incorporare erroneamente FUTP al posto dell'uridina trifosfato (UTP) durante la sintesi dell'RNA. Questo errore metabolico può interferire con l'elaborazione dell'RNA e la sintesi proteica.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di 1255 mg/m2 BID a pazienti oncologici, la capecitabina ha raggiunto il picco dei livelli ematici in circa 1,5 ore (Tmax) con livelli di picco di 5-FU che si sono verificati poco dopo, a 2 ore. Il cibo ha ridotto sia la velocità che l'entità dell'assorbimento di capecitabina con una riduzione media della Cmax e dell'AUC0-∞ rispettivamente del 60% e del 35%. Anche la Cmax e l'AUC0-∞ di 5-FU sono state ridotte dal cibo rispettivamente del 43% e del 21%. Il cibo ha ritardato il Tmax di entrambi i genitori e 5-FU di 1,5 ore [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , e Interazione farmaco-cibo ].

La farmacocinetica di XELODA 500 mg e dei suoi metaboliti è stata valutata in circa 200 pazienti oncologici con un intervallo di dosaggio da 500 a 3500 mg/m2/die. In questo intervallo, la farmacocinetica di XELODA e del suo metabolita, 5'-DFCR, era proporzionale alla dose e non cambiava nel tempo. Gli aumenti delle AUC di 5'-DFUR e 5-FU, tuttavia, erano maggiori che proporzionali all'aumento della dose e l'AUC di 5-FU era del 34% superiore al giorno 14 rispetto al giorno 1. La variabilità interpaziente nel Cmax e AUC di 5-FU erano maggiori dell'85%.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche della capecitabina e dei suoi metaboliti è inferiore al 60% e non dipende dalla concentrazione. La capecitabina era principalmente legata all'albumina umana (circa il 35%). XELODA 500 mg ha un basso potenziale di interazioni farmacocinetiche legate al legame con le proteine plasmatiche.

Bioattivazione e metabolismo

La capecitabina è ampiamente metabolizzata enzimaticamente a 5-FU. Nel fegato, una carbossilesterasi da 60 kDa idrolizza gran parte del composto in 5'-deossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). La citidina deaminasi, un enzima presente nella maggior parte dei tessuti, compresi i tumori, converte successivamente il 5'-DFCR in 5'-DFUR. L'enzima, timidina fosforilasi (dThdPase), idrolizza quindi 5'DFUR nel farmaco attivo 5-FU. Molti tessuti in tutto il corpo esprimono la timidina fosforilasi. Alcuni carcinomi umani esprimono questo enzima in concentrazioni più elevate rispetto ai tessuti normali circostanti. Dopo la somministrazione orale di XELODA 7 giorni prima dell'intervento chirurgico in pazienti con cancro del colon-retto, il rapporto mediano della concentrazione di 5-FU nei tumori del colon-retto rispetto ai tessuti adiacenti era di 2,9 (intervallo da 0,9 a 8,0). Questi rapporti non sono stati valutati in pazienti con carcinoma mammario o confrontati con l'infusione di 5-FU.

Via metabolica della capecitabina al 5-FU

L'enzima diidropirimidina deidrogenasi idrogena il 5-FU, il prodotto del metabolismo della capecitabina, nel meno tossico 5-fluoro-5,6-diidro-fluorouracile (FUH2). La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre acido 5-fluoro-ureido-propionico (FUPA). Infine, la β-ureido-propionasi scinde FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL) che viene eliminata nelle urine.

Studi enzimatici in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che capecitabina e i suoi metaboliti (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU e FBAL) non hanno inibito il metabolismo dei substrati del test da parte degli isoenzimi 1A2, 2A6, 3A4 del citocromo P450, 2C19, 2D6 e 2E1.

Escrezione

La capecitabina ei suoi metaboliti sono escreti prevalentemente nelle urine; Il 95,5% della dose di capecitabina somministrata si ritrova nelle urine. L'escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBAL che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata viene escreta nelle urine come farmaco immodificato. L'emivita di eliminazione di entrambi i genitori capecitabina e 5-FU era di circa 0,75 ore.

Effetto dell'età, del sesso e della razza sulla farmacocinetica della capecitabina

Un'analisi di popolazione dei dati aggregati dei due ampi studi controllati in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (n=505) a cui è stato somministrato XELODA 500 mg a 1250 mg/m2 due volte al giorno ha indicato che il sesso (202 femmine e 303 maschi) e la razza (455 pazienti bianchi/caucasici, 22 pazienti neri e 28 pazienti di altra razza) non hanno alcuna influenza sulla farmacocinetica di 5'DFUR, 5-FU e FBAL. L'età non ha un'influenza significativa sulla farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU nell'intervallo da 27 a 86 anni. Un aumento del 20% dell'età si traduce in un aumento del 15% dell'AUC di FBAL [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Dopo la somministrazione orale di 825 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni, i pazienti giapponesi (n=18) avevano una Cmax inferiore di circa il 36% e un'AUC inferiore del 24% per la capecitabina rispetto ai pazienti caucasici (n=22). I pazienti giapponesi avevano anche una Cmax inferiore di circa il 25% e una AUC inferiore del 34% per FBAL rispetto ai pazienti caucasici. Il significato clinico di queste differenze è sconosciuto. Non si sono verificate differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5FU).

Effetto dell'insufficienza epatica

XELODA è stato valutato in 13 pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi epatiche definite da un punteggio composito comprendente bilirubina, AST/ALT e fosfatasi alcalina dopo una singola dose di 1255 mg/m2 di XELODA. Sia l'AUC0-∞ che la Cmax della capecitabina sono aumentate del 60% nei pazienti con disfunzione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (n=14). L'AUC0-∞ e la Cmax di 5-FU non sono state influenzate. Nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi epatiche, occorre prestare attenzione quando viene somministrato XELODA 500 mg. L'effetto di una grave disfunzione epatica su XELODA 500 mg non è noto [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Utilizzare in popolazioni speciali ].

Effetto dell'insufficienza renale

In seguito alla somministrazione orale di 1250 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno a pazienti oncologici con insufficienza renale di vario grado, i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina = da 30 a 50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 80 ml/min). L'esposizione sistemica al 5'-DFUR è stata del 42% e del 71% maggiore nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, rispettivamente, rispetto ai pazienti normali. L'esposizione sistemica alla capecitabina è stata di circa il 25% maggiore sia nei pazienti con insufficienza renale moderata che grave [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , CONTROINDICAZIONI , AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Utilizzare in popolazioni speciali ].

Effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del warfarin

In quattro pazienti affetti da cancro, la somministrazione cronica di capecitabina (1250 mg/m2 bid) con una dose singola di 20 mg di warfarin ha aumentato l'AUC media dell'S-warfarin del 57% e ne ha diminuito la clearance del 37%. L'AUC dell'INR corretta al basale in questi 4 pazienti è aumentata di 2,8 volte e il valore medio massimo dell'INR osservato è stato aumentato del 91% [vedere SCATOLA ATTENZIONE e INTERAZIONI DI DROGA ].

Effetto degli antiacidi sulla farmacocinetica della capecitabina

Quando Maalox® (20 mL), un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio, è stato somministrato immediatamente dopo XELODA (1250 mg/m2, n=12 pazienti oncologici), l'AUC e la Cmax sono aumentate rispettivamente del 16% e del 35%, per capecitabina e rispettivamente del 18% e del 22% per 5'-DFCR. Non è stato osservato alcun effetto sugli altri tre principali metaboliti (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) di XELODA.

Effetto dell'allopurinolo sulla capecitabina

La letteratura pubblicata ha riportato che l'uso concomitante con allopurinolo può ridurre la conversione della capecitabina nei metaboliti attivi, FdUMP e FUTP; tuttavia, il significato clinico non era completamente caratterizzato.

Effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e vice versa

Uno studio di fase 1 ha valutato l'effetto di XELODA sulla farmacocinetica di docetaxel (Taxotere®) e l'effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di XELODA è stato condotto in 26 pazienti con tumori solidi. È stato riscontrato che XELODA non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e docetaxel non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di capecitabina e del precursore 5-FU 5'-DFUR.

Studi clinici

Cancro del colon adiuvante

Uno studio clinico multicentrico randomizzato e controllato di fase 3 in pazienti con cancro del colon C di Dukes (X-ACT) ha fornito dati sull'uso di XELODA per il trattamento adiuvante di pazienti con cancro del colon. L'obiettivo principale dello studio era confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nei pazienti che ricevevano XELODA con quelli che ricevevano 5-FU/LV da solo per via endovenosa. In questo studio, 1987 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con XELODA 1250 mg/m2 per via orale due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, somministrato in cicli di 3 settimane per un totale di 8 cicli (24 settimane) o EV bolo 5-FU 425 mg/m2 e 20 mg/m2 di leucovorin EV nei giorni da 1 a 5, somministrato in cicli di 4 settimane per un totale di 6 cicli (24 settimane). I pazienti nello studio dovevano avere un'età compresa tra 18 e 75 anni con carcinoma del colon in stadio C di Dukes confermato istologicamente con almeno un linfonodo positivo e aver subito (entro 8 settimane prima della randomizzazione) la resezione completa del tumore primario senza evidenza macroscopica o microscopica di tumore residuo. I pazienti dovevano inoltre non essere stati sottoposti a chemioterapia o immunoterapia citotossica (tranne gli steroidi) e avere un performance status ECOG di 0 o 1 (KPS ≥ 70%), ANC ≥ 1,5x109/L, piastrine ≥ 100x109/L, creatinina sierica ≤ 1,5 ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 ULN, AST/ALT ≤ 2,5 ULN e CEA entro i limiti normali al momento della randomizzazione.

dati demografici di base per i pazienti XELODA e 5-FU/LV sono mostrati nella Tabella 10. Le caratteristiche di base erano ben bilanciate tra i bracci.

Tutti i pazienti con funzionalità renale normale o insufficienza renale lieve hanno iniziato il trattamento alla dose iniziale completa di 1250 mg/m2 per via orale due volte al giorno. La dose iniziale è stata ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina calcolata da 30 a 50 ml/min) al basale [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Successivamente, per tutti i pazienti, le dosi sono state aggiustate quando necessario in base alla tossicità. La gestione della dose di XELODA 500 mg includeva riduzioni della dose, ritardi del ciclo e interruzioni del trattamento (vedere Tabella 11).

Il follow-up mediano al momento dell'analisi era di 83 mesi (6,9 anni). L'hazard ratio per DFS per XELODA 500 mg rispetto a 5-FU/LV era 0,88 (IC 95% 0,77 – 1,01) (vedere e Figura 1 ). Poiché il limite di confidenza del rapporto di rischio del 95% a 2 code superiore era inferiore a 1,20, XELODA non era inferiore a 5-FU/LV. La scelta del margine di non inferiorità di 1,20 corrisponde alla ritenzione di circa il 75% dell'effetto 5-FU/LV sulla DFS. L'hazard ratio per XELODA rispetto a 5-FU/LV rispetto alla sopravvivenza globale era 0,86 (IC 95% 0,74 – 1,01). I tassi di sopravvivenza globale a 5 anni erano del 71,4% per XELODA e del 68,4% per 5-FU/LV (vedere la Figura 2).

Figura 1 Stime di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da malattia (tutta la popolazione randomizzata)a

Figura 2 Stime di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (tutta la popolazione randomizzata)

Cancro colorettale metastatico

Generale

La dose raccomandata di XELODA 500 mg è stata determinata in uno studio clinico randomizzato in aperto, che ha esplorato l'efficacia e la sicurezza della terapia continua con capecitabina (1331 mg/m2/giorno in due dosi divise, n=39), della terapia intermittente con capecitabina ( 2510 mg/m2/die in due dosi divise, n=34) e terapia intermittente con capecitabina in associazione con leucovorina orale (LV) (capecitabina 1657 mg/m2/die in due dosi divise, n=35; leucovorin 60 mg/ giorno) in pazienti con carcinoma colorettale avanzato e/o metastatico nel setting metastatico di prima linea. Non vi era alcun vantaggio apparente nel tasso di risposta all'aggiunta di leucovorin a XELODA; tuttavia, la tossicità è stata aumentata. XELODA, 1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni seguiti da 1 settimana di riposo, è stato selezionato per un ulteriore sviluppo clinico in base al profilo complessivo di sicurezza ed efficacia dei tre programmi studiati.

Monoterapia

dati di due studi clinici in aperto, multicentrici, randomizzati e controllati che hanno coinvolto 1207 pazienti supportano l'uso di XELODA nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. I due studi clinici erano identici nella progettazione e sono stati condotti in 120 centri in diversi paesi. Lo studio 1 è stato condotto negli Stati Uniti, in Canada, in Messico e in Brasile; Lo studio 2 è stato condotto in Europa, Israele, Australia, Nuova Zelanda e Taiwan. Complessivamente, in entrambi gli studi, 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con XELODA 500 mg alla dose di 1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana e somministrate in cicli di 3 settimane; 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e leucovorin (20 mg/m2 di leucovorin EV seguito da 425 mg/m2 di bolo EV di 5-FU, nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni).

In entrambi gli studi sono stati valutati la sopravvivenza globale, il tempo alla progressione e il tasso di risposta (risposte complete più parziali). Le risposte sono state definite dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità e presentate a un comitato di revisione indipendente in cieco (IRC). Le differenze nelle valutazioni tra lo sperimentatore e l'IRC sono state riconciliate dallo sponsor, in cieco rispetto al braccio di trattamento, secondo un algoritmo specifico. La sopravvivenza è stata valutata sulla base di un'analisi di non inferiorità.

I dati demografici di riferimento per i pazienti XELODA e 5-FU/LV sono mostrati nella Tabella 13.

Gli endpoint di efficacia per i due studi di fase 3 sono mostrati in e

Figura 3 Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale dei dati aggregati (studi 1 e 2)

XELODA era superiore a 5-FU/LV per il tasso di risposta obiettiva nello Studio 1 e nello Studio 2. La somiglianza di XELODA 500 mg e 5-FU/LV in questi studi è stata valutata esaminando la potenziale differenza tra i due trattamenti. Al fine di garantire che XELODA 500 mg abbia un effetto di sopravvivenza clinicamente significativo, sono state eseguite analisi statistiche per determinare la percentuale dell'effetto di sopravvivenza di 5-FU/LV che è stata trattenuta da XELODA. La stima dell'effetto di sopravvivenza di 5-FU/LV è stata derivata da una meta-analisi di dieci studi randomizzati della letteratura pubblicata che hanno confrontato 5-FU con regimi di 5-FU/LV simili ai bracci di controllo utilizzati in questi studi 1 e 2. Il metodo per confrontare i trattamenti consisteva nell'esaminare il caso peggiore (limite superiore di confidenza del 95%) per la differenza tra 5-FU/LV e XELODA 500 mg e mostrare quella perdita di oltre il 50% del 5- L'effetto di sopravvivenza FU/LV è stato escluso. È stato dimostrato che la percentuale dell'effetto di sopravvivenza di 5-FU/LV mantenuto era almeno del 61% per lo Studio 2 e del 10% per lo Studio 1. Il risultato combinato è coerente con una ritenzione di almeno il 50% dell'effetto di 5 -FU/LV. Va notato che questi valori per l'effetto preservato si basano sul limite superiore della differenza di 5-FU/LV rispetto a XELODA 500 mg. Questi risultati non escludono la possibilità di una vera equivalenza di XELODA 500 mg a 5-FU/LV (vedi e Figura 3 ).

Cancro al seno

XELODA è stato valutato in studi clinici in combinazione con docetaxel (Taxotere®) e in monoterapia.

In combinazione con Docetaxel

La dose di XELODA utilizzata nello studio clinico di fase 3 in associazione con docetaxel si basava sui risultati di uno studio di fase 1, in cui un intervallo di dosi di docetaxel somministrato in cicli di 3 settimane in combinazione con un regime intermittente di XELODA (14 giorni di trattamento, seguito da un periodo di riposo di 7 giorni) sono stati valutati. Il regime posologico di associazione è stato selezionato in base al profilo di tollerabilità dei 75 mg/m2 somministrati in cicli di 3 settimane di docetaxel in combinazione con 1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni di XELODA 500 mg somministrati in cicli di 3 settimane. La dose approvata di 100 mg/m2 di docetaxel somministrata in cicli di 3 settimane era il braccio di controllo dello studio di fase 3.

XELODA in combinazione con docetaxel è stato valutato in uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato in 75 centri in Europa, Nord America, Sud America, Asia e Australia. Sono stati arruolati un totale di 511 pazienti con carcinoma mammario metastatico resistente o recidivante durante o dopo una terapia contenente antracicline, o recidivante durante o recidivante entro 2 anni dal completamento di una terapia adiuvante contenente antracicline. Duecentocinquantacinque (255) pazienti sono stati randomizzati a ricevere XELODA 1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni seguiti da 1 settimana senza trattamento e docetaxel 75 mg/m2 come infusione endovenosa di 1 ora somministrata in cicli di 3 settimane. Nel braccio in monoterapia, 256 pazienti hanno ricevuto docetaxel 100 mg/m2 come infusione endovenosa di 1 ora somministrata in cicli di 3 settimane. I dati demografici dei pazienti sono forniti nella Tabella 16.

XELODA in associazione con docetaxel ha determinato un miglioramento statisticamente significativo del tempo alla progressione della malattia, della sopravvivenza globale e del tasso di risposta obiettiva rispetto alla monoterapia con docetaxel come mostrato in e Figura 5 .

Figura 4 Stime di Kaplan-Meier per la progressione del tempo alla progressione della malattia XELODA e Docetaxel vs Docetaxel

Figura 5 Stime di sopravvivenza di Kaplan-Meier XELODA e Docetaxel vs Docetaxel

Monoterapia

L'attività antitumorale di XELODA in monoterapia è stata valutata in uno studio in aperto a braccio singolo condotto in 24 centri negli Stati Uniti e in Canada. Sono stati arruolati un totale di 162 pazienti con carcinoma mammario in stadio IV. L'endpoint primario era il tasso di risposta tumorale nei pazienti con malattia misurabile, con risposta definita come una diminuzione ≥50% della somma dei prodotti dei diametri perpendicolari della malattia misurabile bidimensionalmente per almeno 1 mese. XELODA è stato somministrato alla dose di 1255 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana e somministrato in cicli di 3 settimane. I dati demografici e le caratteristiche cliniche di base per tutti i pazienti (n=162) e quelli con malattia misurabile (n=135) sono mostrati in . La resistenza è stata definita come malattia progressiva durante il trattamento, con o senza una risposta iniziale, o ricaduta entro 6 mesi dal completamento del trattamento con un regime chemioterapico adiuvante contenente antracicline.

Sono mostrate le risposte antitumorali per i pazienti con malattia resistente sia a paclitaxel che a un'antraciclina

Per il sottogruppo di 43 pazienti doppiamente resistenti, il tempo mediano alla progressione è stato di 102 giorni e la sopravvivenza mediana è stata di 255 giorni. Il tasso di risposta obiettiva in questa popolazione è stato supportato da un tasso di risposta del 18,5% (1 CR, 24 PR) nella popolazione complessiva di 135 pazienti con malattia misurabile, che erano meno resistenti alla chemioterapia (vedi ). Il tempo mediano alla progressione è stato di 90 giorni e la sopravvivenza mediana è stata di 306 giorni.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

XELODA® (zeh-LOE-duh) (capecitabina) compresse

Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su XELODA 500mg?

XELODA 500mg può causare gravi effetti collaterali, tra cui:

• XELODA può interagire con farmaci anticoagulanti, come il warfarin (COUMADIN®). L'assunzione di XELODA 500 mg con questi medicinali può causare cambiamenti nella velocità di coagulazione del sangue e può causare sanguinamento che può portare alla morte. Ciò può accadere non appena alcuni giorni dopo l'inizio dell'assunzione di XELODA 500 mg, o successivamente durante il trattamento, e possibilmente anche entro 1 mese dall'interruzione dell'assunzione di XELODA. Il tuo rischio potrebbe essere più alto perché hai il cancro e se hai più di 60 anni.
  • Prima di prendere XELODA, informi il medico se sta assumendo warfarin (COUMADIN) o un altro medicinale anticoagulante.
  • Se prende warfarin (COUMADIN) o un altro anticoagulante simile al warfarin (COUMADIN) durante il trattamento con XELODA, il medico deve eseguire spesso esami del sangue per controllare la velocità con cui i coaguli di sangue si coagulano durante e dopo l'interruzione del trattamento con XELODA. Il medico può modificare la dose del medicinale anticoagulante, se necessario.

Vedere "Quali sono i possibili effetti collaterali di XELODA 500 mg?" per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

Cos'è XELODA?

XELODA è un medicinale su prescrizione usato per il trattamento di persone con:

• cancro del colon che si è diffuso ai linfonodi nell'area prossima al colon (stadio C di Dukes), dopo l'intervento chirurgico.
• cancro del colon o del retto (colorettale) che si è diffuso ad altre parti del corpo (metastatico), come primo trattamento del cancro in questa fase.
• cancro al seno che si è diffuso ad altre parti del corpo (metastatico) insieme a un altro medicinale chiamato docetaxel dopo che il trattamento con alcuni altri medicinali antitumorali non ha funzionato.
• cancro al seno che si è diffuso ad altre parti del corpo e non è migliorato dopo il trattamento con paclitaxel e alcuni altri medicinali antitumorali, o che non può più ricevere alcun trattamento con determinati medicinali antitumorali.

Non è noto se XELODA 500 mg sia sicuro ed efficace nei bambini.

Non prenda XELODA se:

• ha gravi problemi ai reni
• sono allergici alla capecitabina, al 5-fluorouracile o ad uno qualsiasi dei suoi componenti di XELODA. Vedere la fine di questo foglio illustrativo per un elenco completo degli ingredienti di XELODA.

Si rivolga al medico prima di prendere XELODA se non è sicuro di avere una delle condizioni sopra elencate.

Prima di prendere XELODA, informi il medico di tutte le sue condizioni mediche, incluso se:

Vedere "Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su XELODA?"

• hanno avuto problemi cardiaci
• ha problemi ai reni o al fegato
• le è stato detto che le manca l'enzima DPD (diidropirimidina deidrogenasi).
• sono incinta o stanno pianificando una gravidanza. XELODA 500 mg può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Il tuo medico dovrebbe fare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con XELODA. Informi immediatamente il medico se rimane incinta o pensa di poter essere incinta durante il trattamento con XELODA.
  • Femmine le donne in età fertile devono usare un efficace controllo delle nascite durante il trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale. Parla con il tuo medico delle scelte contraccettive che potrebbero essere giuste per te durante il trattamento con XELODA.
  • Maschi che hanno partner di sesso femminile in grado di rimanere incinta devono usare un efficace controllo delle nascite durante il trattamento e per 3 mesi dopo la dose finale.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se XELODA passi nel latte materno. Non allatti al seno durante il trattamento con XELODA 500 mg e per 2 settimane dopo la dose finale.

Informa il tuo medico di tutti i medicinali che prendi, inclusi medicinali da prescrizione e da banco, vitamine e integratori a base di erbe. XELODA può influenzare il modo in cui agiscono altri medicinali e altri medicinali possono influenzare il modo in cui agisce XELODA.

Conosci le medicine che prendi. Tienine un elenco da mostrare al tuo medico e al farmacista quando ricevi un nuovo medicinale.

Come devo prendere XELODA 500 mg?

• Prendi XELODA esattamente come ti dice il tuo medico di prenderlo.
• Il tuo medico ti dirà quanto XELODA prendere e quando prenderlo.
• Prendi XELODA 2 volte al giorno, 1 volta al mattino e 1 volta alla sera.
• Prendi XELODA 500 mg entro 30 minuti dopo aver terminato un pasto.
• Deglutire XELODA 500 mg compresse intere con acqua. Non frantumare o tagliare le compresse di XELODA 500 mg. Se non riesce a deglutire le compresse di XELODA intere, informi il medico.
• Il medico può modificare la dose, interrompere temporaneamente o interrompere definitivamente il trattamento con XELODA 500 mg se si sviluppano effetti collaterali.
• Se prendi troppo XELODA, chiama il tuo medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Quali sono i possibili effetti collaterali di XELODA?

XELODA può causare gravi effetti collaterali tra cui:

Nausea e vomito sono comuni con XELODA. Se perdi l'appetito, ti senti debole e hai nausea, vomito o diarrea, puoi rapidamente disidratarti.

Interrompa l'assunzione di XELODA e chiami immediatamente il medico se:

Se la conta dei globuli bianchi è molto bassa, il rischio di infezione aumenta. Chiama subito il tuo medico se sviluppi una febbre di 100,5oF o superiore o se presenti altri segni e sintomi di infezione.

• Vedere "Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su XELODA?"
• Diarrea. La diarrea è comune con XELODA e talvolta può essere grave. Interrompa l'assunzione di XELODA e chiami immediatamente il medico se il numero di movimenti intestinali che hai in un giorno aumenta di 4 o più movimenti intestinali del normale per te o movimenti intestinali durante la notte. Chiedi al tuo medico quali medicinali puoi assumere per curare la tua diarrea. Se hai una grave diarrea sanguinolenta con forte dolore addominale e febbre, interrompi l'assunzione di Xeloda 500 mg e chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.
• Problemi di cuore. XELODA può causare problemi cardiaci tra cui: attacco cardiaco e diminuzione del flusso sanguigno al cuore, dolore toracico, battito cardiaco irregolare, alterazioni dell'attività elettrica del cuore rilevate su un elettrocardiogramma (ECG), problemi al muscolo cardiaco, insufficienza cardiaca e improvvisi Morte. Interrompa l'assunzione di XELODA 500 mg e chiami il medico o si rechi immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino se si manifestano nuovi sintomi di un problema cardiaco, tra cui:
  • dolore al petto
  • vertigini
  • fiato corto
  • vertigini
• Perdita di troppi liquidi corporei (disidratazione) e insufficienza renale. La disidratazione può verificarsi con XELODA 500 mg e può causare un'improvvisa insufficienza renale che può portare alla morte. Sei a maggior rischio se hai problemi ai reni prima di prendere XELODA 500 mg e prendi anche altri medicinali che possono causare problemi ai reni.
  • vomitare 2 o più volte in un giorno.
  • sono in grado di mangiare o bere solo un po' di tanto in tanto, o per niente a causa della nausea.
  • avere la diarrea. Vedi "diarrea" sopra.
• Gravi reazioni cutanee e della bocca.
  • XELODA 500 mg può causare gravi reazioni cutanee che possono portare alla morte. Informi immediatamente il medico se sviluppi un'eruzione cutanea, vesciche e desquamazione della pelle. Il tuo medico potrebbe dirti di interrompere l'assunzione di XELODA se hai una grave reazione cutanea. Non prenda XELODA 500 mg di nuovo se ciò accade.
  • XELODA 500 mg può anche causare la sindrome di "mano e piede". La sindrome della mano e del piede è comune con XELODA 500 mg e può causare intorpidimento e alterazioni della sensibilità alle mani e ai piedi, oppure causare arrossamento, dolore, gonfiore delle mani e dei piedi. Interrompa l'assunzione di XELODA e chiami immediatamente il medico se manifesta uno qualsiasi di questi sintomi e non è in grado di svolgere le sue solite attività.
  • La sindrome della mano e del piede può portare alla perdita di impronte digitali che potrebbero influire sulla tua identificazione.
  • potrebbe avere piaghe in bocca o sulla lingua durante l'assunzione di XELODA. Interrompa l'assunzione di XELODA 500 mg e chiami il medico se si verificano arrossamenti dolorosi, gonfiore o ulcere in bocca o nella lingua o se si hanno problemi a mangiare.
• Aumento del livello di bilirubina nel sangue e problemi al fegato. L'aumento della bilirubina nel sangue è comune con XELODA 500 mg e talvolta può anche essere grave. Il tuo medico ti controllerà per questi problemi durante il trattamento con XELODA.
• Diminuzione della conta dei globuli bianchi, delle piastrine e dei globuli rossi. Il medico eseguirà esami del sangue durante il trattamento con XELODA per controllare la conta dei globuli.

Le persone di età pari o superiore a 80 anni possono avere maggiori probabilità di sviluppare effetti collaterali gravi o gravi con XELODA.

Gli effetti collaterali più comuni di XELODA 500 mg includono:

• diarrea
• dolore addominale (addominale).
• sindrome della mano e del piede
• debolezza e stanchezza
• nausea
• vomitato
• aumento della quantità di prodotti di degradazione dei globuli rossi (bilirubina nel sangue

Gravi reazioni allergiche possono verificarsi con XELODA. Informi il medico se ha mai avuto una reazione allergica alla capecitabina o al 5-fluorouracile. Vedere “Non prenda XELODA se:”. Interrompa l'assunzione di XELODA 500 mg e chiami immediatamente il medico o si rechi al pronto soccorso se si presenta uno dei seguenti sintomi di una grave reazione allergica:

• lividi rossi e pruriginosi sulla pelle (orticaria)
• arrossamento della pelle
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola
• eruzione cutanea
• prurito
• difficoltà a deglutire o respirare

XELODA 500 mg può causare problemi di fertilità nelle femmine e nei maschi. Ciò può influire sulla capacità di avere un figlio. Parla con il tuo medico se hai dubbi sulla fertilità.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di XELODA.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come devo conservare XELODA?

• Conservare XELODA 500 mg a temperatura ambiente tra 68°F e 77°F (da 20°C a 25°C).
• Conservare XELODA 500 mg in un contenitore ben chiuso.
• Chiedi al tuo medico o al farmacista come eliminare in modo sicuro qualsiasi XELODA non utilizzato.

Tenere XELODA e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di XELODA.

Talvolta i medicinali vengono prescritti per scopi diversi da quelli elencati in un foglio informativo per il paziente. Non usi XELODA per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non somministrare XELODA 500 mg ad altre persone, anche se hanno i tuoi stessi sintomi. Potrebbe danneggiarli. Puoi chiedere al tuo farmacista o operatore sanitario informazioni su XELODA 500 mg che è stato scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di XELODA 500 mg?

Principio attivo: capecitabina

Ingredienti inattivi: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato e acqua depurata. Il rivestimento in pellicola color pesca o pesca chiara contiene idrossipropilmetilcellulosa, talco, biossido di titanio e ossidi di ferro sintetici gialli e rossi.

Per ulteriori informazioni, visitare http://www.gene.com/patients/medicines/xeloda 500mg o chiamare il numero 1-877-436-3683.

Queste informazioni per il paziente sono state approvate dalla Food and Drug Administration statunitense.