Uniphyl 400mg Theophylline Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.
Cos'è Uniphyl 400mg e come si usa?
Uniphyl è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi di asma, bronchite, enfisema e altri problemi respiratori (broncospasmo acuto). Uniphyl 400 mg può essere utilizzato da solo o con altri farmaci.
Uniphyl appartiene a una classe di farmaci chiamati Xanthine Derivatives; Inibitori dell'enzima fosfodiesterasi, non selettivi.
Non è noto se Uniphyl 400 mg sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore a 1 mese e mezzo.
Quali sono i possibili effetti collaterali di Uniphyl?
Uniphyl può causare gravi effetti collaterali tra cui:
- orticaria,
- respirazione difficoltosa,
- gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola,
- vomito grave o in corso,
- mal di testa continuo,
- difficoltà a dormire,
- battiti cardiaci rapidi,
- crisi,
- febbre,
- crampi alle gambe,
- stipsi,
- battiti cardiaci irregolari,
- svolazzando nel tuo petto,
- aumento della sete o della minzione,
- Intorpidimento o formicolio,
- debolezza muscolare,
- sensazione di torpore,
- aumento della sete,
- aumento della minzione,
- secchezza delle fauci, e
- odore di alito fruttato
Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.
Gli effetti collaterali più comuni di Uniphyl includono:
- nausea,
- vomito,
- diarrea,
- male alla testa,
- problemi di sonno (insonnia),
- tremori,
- sudorazione,
- irrequietezza, e
- irritabilità
Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.
Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Uniphyl. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.
Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.
DESCRIZIONE
Uniphyl (teofillina anidra compressa) ® (teofillina, anidra) Le compresse in un sistema a rilascio controllato consentono un intervallo di somministrazione di 24 ore per i pazienti appropriati.
La teofillina è strutturalmente classificata come metilxantina. Si presenta come una polvere cristallina bianca, inodore, dal sapore amaro.
La teofillina anidra ha il nome chimico 1H-Purina-2,6-dione, 3,7-diidro-1,3-dimetil-, ed è rappresentata dalla seguente formula strutturale:
La formula molecolare della teofillina anidra è C7H8N4O2 con un peso molecolare di 180,17.
Ciascuna compressa a rilascio controllato per somministrazione orale contiene 400 o 600 mg di teofillina anidra.
Ingredienti inattivi: alcool cetostearilico, idrossietilcellulosa, magnesio stearato, povidone e talco.
INDICAZIONI
La teofillina è indicata per il trattamento dei sintomi e dell'ostruzione reversibile del flusso aereo associati all'asma cronico e ad altre malattie polmonari croniche, ad es. enfisema e bronchite cronica.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE
Le compresse di Uniphyl (teofillina anidra) ® 400 o 600 mg possono essere assunte una volta al giorno al mattino o alla sera. Si raccomanda di assumere Uniphyl (compressa anidra di teofillina) durante i pasti. I pazienti devono essere informati che se scelgono di assumere Uniphyl (compressa anidra di teofillina) con il cibo, questo deve essere assunto in modo coerente con il cibo e se lo assumono a digiuno deve essere assunto di routine a digiuno. È importante che il prodotto, ogni volta che viene dosato, sia dosato in modo coerente con o senza cibo.
Le compresse di Uniphyl (teofillina anidra) ® non devono essere masticate o frantumate perché possono causare un rapido rilascio di teofillina con potenziale tossicità. La compressa segnata può essere divisa. Raramente, i pazienti che ricevono Uniphyl (compressa anidra di teofillina) 400 o 600 mg compresse possono passare una compressa a matrice intatta nelle feci o tramite colostomia. Queste compresse a matrice di solito contengono poca o nessuna teofillina residua.
pazienti stabilizzati, di età pari o superiore a 12 anni, che stanno assumendo un prodotto a base di teofillina a rilascio immediato o a rilascio controllato possono essere trasferiti alla somministrazione una volta al giorno di 400 mg o 600 mg di Uniphyl (compressa anidra di teofillina) compresse su un mg-per- base mg.
Si deve riconoscere che i livelli di teofillina sierica di picco e minimo prodotti dalla somministrazione una volta al giorno possono variare da quelli prodotti dal precedente prodotto e/o regime.
considerazioni generali
Il picco di concentrazione sierica di teofillina allo stato stazionario è una funzione della dose, dell'intervallo di somministrazione e della velocità di assorbimento e clearance della teofillina nel singolo paziente. A causa delle marcate differenze individuali nel tasso di clearance della teofillina, la dose richiesta per raggiungere un picco di concentrazione sierica di teofillina nell'intervallo 10-20 mcg/ml varia di quattro volte tra pazienti altrimenti simili in assenza di fattori noti per alterare la clearance della teofillina (p. es., 400-1600 mg/die negli adulti La dose di teofillina deve essere individualizzata sulla base delle misurazioni della concentrazione sierica di picco di teofillina al fine di ottenere una dose che fornisca il massimo beneficio potenziale con il minimo rischio di effetti avversi.
Gli effetti avversi transitori simili alla caffeina e le concentrazioni sieriche eccessive nei metabolizzatori lenti possono essere evitati nella maggior parte dei pazienti iniziando con una dose sufficientemente bassa e aumentando lentamente la dose, se ritenuto clinicamente indicato, con piccoli incrementi (vedere ). L'aumento della dose deve essere effettuato solo se il dosaggio precedente è ben tollerato e ad intervalli non inferiori a 3 giorni per consentire alle concentrazioni sieriche di teofillina di raggiungere il nuovo stato stazionario. L'aggiustamento del dosaggio deve essere guidato dalla misurazione della concentrazione sierica di teofillina (vedi PRECAUZIONI , Test di laboratorio e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). Gli operatori sanitari devono istruire i pazienti e gli operatori sanitari a interrompere qualsiasi dosaggio che causi effetti avversi, a sospendere il farmaco fino alla scomparsa di questi sintomi e quindi a riprendere la terapia a un dosaggio più basso precedentemente tollerato (vedi AVVERTENZE ).
Se i sintomi del paziente sono ben controllati, non ci sono apparenti effetti avversi e non vi sono fattori intermedi che potrebbero alterare i requisiti di dosaggio (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI ), le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate a intervalli di 6 mesi per i bambini in rapida crescita e ad intervalli annuali per tutti gli altri. Nei pazienti in condizioni acute, le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate a intervalli frequenti, ad es. ogni 24 ore.
La teofillina si distribuisce scarsamente nel grasso corporeo, pertanto la dose in mg/kg deve essere calcolata sulla base del peso corporeo ideale.
La tabella V contiene lo schema di titolazione del dosaggio di teofillina raccomandato per i pazienti in vari gruppi di età e circostanze cliniche.
La tabella VI contiene raccomandazioni per l'aggiustamento del dosaggio di teofillina in base alle concentrazioni sieriche di teofillina. L'applicazione di queste raccomandazioni generali di dosaggio ai singoli pazienti deve tenere conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero fungere da limite massimo per gli aggiustamenti del dosaggio al fine di ridurre il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi associati ad ampi aumenti imprevisti della concentrazione sierica di teofillina.
B. Pazienti con fattori di rischio per la clearance alterata, gli anziani (> 60 anni) e quelli in cui non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina:
Nei bambini di età compresa tra 12 e 15 anni, la dose di teofillina non deve superare i 16 mg/kg/die fino a un massimo di 400 mg/die in presenza di fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedi AVVERTENZE ) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
Negli adolescenti ≥ 16 anni e negli adulti, compresi gli anziani, la dose di teofillina non deve superare i 400 mg/die in presenza di fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedere AVVERTENZE ) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
*I pazienti con un metabolismo più rapido clinicamente identificati da dosi richieste superiori alla media, devono ricevere una dose più piccola più frequentemente (ogni 12 ore) per prevenire sintomi di rottura derivanti da basse concentrazioni minime prima della dose successiva.
TABELLA VI. Aggiustamento del dosaggio guidato dalla concentrazione sierica di teofillina.
COME FORNITO
Uniphyl® (teofillina, anidra) Compresse a rilascio controllato 400 mg sono forniti in flaconi di plastica bianca opaca a prova di bambino contenenti 100 compresse ( NDC 67781-251-01) o 500 compresse ( NDC 67781-251-05). Ciascuna compressa bianca rotonda da 400 mg reca il simbolo PF sul lato segnato e U400 sull'altro lato.
Uniphyl® (teofillina, anidra) compresse a rilascio controllato 600 mg sono forniti in flaconi di plastica bianca opaca a prova di bambino contenenti 100 compresse ( NDC 67781-252-01). Ogni compressa rettangolare, concava, bianca da 600 mg reca il simbolo PF sul lato segnato e U 600 sull'altro lato.
Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite tra 15°-30°C (59°-86°F).
Dispensare in un contenitore stretto e resistente alla luce.
Purdue Pharmaceutical Products LP, dist. da: Purdue Pharmaceutical Products LP, Stamford, CT 06901-3431. 17 marzo 2004.
EFFETTI COLLATERALI
Le reazioni avverse associate alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di picco di teofillina sono SOVRADOSAGGIO ). Le reazioni avverse transitorie simili alla caffeina si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene iniziata a dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (p. es., > 300 mg/die negli adulti e > 12 mg/kg/die nei bambini oltre > 1 anno di età ). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti avversi simili alla caffeina possono alterare transitoriamente il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa risposta raramente persiste. L'inizio della terapia con teofillina a basse dosi con successiva lenta titolazione fino a una dose massima predeterminata correlata all'età ridurrà significativamente la frequenza di questi effetti avversi transitori (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). In una piccola percentuale di pazienti (
Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di teofillina
TABELLA IV. Manifestazioni di tossicità da teofillina. *
INTERAZIONI DI DROGA
La teofillina interagisce con un'ampia varietà di farmaci. L'interazione può essere farmacodinamica, cioè alterazione della risposta terapeutica alla teofillina o ad un altro farmaco o insorgenza di effetti avversi senza variazione della concentrazione sierica di teofillina. Più frequentemente, tuttavia, l'interazione è farmacocinetica, cioè il tasso di clearance della teofillina è alterato da un altro farmaco determinando un aumento o una diminuzione delle concentrazioni sieriche di teofillina. La teofillina altera solo raramente la farmacocinetica di altri farmaci. I farmaci elencati nella tabella II hanno il potenziale per produrre interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche clinicamente significative con la teofillina. Le informazioni nella colonna "Effetto" della Tabella II presuppongono che il farmaco interagente venga aggiunto a un regime di teofillina allo stato stazionario. Se la teofillina viene iniziata in un paziente che sta già assumendo un farmaco che inibisce la clearance della teofillina (p. es., cimetidina, eritromicina), la dose di teofillina necessaria per ottenere una concentrazione terapeutica di teofillina sierica sarà inferiore. Al contrario, se la teofillina viene iniziata in un paziente che sta già assumendo un farmaco che migliora la clearance della teofillina (p. es., rifampicina), la dose di teofillina necessaria per ottenere una concentrazione sierica terapeutica di teofillina sarà maggiore. L'interruzione di un farmaco concomitante che aumenta la clearance della teofillina comporterà un accumulo di teofillina a livelli potenzialmente tossici, a meno che la dose di teofillina non sia opportunamente ridotta. L'interruzione di un farmaco concomitante che inibisce la clearance della teofillina comporterà una diminuzione delle concentrazioni sieriche di teofillina, a meno che la dose di teofillina non sia opportunamente aumentata. È stato documentato che i farmaci elencati nella Tabella III non interagiscono con la teofillina o non producono un'interazione clinicamente significativa (cioè,
L'elenco dei farmaci nelle Tabelle II e III è aggiornato al 9 febbraio 1995. Nuove interazioni vengono continuamente segnalate per la teofillina, specialmente con nuove entità chimiche. L'operatore sanitario non deve presumere che un farmaco non interagisca con la teofillina se non è elencato nella Tabella II. Prima dell'aggiunta di un nuovo farmaco disponibile in un paziente che riceve teofillina, è necessario consultare il foglietto illustrativo del nuovo farmaco e/o la letteratura medica per determinare se è stata segnalata un'interazione tra il nuovo farmaco e la teofillina.
TABELLA II. Interazioni farmacologiche clinicamente significative con la teofillina.*
TABELLA III. Farmaci per i quali è stato documentato che non interagiscono con la teofillina o farmaci che non producono alcuna interazione clinicamente significativa con la teofillina. *
Interazioni farmaco-cibo
La biodisponibilità di Uniphyl® Tablets (teofillina, anidra) è stata studiata con la co-somministrazione di cibo. In tre studi a dose singola, i soggetti trattati con Uniphyl (compressa anidra di teofillina) 400 mg o 600 mg compresse con un pasto ricco di grassi standardizzato sono stati confrontati con condizioni di digiuno. A stomaco pieno, la concentrazione plasmatica di picco e la biodisponibilità erano aumentate; tuttavia, non era evidente un precipitoso aumento della velocità e dell'entità dell'assorbimento (v Farmacocinetica, Assorbimento ). L'aumento del picco e dell'entità dell'assorbimento a stomaco pieno suggerisce che il dosaggio dovrebbe essere idealmente somministrato in modo coerente con o senza cibo.
L'effetto di altri farmaci sulle misurazioni della concentrazione sierica della teofillina
La maggior parte dei test di teofillina sierica nell'uso clinico sono test immunologici specifici per la teofillina. Altre xantine come caffeina, difillina e pentossifillina non vengono rilevate da questi test. Alcuni farmaci (p. es., cefazolina, cefalotina), tuttavia, possono interferire con alcune tecniche HPLC. I metaboliti della caffeina e della xantina nei neonati o nei pazienti con disfunzione renale possono far sì che la lettura di alcuni metodi di analisi dei reagenti secchi sia superiore alla concentrazione effettiva di teofillina sierica.
AVVERTENZE
Malattia simultanea
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esacerbazione della condizione concomitante:
Ulcera peptica attiva Disturbi convulsivi Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di ridotta clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale non viene ridotta in modo appropriato in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi una tossicità grave e potenzialmente fatale da teofillina. È necessario prestare un'attenta considerazione ai benefici e ai rischi dell'uso di teofillina e alla necessità di un monitoraggio più intensivo delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio:
Età
Neonati (termine e prematuri) Bambini 60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto Insufficienza cardiaca congestizia Febbre corpulmonale; ≥ 102° per 24 ore o più; o aumento della temperatura inferiore per periodi più lunghi Ipotiroidismo Malattia epatica; cirrosi, epatite acuta Funzione renale ridotta nei bambini
Smettere di fumare
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (p. es., cimetidina, eritromicina, tacrina) o interruzione di un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo della teofillina (p. es., carbamazepina, rifampicina). (Vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI CON FARMACI , ).
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità da teofillina
Ogni volta che un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo, o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere sospese dosi aggiuntive di teofillina e misurare immediatamente la concentrazione sierica di teofillina. I pazienti devono essere istruiti a non continuare qualsiasi dosaggio che provochi effetti avversi e a sospendere le dosi successive fino alla risoluzione dei sintomi, momento in cui l'operatore sanitario può istruire il paziente a riprendere il farmaco a un dosaggio più basso (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , Linee guida per il dosaggio, Tabella VI ).
Aumenti di dosaggio
L'aumento della dose di teofillina non deve essere effettuato in risposta a un'esacerbazione acuta dei sintomi della malattia polmonare cronica poiché la teofillina fornisce scarsi benefici aggiuntivi agli agonisti beta2-selettivi per via inalatoria e ai corticosteroidi somministrati per via sistemica in questa circostanza e aumenta il rischio di effetti avversi. Prima di aumentare la dose in risposta a sintomi cronici persistenti, deve essere misurato un picco di concentrazione sierica di teofillina allo stato stazionario per accertare se un aumento della dose è sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione sierica, l'operatore sanitario deve considerare se il campione di sangue è stato prelevato in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedi PRECAUZIONI , Test di laboratorio ).
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (cioè, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato rispetto all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica sub-terapeutica deve essere prudente. In generale, limitare gli aumenti della dose a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di teofillina (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , ).
PRECAUZIONI
Generale
Prima di iniziare la terapia con teofillina, prima di aumentare la dose di teofillina e durante il follow-up, deve essere effettuata un'attenta valutazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedi AVVERTENZE ). La dose di teofillina selezionata per l'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerata, aumentata lentamente nell'arco di una settimana o più con la dose finale guidata dal monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina e della risposta clinica del paziente (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , ).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e dovrebbero essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue:
Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue deve essere prelevato al momento della concentrazione massima prevista di teofillina sierica; 12 ore dopo una dose serale o 9 ore dopo una dose mattutina allo stato stazionario. Per la maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario sarà raggiunto dopo 3 giorni di somministrazione quando non sono state dimenticate dosi, non sono state aggiunte dosi extra e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli disuguali. Una concentrazione minima (cioè al termine dell'intervallo di somministrazione) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inappropriato della dose poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima con una formulazione a rilascio immediato . Se il campione di siero viene prelevato più di 12 ore dopo la dose serale, o più di 9 ore dopo una dose mattutina, i risultati devono essere interpretati con cautela poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, quando sono presenti segni o sintomi di tossicità da teofillina, è necessario prelevare al più presto un campione di siero, analizzarlo immediatamente e riferire il risultato all'operatore sanitario senza indugio. Nelle pazienti in cui si sospetta una diminuzione del legame alle proteine sieriche (p. es., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), deve essere misurata la concentrazione di teofillina non legata e il dosaggio aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg/mL. Le concentrazioni di teofillina nella saliva non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
Effetti sui test di laboratorio
causa dei suoi effetti farmacologici, la teofillina a concentrazioni sieriche comprese nell'intervallo 10-20 mcg/mL aumenta modestamente la glicemia (da una media di 88 mg% a 98 mg%), acido urico (da una media di 4 mg/dL a 6 mg/dL), acidi grassi liberi (da una media di 451 μEq/L a 800 μEq/L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg/dL), HDL (da una media di 36 a 50 mg /dL), rapporto HDL/LDL (da una media di 0,5 a 0,7) ed escrezione urinaria di cortisolo libero (da una media di 44 a 63 mcg/24 h).Teofillina a concentrazioni sieriche comprese tra 10 e 20 mcg/mL può anche diminuire transitoriamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng/dL dopo 4 settimane di teofillina).L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere soppesata rispetto al potenziale beneficio terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine nei topi (dosi orali 30-150 mg/kg) e nei ratti (dosi orali 5-75 mg/kg). I risultati sono in attesa.
La teofillina è stata studiata nella salmonella di Ames, nella citogenetica in vivo e in vitro, nel micronucleo e nei test dell'ovaio di criceto cinese e non è stata dimostrata genotossica.
In uno studio di riproduzione continuo di 14 settimane, la teofillina, somministrata a coppie di topi B6C3F1 in accoppiamento a dosi orali di 120, 270 e 500 mg/kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su base mg/m²) ha alterato la fertilità, come evidenziato da diminuisce il numero di cuccioli vivi per nidiata, diminuisce il numero medio di cucciolate per coppia fertile e aumenta nel periodo di gestazione a dosi elevate, nonché diminuisce la proporzione di cuccioli nati vivi a dosi medie e alte. In studi di tossicità di 13 settimane, la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg/kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg/m²). A dosi elevate, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, inclusa una diminuzione del peso testicolare.
Gravidanza
Effetti teratogeni: Categoria C
Negli studi in cui sono stati somministrati topi, ratti e conigli gravidi durante il periodo dell'organogenesi, la teofillina ha prodotto effetti teratogeni.
Negli studi sui topi, una singola dose intraperitoneale pari o superiore a 100 mg/kg (circa uguale alla dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m²) durante l'organogenesi ha prodotto palatoschisi e anomalie digitali. Micromelia, micrognazia, piede torto, ematoma sottocutaneo, palpebre aperte e letalità embrionale sono stati osservati a dosi che sono circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m².
In uno studio con ratti dosati dal concepimento attraverso l'organogenesi, una dose orale di 150 mg/kg/giorno (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m²) ha prodotto anomalie digitali. L'embrioletalità è stata osservata con una dose sottocutanea di 200 mg/kg/die (circa 4 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m²). In uno studio in cui a coniglie gravide è stata somministrata una dose per tutta l'organogenesi, una dose endovenosa di 60 mg/kg/die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m²), che ha causato la morte di una cerva e segni in altri, produceva palatoschisi ed era embrioletale. Dosi pari e superiori a 15 mg/kg/die (inferiori alla dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m²) hanno aumentato l'incidenza di variazioni scheletriche.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. La teofillina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri che allattano
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti umani. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione nel siero materno. È probabile che un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg/mL di teofillina al giorno riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti avversi nel neonato a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici. La dose di mantenimento di teofillina deve essere scelta con cautela nei pazienti pediatrici poiché il tasso di clearance della teofillina è molto variabile nella fascia di età pediatrica (vedi FARMACOLOGIA CLINICA , , AVVERTENZE , e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , ).
Uso geriatrico
pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di sperimentare una grave tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa dei cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta in media del 30% negli anziani sani (> 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta da malattie concomitanti prevalenti negli anziani, che compromettono ulteriormente la clearance di questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono funzionalità renale compromessa, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca congestizia, malattie epatiche e una maggiore prevalenza dell'uso di alcuni farmaci (vedi PRECAUZIONI : INTERAZIONI DI DROGA ) con potenziale di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Il legame alle proteine può essere diminuito negli anziani determinando un aumento della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma farmacologicamente attiva non legata. Anche i pazienti anziani sembrano essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo un sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi PRECAUZIONI , Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina , e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).
La dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni di solito non deve superare i 400 mg/die a meno che il paziente non continui ad essere sintomatico e la concentrazione sierica di picco allo stato stazionario sia DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). Dosi di teofillina superiori a 400 mg/die devono essere prescritte con cautela nei pazienti anziani.
OVERDOSE
Generale
La cronicità e il pattern del sovradosaggio di teofillina influenza in modo significativo le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Ci sono due manifestazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, cioè ingestione di una singola dose eccessiva (> 10 mg/kg), come si verifica nel contesto di un tentativo di suicidio o di un errore terapeutico isolato, e (2) sovradosaggio cronico, cioè, ingestione di dosi ripetute che sono eccessive per il tasso di clearance della teofillina del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina includono l'errore del paziente o dell'operatore sanitario nel dosaggio, l'operatore sanitario che prescrive una dose eccessiva o una dose normale in presenza di fattori noti per ridurre il tasso di clearance della teofillina e l'aumento della dose in risposta a un'esacerbazione dei sintomi senza prima misurare la concentrazione sierica di teofillina per determinare se un aumento della dose è sicuro.
La tossicità grave da sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione sanitaria, la frequenza dei ricoveri ospedalieri per sovradosaggio cronico di teofillina era di circa 1 ogni 1000 anni persona di esposizione. In un altro studio, su 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione della concentrazione di teofillina sierica, per qualsiasi motivo, da pazienti trattati in pronto soccorso, il 7% era compreso tra 20 e 30 mcg/mL e il 3% era > 30 mcg/mL. Circa due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg/mL presentavano una o più manifestazioni di tossicità mentre > 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg/mL erano clinicamente intossicati. Allo stesso modo, in altri rapporti, la grave tossicità della teofillina è stata osservata principalmente a concentrazioni sieriche > 30 mcg/mL.
Diversi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che predicono una tossicità pericolosa per la vita. In generale, i pazienti che hanno subito un sovradosaggio acuto hanno meno probabilità di manifestare convulsioni rispetto ai pazienti che hanno avuto un sovradosaggio cronico, a meno che la concentrazione sierica di picco di teofillina non sia > 100 mcg/mL. Dopo un sovradosaggio cronico, a concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg/mL possono verificarsi convulsioni generalizzate, aritmie cardiache pericolose per la vita e morte. La gravità della tossicità dopo sovradosaggio cronico è più fortemente correlata all'età del paziente rispetto al picco di concentrazione sierica di teofillina; i pazienti > 60 anni sono a maggior rischio di grave tossicità e mortalità dopo un sovradosaggio cronico. Malattie preesistenti o concomitanti possono anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad es. i pazienti con disturbi neurologici hanno un rischio maggiore di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un rischio maggiore di aritmie cardiache per una data concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia di base.
La frequenza delle varie manifestazioni riportate di sovradosaggio di teofillina in base alla modalità di sovradosaggio è elencata nella Tabella IV. Altre manifestazioni della tossicità della teofillina includono aumenti del calcio sierico, della creatinchinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, diminuzione del fosfato e del magnesio sierici, infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. Le convulsioni associate a concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg/mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte per tossicità da teofillina è il più delle volte secondaria ad arresto cardiorespiratorio e/o encefalopatia ipossica a seguito di crisi generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano compromissione emodinamica.
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovradosaggio di teofillina o concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg/mL (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente alle cure mediche.)
Mentre si istituisce contemporaneamente il trattamento, contattare un centro antiveleni regionale per ottenere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle raccomandazioni che seguono.
Istituto di cure di supporto, compresa la creazione di un accesso endovenoso, il mantenimento delle vie aeree e il monitoraggio elettrocardiografico.
Trattamento delle convulsioni
causa dell'elevata morbilità e mortalità associate alle crisi indotte dalla teofillina, il trattamento dovrebbe essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsivante deve essere iniziata con una benzodiazepina per via endovenosa, ad es. diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg/kg ogni 1-3 minuti fino alla cessazione delle convulsioni. Le convulsioni ripetitive devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg/kg infusi in 30-60 minuti). Casi di sovradosaggio di teofillina nell'uomo e studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle convulsioni indotte dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per porre fine alle convulsioni indotte dalla teofillina sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; l'operatore sanitario dovrebbe pertanto essere preparato a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più suscettibili agli effetti depressivi delle vie respiratorie degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturici o la somministrazione di anestesia generale possono essere necessari per interrompere le crisi epilettiche ripetitive o lo stato epilettico. L'anestesia generale deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con sovradosaggio di teofillina poiché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. L'enflurano sembra meno probabile che sia associato a questo effetto rispetto all'alotano e può, quindi, essere più sicuro. Gli agenti bloccanti neuromuscolari da soli non dovrebbero essere usati per terminare le convulsioni poiché aboliscono le manifestazioni muscolo-scheletriche senza interrompere l'attività convulsiva nel cervello.
Anticipare la necessità di anticonvulsivanti
Nei pazienti con sovradosaggio di teofillina ad alto rischio di convulsioni indotte dalla teofillina, ad es. pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di teofillina > 100 mcg/mL o sovradosaggio cronico in pazienti di età > 60 anni con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg/mL , deve essere prevista la necessità di una terapia anticonvulsivante. Una benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e conservata al letto del paziente e deve essere immediatamente disponibile personale medico qualificato per il trattamento delle convulsioni. In pazienti selezionati ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione di una terapia anticonvulsivante profilattica. Le situazioni in cui la terapia anticonvulsivante profilattica dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti ad alto rischio includono i ritardi previsti nell'istituzione di metodi per la rimozione extracorporea della teofillina (p. es., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria all'altra per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che interferiscono significativamente con gli sforzi per aumentare la clearance della teofillina (p. es., un neonato in cui la dialisi potrebbe non essere tecnicamente fattibile o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non è in grado di tollerare dosi multiple di carbone attivo orale). Negli studi sugli animali, è stato dimostrato che la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ritarda l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte dalla teofillina e aumenta la dose di teofillina necessaria per indurre le convulsioni (cioè, aumenta notevolmente la LD50). Sebbene non vi siano studi controllati sull'uomo, una dose di carico di fenobarbital per via endovenosa (20 mg/kg infusi in 60 minuti) può ritardare o prevenire crisi epilettiche pericolose per la vita in pazienti ad alto rischio mentre continuano gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, in particolare nei pazienti anziani e nei pazienti con BPCO.
Trattamento delle aritmie cardiache
La tachicardia sinusale e i battiti prematuri ventricolari semplici non sono precursori di aritmie pericolose per la vita, non richiedono trattamento in assenza di compromissione emodinamica e si risolvono con la diminuzione delle concentrazioni sieriche di teofillina. Altre aritmie, in particolare quelle associate alla compromissione emodinamica, devono essere trattate con una terapia antiaritmica adeguata al tipo di aritmia.
Decontaminazione gastrointestinale
Il carbone attivo orale (0,5 g/kg fino a 20 g e ripetere almeno una volta 1-2 ore dopo la prima dose) è estremamente efficace nel bloccare l'assorbimento della teofillina in tutto il tratto gastrointestinale, anche se somministrato diverse ore dopo l'ingestione. Se il paziente vomita, il carbone deve essere somministrato attraverso un sondino nasogastrico o dopo la somministrazione di un antiemetico. Gli antiemetici fenotiazine come la proclorperazina o la perfenazina dovrebbero essere evitati poiché possono abbassare la soglia convulsiva e causare frequentemente reazioni distoniche. Una singola dose di sorbitolo può essere utilizzata per favorire la defecazione per facilitare la rimozione della teofillina legata al carbone dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo, tuttavia, deve essere dosato con cautela poiché è un potente purgante che può causare profonde alterazioni dei fluidi e degli elettroliti, in particolare dopo dosi multiple. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Lo sciroppo di Ipecac dovrebbe essere evitato in caso di sovradosaggio di teofillina. Sebbene l'ipecac induca il vomito, non riduce l'assorbimento della teofillina se non somministrato entro 5 minuti dall'ingestione e anche in questo caso è meno efficace del carbone attivo orale. Inoltre, il vomito indotto da ipecac può persistere per diverse ore dopo una singola dose e ridurre significativamente la ritenzione e l'efficacia del carbone attivo orale.
Linea di teofia sierica
Monitoraggio della concentrazione La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo, e poi a intervalli sufficienti, ad es. ogni 4 ore, per guidare le decisioni terapeutiche e per valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente all'assistenza medica a causa del continuo assorbimento della teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di teofillina sierica deve essere continuato fino a quando non è chiaro che la concentrazione non sta più aumentando ed è tornata a livelli non tossici.
Monitoraggio generale
Procedure Il monitoraggio elettrocardiografico deve essere avviato al momento della presentazione e continuato fino a quando il livello di teofillina sierica non è tornato a un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati al momento della presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Le anomalie dei fluidi e degli elettroliti devono essere prontamente corrette. Il monitoraggio e il trattamento devono essere continuati fino a quando la concentrazione sierica non scende al di sotto di 20 mcg/mL.
Migliora la clearance della teofillina
Il carbone attivo orale a dosi multiple (p. es., 0,5 mg/kg fino a 20 g, ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina almeno di due volte mediante l'assorbimento della teofillina secreta nei fluidi gastrointestinali. Il carbone deve essere trattenuto e attraversato il tratto gastrointestinale per essere efficace; Pertanto, l'emesi deve essere controllata mediante la somministrazione di antiemetici appropriati. In alternativa, il carbone può essere somministrato in modo continuo attraverso un sondino nasogastrico in combinazione con antiemetici appropriati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per favorire la defecazione e facilitare l'eliminazione della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non migliora la clearance della teofillina e deve essere dosato con cautela per prevenire feci eccessive che possono causare gravi squilibri di liquidi ed elettroliti. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Nei pazienti con vomito intrattabile, devono essere istituiti metodi extracorporei di rimozione della teofillina (vedi SOVRADOSAGGIO , Rimozione extracorporea ).
Raccomandazioni specifiche
Sovradosaggio acuto
Sovradosaggio cronico
Rimozione extracorporea
L'aumento del tasso di clearance della teofillina con metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'emoperfusione con carbone è il metodo più efficace di rimozione extracorporea, aumentando la clearance della teofillina fino a sei volte, ma possono verificarsi gravi complicazioni, tra cui ipotensione, ipocalcemia, consumo di piastrine e diatesi emorragica. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e presenta un rischio inferiore di complicanze gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi dovrebbe essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione con carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa del vomito intrattabile. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono rimbalzare di 5-10 mcg/mL dopo l'interruzione dell'emoperfusione con carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento tissutale. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina; le trasfusioni di scambio nei neonati sono state minimamente efficaci.
CONTROINDICAZIONI
Uniphyl (compressa anidra di teofillina) ® è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.
FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo di azione
La teofillina ha due azioni distinte nelle vie aeree dei pazienti con ostruzione reversibile; rilassamento della muscolatura liscia (es. broncodilatazione) e soppressione della risposta delle vie aeree agli stimoli (es. effetti profilattici non broncodilatatori). Sebbene i meccanismi d'azione della teofillina non siano noti con certezza, studi sugli animali suggeriscono che la broncodilatazione è mediata dall'inibizione di due isoenzimi della fosfodiesterasi (PDE III e, in misura minore, PDE IV) mentre le azioni profilattiche non broncodilatatorie sono probabilmente mediato da uno o più meccanismi molecolari differenti, che non comportano l'inibizione della PDE III o l'antagonismo dei recettori dell'adenosina. Alcuni degli effetti avversi associati alla teofillina sembrano essere mediati dall'inibizione della PDE III (p. es., ipotensione, tachicardia, cefalea ed emesi) e dall'antagonismo del recettore dell'adenosina (p. es., alterazioni del flusso sanguigno cerebrale).
La teofillina aumenta la forza di contrazione dei muscoli diaframmatici. Questa azione sembra essere dovuta al miglioramento dell'assorbimento del calcio attraverso un canale mediato dall'adenosina.
Relazione concentrazione-effetto sierico
La broncodilatazione si verifica nell'intervallo di concentrazione di teofillina sierica di 5-20 mcg/mL. Nella maggior parte degli studi è stato riscontrato che un miglioramento clinicamente importante nel controllo dei sintomi richiede concentrazioni sieriche di picco di teofillina > 10 mcg/mL, ma i pazienti con malattia lieve possono trarre beneficio da concentrazioni inferiori. A concentrazioni sieriche di teofillina > 20 mcg/mL, aumentano sia la frequenza che la gravità delle reazioni avverse. In generale, il mantenimento delle concentrazioni sieriche di picco di teofillina tra 10 e 15 mcg/mL consentirà di ottenere la maggior parte del potenziale beneficio terapeutico del farmaco riducendo al minimo il rischio di gravi eventi avversi.
Farmacocinetica
Panoramica
La teofillina viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale in soluzione o in forma di dosaggio orale solido a rilascio immediato. La teofillina non subisce alcuna apprezzabile eliminazione presistemica, si distribuisce liberamente nei tessuti privi di grasso ed è ampiamente metabolizzata nel fegato.
La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente tra pazienti simili e non può essere prevista in base all'età, al sesso, al peso corporeo o ad altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie concomitanti e alterazioni della normale fisiologia (vedi Tabella I) e la somministrazione concomitante di altri farmaci (vedi Tabella II) possono alterare significativamente le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina. In alcuni studi è stata riportata anche variabilità all'interno del soggetto nel metabolismo, specialmente nei pazienti acuti. Si raccomanda pertanto di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti in condizioni acute (p. es., a intervalli di 24 ore) e periodicamente nei pazienti che ricevono una terapia a lungo termine, p. es., a intervalli di 6-12 mesi. Misurazioni più frequenti dovrebbero essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance della teofillina (vedi PRECAUZIONI, Prove di Laboratorio ).
TABELLA I. Media e range della clearance corporea totale e dell'emivita della teofillina in relazione all'età e agli stati fisiologici alterati.¶
Nota: Oltre ai fattori sopra elencati, la clearance della teofillina è aumentata e l'emivita ridotta da diete povere di carboidrati/ricche di proteine, nutrizione parenterale e consumo quotidiano di carne di manzo alla griglia. Una dieta ricca di carboidrati e povera di proteine può ridurre la clearance e prolungare l'emivita della teofillina.
Assorbimento
Uniphyl (compressa anidra di teofillina) ® somministrato a stomaco pieno viene completamente assorbito dopo somministrazione orale.
In uno studio crossover a dose singola, due compresse di Uniphyl (teofillina anidra) da 400 mg sono state somministrate a 19 volontari normali al mattino o alla sera immediatamente dopo lo stesso pasto standardizzato (769 calorie costituite da 97 grammi di carboidrati, 33 grammi di proteine e 27 grammi Grasso). Non sono emerse evidenze di dose dumping né differenze significative nei parametri farmacocinetici attribuibili al tempo di somministrazione del farmaco. Nel braccio mattutino, i parametri farmacocinetici erano AUC = 241,9 ± 83,0 mcg ora/mL, Cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/mL, Tmax = 12,8 ± 4,2 ore. Nel braccio serale, i parametri farmacocinetici erano AUC = 219,7 ± 83,0 mcg ora/mL, Cmax = 9,2 ± 2,0 mcg/mL, Tmax = 12,5 ± 4,2 ore.
Uno studio in cui Uniphyl (compressa anidra di teofillina) 400 mg compresse è stato somministrato a 17 asmatici adulti nutriti ha prodotto curve tempo-livello di teofillina simili quando somministrato al mattino o alla sera. I livelli sierici erano generalmente più elevati nel regime serale, ma non vi erano differenze statisticamente significative tra i due regimi.
In uno studio a dose singola in 15 volontari maschi a digiuno normale la cui emivita media di eliminazione intrinseca della teofillina è stata verificata da un prodotto di teofillina liquida pari a 6,9 ± 2,5 (DS) ore sono state somministrate due o tre compresse di Uniphyl da 400 mg (teofillina anidra) ® . La biodisponibilità relativa di Uniphyl (compressa anidra di teofillina) somministrata a digiuno rispetto a un prodotto a rilascio immediato era del 59%. I livelli di picco di teofillina sierica si sono verificati a 6,9 ± 5,2 (DS) ore, con un livello di picco normalizzato (a 800 mg) di 6,2 ± 2,1 (DS). L'emivita di eliminazione apparente per le compresse di Uniphyl (teofillina anidra) da 400 mg era di 17,2 ± 5,8 (DS) ore.
La farmacocinetica allo stato stazionario è stata determinata in uno studio su 12 pazienti a digiuno con broncopneumopatia cronica ostruttiva reversibile. Tutti sono stati dosati con due compresse di Uniphyl (teofillina anidra) da 400 mg somministrate una volta al giorno al mattino e un prodotto BID di riferimento a rilascio controllato somministrato come due compresse da 200 mg somministrate a 12 ore di distanza l'una dall'altra. I parametri farmacocinetici ottenuti per Uniphyl (teofillina compressa anidra) compresse somministrate a dosi di 800 mg una volta al giorno al mattino erano praticamente identici ai parametri corrispondenti per il farmaco di riferimento quando somministrato a 400 mg BID. In particolare, i valori di AUC, Cmax e Cmin ottenuti in questo studio sono stati i seguenti:
Studi a dose singola in cui i soggetti sono stati a digiuno per dodici (12) ore prima e per altre quattro (4) ore dopo la somministrazione, hanno dimostrato una biodisponibilità ridotta rispetto alla somministrazione con il cibo. Uno studio a dose singola su 20 volontari normali trattati con due (2) compresse da 400 mg al mattino, ha confrontato il dosaggio in queste condizioni di digiuno con il dosaggio immediatamente prima di una colazione standardizzata (769 calorie, costituite da 97 grammi di carboidrati, 33 grammi di proteine e 27 grammi di grasso). A stomaco pieno, i parametri farmacocinetici erano: AUC = 231,7 ± 92,4 mcg ora/mL, Cmax = 8,4 ± 2,6 mcg/mL, Tmax = 17,3 ± 6,7 ore. In condizioni di digiuno, questi parametri erano AUC = 141,2 ± 6,53 mcg ora/mL, Cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/mL, Tmax = 6,5 ± 2,1 ore.
Un altro studio a dose singola su 21 volontari maschi normali, somministrato alla sera, ha confrontato il digiuno con un pasto standardizzato ad alto contenuto calorico e ricco di grassi (870-1.020 calorie, costituite da 33 grammi di proteine, 55-75 grammi di grassi, 58 grammi di carboidrati). Nel braccio a digiuno i soggetti hanno ricevuto una compressa di Uniphyl (teofillina anidra) ® 400 mg alle 20:00 dopo un digiuno di otto ore seguito da altre quattro ore di digiuno. Nel braccio a stomaco pieno, ai soggetti è stata nuovamente somministrata una compressa di Uniphyl (teofillina anidra) da 400 mg, ma alle 20:00 immediatamente dopo il pasto standardizzato ad alto contenuto di grassi sopra citato. I parametri farmacocinetici (normalizzati a 800 mg) somministrati erano AUC = 221,8 ± 40,9 mcg ora/mL, Cmax = 10,9 ± 1,7 mcg/mL, Tmax = 11,8 ± 2,2 ore. Nel braccio a digiuno, i parametri farmacocinetici (normalizzati a 800 mg) erano AUC = 146,4 ± 40,9 mcg ora/mL, Cmax = 6,7 ± 1,7 mcg/mL, Tmax = 7,3 ± 2,2 ore.
Pertanto, la somministrazione di singole dosi di Uniphyl (compressa anidra di teofillina) a volontari sani e normali, in condizioni di digiuno prolungato (almeno 10 ore durante la notte a digiuno prima della somministrazione seguite da altre quattro (4) ore a digiuno dopo la somministrazione) determina una riduzione della biodisponibilità. Tuttavia, non si è verificato alcun guasto di questo sistema di somministrazione che ha portato a un rilascio improvviso e inaspettato di una grande quantità di teofillina con Uniphyl (compressa anidra di teofillina) compresse anche quando vengono somministrate con un pasto ricco di grassi e ipercalorico.
Studi simili sono stati condotti con la compressa di Uniphyl (teofillina anidra) da 600 mg. Uno studio a dose singola su 24 soggetti con una clearance stabilita della teofillina ≤ 4 L/ora, ha confrontato la valutazione farmacocinetica di una compressa di Uniphyl (teofillina anidra) da 600 mg e una compressa e mezza di Uniphyl (teofillina anidra) da 400 mg. sottonutrizione (usando una dieta ricca di grassi standard) e condizioni di digiuno. I risultati di questo studio crossover randomizzato a 4 vie dimostrano la bioequivalenza delle compresse di Uniphyl (compressa anidra di teofillina) da 400 mg e 600 mg. A stomaco pieno, i risultati di farmacocinetica per le compresse da 400 mg da una metà e mezzo erano AUC = 214,64 ± 55,88 mcg ora/mL, Cmax = 10,58 ± 2,21 mcg/mL e Tmax = 9,00 ± 2,64 ore e per la compressa da 600 mg erano AUC = 207,85 ± 48,9 mcg ora/mL, Cmax = 10,39 ± 1,91 mcg/mL e Tmax = 9,58 ± 1,86 ore. A digiuno i risultati di farmacocinetica per le compresse da 400 mg da una metà e mezzo erano AUC = 191,85 ± 51,1 mcg ora/mL, Cmax = 7,37 ± 1,83 mcg/mL e Tmax = 8,08 ± 4,39 ore; e per la compressa da 600 mg erano AUC = 199,39 ± 70,27 mcg ora/mL, Cmax = 7,66 ± 2,09 mcg/mL e Tmax = 9,67 ± 4,89 ore.
In questo studio i rapporti medi a stomaco pieno/a digiuno per le compresse da 400 mg da una e mezza e la compressa da 600 mg erano rispettivamente di circa il 112% e il 104%.
In un altro studio, è stata esaminata la biodisponibilità della compressa di Uniphyl (teofillina anidra) da 600 mg con somministrazione mattutina e serale. Questo studio crossover a dose singola su 22 maschi sani è stato condotto in condizioni di alimentazione (dieta standard ad alto contenuto di grassi). I risultati non hanno dimostrato differenze clinicamente significative nella biodisponibilità della compressa di Uniphyl (teofillina anidra) da 600 mg somministrata al mattino o alla sera. I risultati sono stati: AUC = 233,6 ± 45,1 mcg ora/mL, Cmax = 10,6 ± 1,3 mcg/mL e Tmax = 12,5 ± 3,2 ore con la somministrazione mattutina; AUC = 209,8 ± 46,2 mcg ora/mL, Cmax = 9,7 ± 1,4 mcg/mL e Tmax = 13,7 ± 3,3 ore con somministrazione serale. Il rapporto PM/AM era dell'89,3%.
Le caratteristiche di assorbimento di Uniphyl® Tablets (teofillina, anidra) sono state ampiamente studiate. Uno studio di biodisponibilità crossover allo stato stazionario in 22 maschi normali ha confrontato due compresse di Uniphyl (teofillina anidra) da 400 mg somministrate ogni 24 ore alle 8:00 subito dopo colazione con un prodotto di riferimento a base di teofillina a rilascio controllato somministrato BID in soggetti alimentati alle 8:00 subito dopo colazione e 20:00 subito dopo cena (769 calorie, composte da 97 grammi di carboidrati, 33 grammi di proteine e 27 grammi di grassi).
parametri farmacocinetici per Uniphyl (teofillina compressa anidra) 400 mg compresse in queste condizioni allo stato stazionario erano AUC = 203,3 ± 87,1 mcg ora/mL, Cmax = 12,1 ± 3,8 mcg/mL, Cmin = 4,50 ± 3,6, Tmax = 8,8 ± 4,6 ore. Per il prodotto BID di riferimento, i parametri farmacocinetici erano AUC = 219,2 ± 88,4 mcg ora/mL, Cmax = 11,0 ± 4,1 mcg/mL, Cmin = 7,28 ± 3,5, Tmax = 6,9 ± 3,4 ore. La fluttuazione percentuale media [(Cmax-Cmin/Cmin)x100] = 169% per il regime una volta al giorno e 51% per il regime BID del prodotto di riferimento.
La biodisponibilità della compressa di Uniphyl da 600 mg (compressa anidra di teofillina) è stata ulteriormente valutata in uno studio allo stato stazionario a dosi multiple su 26 maschi sani, confrontando la compressa da 600 mg con una compressa e mezza di Uniphyl (compressa anidra di teofillina) da 400 mg. Tutti i soggetti avevano precedentemente stabilito una clearance della teofillina ≤ 4 L/ora e sono stati trattati una volta al giorno per 6 giorni a stomaco pieno. I risultati non hanno mostrato differenze clinicamente significative tra i regimi di compresse di Uniphyl (teofillina anidra) da 600 mg e una compressa e mezza da 400 mg. I risultati allo stato stazionario sono stati:
Il rapporto di biodisponibilità per le compresse da 600/400 mg era del 98,8%. Pertanto, in tutte le condizioni dello studio, la compressa da 600 mg è bioequivalente a una compressa e mezza da 400 mg.
Gli studi dimostrano che fintanto che i soggetti sono stati alimentati costantemente o costantemente a digiuno, esiste una biodisponibilità simile con la somministrazione una volta al giorno di Uniphyl (compressa anidra di teofillina) compresse sia al mattino che alla sera.
Distribuzione
Una volta che la teofillina entra nella circolazione sistemica, circa il 40% si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La teofillina non legata si distribuisce in tutta l'acqua corporea, ma si distribuisce scarsamente nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0,45 L/kg (range 0,3-0,7 L/kg) basato sul peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di teofillina nella saliva approssimano le concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, dovuto principalmente alla riduzione del legame con le proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, acidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità alle concentrazioni sieriche totali (legate+non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg/mL) a causa delle elevate concentrazioni del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con un ridotto legame della teofillina può avere una concentrazione totale del farmaco sub-terapeutica mentre la concentrazione farmacologicamente attiva non legata è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo la concentrazione sierica totale di teofillina, ciò può portare a un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, la misurazione della concentrazione sierica di teofillina non legata fornisce un mezzo più affidabile per l'aggiustamento del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione sierica totale di teofillina. In generale, le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg/mL.
Metabolismo
Dopo la somministrazione orale, la teofillina non subisce alcuna eliminazione misurabile di primo passaggio. Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene mediante demetilazione in 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. L'1-metilxantina viene ulteriormente idrossilata, dalla xantina ossidasi, ad acido 1-metilurico. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilato a caffeina. La demetilazione della teofillina a 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione ad acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione a 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati, la via di N-demetilazione è assente mentre la funzione della via di idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente a livelli massimi entro un anno di età.
La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti della teofillina con attività farmacologica. La 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con funzionalità renale normale sono
Sia la via di N-demetilazione che quella di idrossilazione della biotrasformazione della teofillina sono a capacità limitata. A causa dell'ampia variabilità intersoggettiva della velocità del metabolismo della teofillina, la non linearità dell'eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI ). Non è possibile una previsione accurata della dose-dipendenza del metabolismo della teofillina nei pazienti a priori, ma i pazienti con tassi di clearance iniziale molto elevati (cioè, basse concentrazioni sieriche di teofillina allo stato stazionario a dosi superiori alla media) hanno la maggiore probabilità di sperimentare grandi cambiamenti nel siero concentrazione di teofillina in risposta a variazioni di dosaggio.
Escrezione
Nei neonati, circa il 50% della dose di teofillina viene escreta immodificata nelle urine. Oltre i primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreta immodificata nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Poiché poca teofillina viene escreta immodificata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (es. caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche a fronte di una malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per l'insufficienza renale negli adulti e nei bambini > 3 mesi di età. Al contrario, l'ampia frazione della dose di teofillina escreta nelle urine sotto forma di teofillina immodificata e caffeina nei neonati richiede un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedi AVVERTENZE ).
Concentrazioni sieriche allo stato stazionario
Dopo dosi multiple di teofillina, lo stato stazionario viene raggiunto in 30-65 ore (in media 40 ore) negli adulti. Allo stato stazionario, con un regime di dosaggio a intervalli di 24 ore, la concentrazione media minima prevista è circa il 50% della concentrazione media di picco, ipotizzando un'emivita media della teofillina di 8 ore. La differenza tra le concentrazioni di picco e minima è maggiore nei pazienti con una clearance della teofillina più rapida. In questi pazienti la somministrazione di Uniphyl (compressa anidra di teofillina) ® può essere richiesta con maggiore frequenza (ogni 12 ore).
Popolazioni speciali (vedere la tabella I per i valori medi di clearance ed emivita)
geriatrico
La clearance della teofillina è ridotta in media del 30% negli anziani sani (> 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. Nei pazienti anziani è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi AVVERTENZE ).
Pediatria
La clearance della teofillina è molto bassa nei neonati (vedi AVVERTENZE ). La clearance della teofillina raggiunge i valori massimi entro un anno di età, rimane relativamente costante fino a circa 9 anni di età e poi diminuisce lentamente di circa il 50% fino a raggiungere i valori dell'adulto intorno ai 16 anni. L'escrezione renale di teofillina immodificata nei neonati ammonta a circa il 50% della dose, rispetto a circa il 10% nei bambini di età superiore ai tre mesi e negli adulti. Nei pazienti pediatrici è richiesta un'attenta attenzione alla selezione del dosaggio e al monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).
Genere
Le differenze di genere nella clearance della teofillina sono relativamente piccole ed è improbabile che abbiano un significato clinico. Tuttavia, nelle donne è stata segnalata una significativa riduzione della clearance della teofillina al 20° giorno del ciclo mestruale e durante il terzo trimestre di gravidanza.
Gara
Le differenze farmacocinetiche nella clearance della teofillina dovute alla razza non sono state studiate.
Insufficienza renale
Solo una piccola frazione, p. es., circa il 10%, della dose di teofillina somministrata viene escreta immodificata nelle urine dei bambini di età superiore ai tre mesi e degli adulti. Poiché poca teofillina viene escreta immodificata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (es. caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche in presenza di malattia renale allo stadio terminale, negli adulti non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per l'insufficienza renale e bambini > 3 mesi di età. Al contrario, circa il 50% della dose di teofillina somministrata viene escreta immodificata nelle urine nei neonati. Nei neonati con ridotta funzionalità renale è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi AVVERTENZE ).
Insufficienza epatica
La clearance della teofillina è ridotta del 50% o più nei pazienti con insufficienza epatica (p. es., cirrosi, epatite acuta, colestasi). È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedi AVVERTENZE ).
Insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
La clearance della teofillina è ridotta del 50% o più nei pazienti con CHF. L'entità della riduzione della clearance della teofillina nei pazienti con CHF sembra essere direttamente correlata alla gravità della malattia cardiaca. Poiché la clearance della teofillina è indipendente dal flusso sanguigno epatico, la riduzione della clearance sembra essere dovuta a una ridotta funzionalità degli epatociti piuttosto che a una ridotta perfusione. Nei pazienti con CHF è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi AVVERTENZE ).
Fumatori
Il fumo di tabacco e marijuana sembra aumentare la clearance della teofillina per induzione delle vie metaboliche. È stato dimostrato che la clearance della teofillina aumenta di circa il 50% nei fumatori di tabacco giovani adulti e di circa l'80% nei fumatori di tabacco anziani rispetto ai soggetti non fumatori. È stato anche dimostrato che l'esposizione passiva al fumo aumenta la clearance della teofillina fino al 50%. L'astinenza dal fumo di tabacco per una settimana provoca una riduzione di circa il 40% della clearance della teofillina. Un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina sono richiesti nei pazienti che smettono di fumare (vedi AVVERTENZE ). È stato dimostrato che l'uso della gomma alla nicotina non ha alcun effetto sulla clearance della teofillina.
Febbre
La febbre, indipendentemente dalla sua causa sottostante, può ridurre la clearance della teofillina. L'entità e la durata della febbre sembrano essere direttamente correlate al grado di diminuzione della clearance della teofillina. Mancano dati precisi, ma è probabilmente necessaria una temperatura di 39°C (102°F) per almeno 24 ore per produrre un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni sieriche di teofillina. I bambini con rapidi tassi di clearance della teofillina (cioè quelli che richiedono una dose sostanzialmente maggiore della media [p. es., > 22 mg/kg/die] per raggiungere un picco terapeutico di concentrazione sierica di teofillina quando sono afebbrili) possono essere maggiormente a rischio di tossicità effetti della riduzione della clearance durante la febbre sostenuta. Un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina sono richieste nei pazienti con febbre sostenuta (vedi AVVERTENZE ).
Varie
Altri fattori associati alla ridotta clearance della teofillina includono il terzo trimestre di gravidanza, la sepsi con insufficienza multiorgano e l'ipotiroidismo. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con una qualsiasi di queste condizioni (vedi AVVERTENZE ). Altri fattori associati all'aumento della clearance della teofillina includono l'ipertiroidismo e la fibrosi cistica.
Studi clinici
Nei pazienti con asma cronico, compresi i pazienti con asma grave che richiedono corticosteroidi per via inalatoria o corticosteroidi orali a giorni alterni, molti studi clinici hanno dimostrato che la teofillina riduce la frequenza e la gravità dei sintomi, comprese le esacerbazioni notturne, e diminuisce l'uso "al bisogno" di beta-2 agonisti. È stato anche dimostrato che la teofillina riduce la necessità di brevi cicli di prednisone orale al giorno per alleviare le esacerbazioni dell'ostruzione delle vie aeree che non rispondono ai broncodilatatori negli asmatici.
Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), studi clinici hanno dimostrato che la teofillina riduce la dispnea, l'intrappolamento dell'aria, il lavoro respiratorio e migliora la contrattilità dei muscoli diaframmatici con scarso o nessun miglioramento nelle misurazioni della funzione polmonare.
INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE
Il paziente (o il genitore/caregiver) deve essere istruito a consultare un medico ogni volta che si verificano nausea, vomito, mal di testa persistente, insonnia o battito cardiaco accelerato durante il trattamento con teofillina, anche se si sospetta un'altra causa. Il paziente deve essere istruito a contattare il proprio medico se sviluppa una nuova malattia, soprattutto se accompagnata da febbre persistente, se manifesta un peggioramento di una malattia cronica, se inizia o smette di fumare sigarette o marijuana, o se un altro medico aggiunge un nuovo farmaco o interrompe un farmaco precedentemente prescritto. I pazienti devono essere informati che la teofillina interagisce con un'ampia varietà di farmaci (vedere Tabella II). L'integratore alimentare di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non deve essere assunto contemporaneamente alla teofillina, poiché può causare una diminuzione dei livelli di teofillina. Se i pazienti stanno già assumendo l'erba di San Giovanni e la teofillina insieme, dovrebbero consultare il proprio medico prima di interrompere l'erba di San Giovanni, poiché le loro concentrazioni di teofillina possono aumentare quando ciò viene fatto, causando tossicità. I pazienti devono essere informati di informare tutti gli operatori sanitari coinvolti nelle loro cure che stanno assumendo teofillina, soprattutto quando un farmaco viene aggiunto o eliminato dal trattamento. I pazienti devono essere istruiti a non modificare la dose, i tempi della dose o la frequenza di somministrazione senza prima consultare il proprio medico. Se viene dimenticata una dose, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose successiva all'orario solitamente programmato e di non tentare di compensare la dose dimenticata.
Le compresse di Uniphyl (teofillina anidra) ® possono essere assunte una volta al giorno al mattino o alla sera. Si raccomanda di assumere Uniphyl (compressa anidra di teofillina) durante i pasti. I pazienti devono essere informati che se scelgono di assumere Uniphyl (compressa anidra di teofillina) con il cibo, questo deve essere assunto in modo coerente con il cibo e se lo assumono a digiuno deve essere assunto di routine a digiuno. È importante che il prodotto, ogni volta che viene dosato, sia dosato in modo coerente con o senza cibo.
Le compresse di Uniphyl (teofillina anidra) non devono essere masticate o frantumate perché possono causare un rapido rilascio di teofillina con potenziale tossicità. La compressa segnata può essere divisa. I pazienti che ricevono le compresse di Uniphyl (teofillina anidra) possono passare una compressa a matrice intatta nelle feci o tramite colostomia. Queste compresse a matrice di solito contengono poca o nessuna teofillina residua.