Tricor 160mg, 200mg Fenofibrate Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Tricor e come si usa?

Tricor è un medicinale su prescrizione usato per trattare la riduzione dei sintomi del colesterolo e dei trigliceridi (acidi grassi) nel sangue. Tricor può essere usato da solo o con altri farmaci.

• Tricor appartiene a una classe di farmaci chiamati agenti dell'acido fibrico.
• Non è noto se Tricor 200 mg sia sicuro ed efficace nei bambini

Quali sono i possibili effetti collaterali di Tricor?

Tricor 200 mg può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• forte dolore allo stomaco che si diffonde alla schiena o alla scapola,
• perdita di appetito,
• mal di stomaco dopo aver appena mangiato,
• ingiallimento della pelle o degli occhi (ittero),
• febbre,
• brividi,
• debolezza,
• mal di gola,
• piaghe alla bocca,
• lividi o sanguinamenti insoliti,
• dolore al petto,
• tosse improvvisa,
• ansimando,
• respiro rapido,
• tossendo sangue, e
• gonfiore, calore o arrossamento di un braccio o di una gamba

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Tricor includono:

• rinorrea,
• starnutire, e
• esami di laboratorio anormali

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Tricor. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

TRICOR (compresse di fenofibrato), è un agente di regolazione dei lipidi disponibile in compresse per somministrazione orale. Ogni compressa contiene 54 mg o 160 mg di fenofibrato. Il nome chimico del fenofibrato è acido 2-[4-(4-clorobenzoil) fenossi]-2-metil-propanoico, 1-metiletilico con la seguente formula strutturale:

La formula empirica è C20H21O4Cl e il peso molecolare è 360,83; il fenofibrato è insolubile in acqua. Il punto di fusione è 79-82°C. Il fenofibrato è un solido bianco stabile in condizioni normali.

ingredienti inattivi

Ogni compressa contiene biossido di silicio colloidale, crospovidone, lattosio monoidrato, lecitina, cellulosa microcristallina, alcol polivinilico, povidone, sodio lauril solfato, sodio stearil fumarato, talco, biossido di titanio e gomma di xantano. Inoltre, le compresse singole da 54 mg contengono D&C Yellow n. 10, FD&C Yellow n. 6, FD&C Blue n. 2.

INDICAZIONI

Ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista

TRICOR è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre elevati livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL), colesterolo totale (C-totale), trigliceridi e apolipoproteina B (Apo B) e per aumentare il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL- C) in pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista.

Ipertrigliceridemia grave

TRICOR 200 mg è indicato anche come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti adulti con grave ipertrigliceridemia. Il miglioramento del controllo glicemico nei pazienti diabetici che mostrano chilomicronemia a digiuno generalmente ovvia alla necessità di un intervento farmacologico.

Livelli notevolmente elevati di trigliceridi sierici (ad es. > 2.000 mg/dl) possono aumentare il rischio di sviluppare pancreatite. L'effetto della terapia con fenofibrato sulla riduzione di questo rischio non è stato adeguatamente studiato.

Importanti limitazioni d'uso

Il fenofibrato a una dose equivalente a 145 mg di TRICOR non ha dimostrato di ridurre la morbilità e la mortalità della malattia coronarica in un ampio studio randomizzato controllato su pazienti con diabete mellito di tipo 2 [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

considerazioni generali

I pazienti devono essere sottoposti a una dieta ipolipemizzante appropriata prima di ricevere TRICOR 160 mg e devono continuare questa dieta durante il trattamento con TRICOR. Le compresse di TRICOR possono essere somministrate indipendentemente dai pasti.

Il trattamento iniziale per la dislipidemia è una terapia dietetica specifica per il tipo di anomalia lipoproteica. L'eccesso di peso corporeo e l'assunzione eccessiva di alcol possono essere fattori importanti nell'ipertrigliceridemia e devono essere affrontati prima di qualsiasi terapia farmacologica. L'esercizio fisico può essere un'importante misura accessoria. Le malattie che contribuiscono all'iperlipidemia, come l'ipotiroidismo o il diabete mellito, devono essere ricercate e adeguatamente trattate. La terapia estrogenica, i diuretici tiazidici ei beta-bloccanti, sono talvolta associati a massicci aumenti dei trigliceridi plasmatici, specialmente nei soggetti con ipertrigliceridemia familiare. In tali casi, l'interruzione dell'agente eziologico specifico può ovviare alla necessità di una terapia farmacologica specifica dell'ipertrigliceridemia.

I livelli lipidici devono essere monitorati periodicamente e deve essere presa in considerazione la possibilità di ridurre il dosaggio di TRICOR se i livelli lipidici scendono significativamente al di sotto dell'intervallo target.

La terapia deve essere sospesa nei pazienti che non hanno una risposta adeguata dopo due mesi di trattamento con la dose massima raccomandata di 145 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista

La dose iniziale di TRICOR 200 mg è di 145 mg una volta al giorno.

Ipertrigliceridemia grave

La dose iniziale è compresa tra 48 e 145 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato in base alla risposta del paziente e, se necessario, aggiustato dopo ripetute determinazioni lipidiche a intervalli di 4-8 settimane. La dose massima è di 145 mg una volta al giorno.

Funzione renale compromessa

Il trattamento con TRICOR 200 mg deve essere iniziato a una dose di 48 mg al giorno in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata e aumentato solo dopo la valutazione degli effetti sulla funzione renale e sui livelli lipidici a questa dose. L'uso di TRICOR deve essere evitato nei pazienti con grave insufficienza renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Pazienti geriatrici

La selezione della dose per gli anziani deve essere effettuata sulla base della funzione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

• Compresse gialle da 48 mg, con impressa la sigla identificativa del codice “FI”.
• Compresse gialle da 48 mg, con impresso il logo “a” e le lettere di identificazione del codice “FI”.
• Compresse bianche da 145 mg, con impresso il codice di identificazione delle lettere “FO”.
• Compresse bianche da 145 mg, con impresso il logo “a” e le lettere di identificazione del codice “FO”.

Stoccaggio e manipolazione

TRICOR® (compresse di fenofibrato) è disponibile in due punti di forza:

48 mg

Compresse gialle, stampate con le lettere di identificazione del codice “FI”, disponibili in flaconi da 90 ( NDC 0074-3173-90).

Compresse gialle, con impresso il logo “a” e le lettere di identificazione del codice “FI”, disponibili in flaconi da 90 ( NDC 0074-6122-90).

145 mg

Compresse bianche, stampate con le lettere di identificazione del codice “FO”, disponibili in flaconi da 90 ( NDC 0074-3189-90).

Compresse bianche, con impresso il logo “a” e le lettere di identificazione del codice “FO”, disponibili in flaconi da 90 ( NDC 0074-6123-90).

Magazzinaggio

Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite a 15-30°C (59-86°F).

[Vedere Temperatura ambiente controllata USP]. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Proteggere dall'umidità.

Prodotto per AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, USA da Fournier Laboratories Ireland Limited, Anngrove, Carrigtwohill Co. Cork, Irlanda. Revisionato: marzo 2021

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Mortalità e morbilità coronarica [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Epatotossicità [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Pancreatite [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Malattia venotromboembolica [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Gli eventi avversi segnalati dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato (e più del placebo) durante gli studi in doppio cieco, controllati con placebo, indipendentemente dalla causalità, sono elencati nella Tabella 1 di seguito. Gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del trattamento nel 5,0% dei pazienti trattati con fenofibrato e nel 3,0% trattati con placebo. Gli aumenti dei test di funzionalità epatica sono stati gli eventi più frequenti, causando l'interruzione del trattamento con fenofibrato nell'1,6% dei pazienti negli studi in doppio cieco.

L'orticaria è stata osservata nell'1,1% rispetto allo 0% e l'eruzione cutanea nell'1,4% rispetto allo 0,8% dei pazienti con fenofibrato e placebo rispettivamente negli studi controllati.

Aumenti degli enzimi epatici

In un'analisi aggregata di 10 studi controllati con placebo, nel 5,3% dei pazienti che assumevano fenofibrato a dosi equivalenti a 96 mg-145 mg di TRICOR al giorno si sono verificati aumenti fino a > 3 volte il limite superiore della norma rispetto all'1,1% dei pazienti trattati con placebo [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. In uno studio di 8 settimane, l'incidenza di aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore della norma è stata del 13% nei pazienti che ricevevano dosaggi equivalenti a 96 mg a 145 mg di TRICOR al giorno ed era dello 0% in quelli che ricevevano dosaggi equivalenti a 48 mg o meno TRICORD al giorno o placebo.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del fenofibrato. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco: mialgia, rabdomiolisi, pancreatite, insufficienza renale acuta, spasmo muscolare, epatite, cirrosi, aumento bilirubina totale, anemia, artralgia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, diminuzione dei globuli bianchi, astenia, livelli di colesterolo HDL gravemente depressi e malattia polmonare interstiziale. Le reazioni di fotosensibilità si sono verificate da giorni a mesi dopo l'inizio; in alcuni di questi casi, i pazienti hanno riportato una precedente reazione di fotosensibilità al ketoprofene.

INTERAZIONI DI DROGA

Anticoagulanti cumarinici

È stato osservato un potenziamento degli effetti anticoagulanti di tipo cumarinico con il prolungamento del PT/INR.

Si deve prestare attenzione quando gli anticoagulanti cumarinici vengono somministrati insieme a TRICOR. Il dosaggio degli anticoagulanti deve essere ridotto per mantenere il PT/INR al livello desiderato per prevenire complicanze emorragiche. Sono consigliabili frequenti determinazioni di PT/INR fino a quando non sia stato definitivamente determinato che il PT/INR si è stabilizzato [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Immunosoppressori

Gli immunosoppressori come la ciclosporina e il tacrolimus possono produrre nefrotossicità con diminuzione della clearance della creatinina e aumento della creatinina sierica, e poiché l'escrezione renale è la principale via di eliminazione dei farmaci fibrati incluso TRICOR, esiste il rischio che un'interazione porti a un deterioramento della funzione renale. I benefici ei rischi dell'uso di TRICOR (compresse di fenofibrato) con immunosoppressori e altri agenti potenzialmente nefrotossici devono essere considerati attentamente e la dose efficace più bassa impiegata e la funzione renale devono essere monitorate.

Resine leganti gli acidi biliari

Poiché le resine leganti gli acidi biliari possono legare altri farmaci somministrati contemporaneamente, i pazienti devono assumere TRICOR 200 mg almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo una resina legante gli acidi biliari per evitare di impedirne l'assorbimento.

Colchicina

Sono stati segnalati casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, con fenofibrati somministrati in concomitanza con colchicina e si deve prestare attenzione quando si prescrive fenofibrato con colchicina.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Mortalità e morbilità coronarica

L'effetto di TRICOR 160 mg sulla morbilità e mortalità per malattie coronariche e sulla mortalità non cardiovascolare non è stato stabilito.

Lo studio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid (ACCORD Lipid) è stato uno studio randomizzato controllato con placebo su 5518 pazienti con diabete mellito di tipo 2 in terapia di base con statine trattati con fenofibrato. La durata media del follow-up è stata di 4,7 anni. La terapia di associazione fenofibrato più statina ha mostrato una riduzione non significativa del rischio relativo dell'8% nell'outcome primario di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), un composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte per malattie cardiovascolari (rapporto di rischio [ HR] 0,92, IC 95% 0,79-1,08) (p=0,32) rispetto alla monoterapia con statine. In un'analisi per sottogruppi di genere, l'hazard ratio per MACE negli uomini che ricevevano la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statine era 0,82 (IC al 95% 0,69-0,99) e l'hazard ratio per MACE nelle donne che ricevevano la terapia di combinazione rispetto alle statine in monoterapia era 1,38 (IC al 95% 0,98-1,94) (interazione p=0,01). Il significato clinico di questo risultato di sottogruppo non è chiaro.

Lo studio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) è stato uno studio randomizzato di 5 anni, controllato con placebo, su 9795 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con fenofibrato. Il fenofibrato ha dimostrato una riduzione relativa non significativa dell'11% nell'outcome primario degli eventi di malattia coronarica (hazard ratio [HR] 0,89, IC 95% 0,75-1,05, p=0,16) e una riduzione significativa dell'11% nell'outcome secondario del totale eventi di malattie cardiovascolari (HR 0,89 [0,80-0,99], p=0,04). C'è stato un aumento non significativo dell'11% (HR 1,11 [0,95, 1,29], p=0,18) e del 19% (HR 1,19 [0,90, 1,57], p=0,22) della mortalità totale e coronarica, rispettivamente, con fenofibrato rispetto al placebo.

A causa delle somiglianze chimiche, farmacologiche e cliniche tra TRICOR (compresse di fenofibrato), clofibrato e gemfibrozil, i risultati avversi in 4 ampi studi clinici randomizzati e controllati con placebo con questi altri farmaci fibrati possono essere applicati anche a TRICOR.

Nel Coronary Drug Project, un ampio studio sull'infarto miocardico post-infarto di pazienti trattati per 5 anni con clofibrato, non è stata osservata alcuna differenza di mortalità tra il gruppo clofibrato e il gruppo placebo. C'era tuttavia una differenza nel tasso di colelitiasi e colecistite che richiedeva un intervento chirurgico tra i due gruppi (3,0% contro 1,8%).

In uno studio condotto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), 5000 soggetti senza malattia coronarica nota sono stati trattati con placebo o clofibrato per 5 anni e seguiti per un ulteriore anno. C'era una mortalità per tutte le cause aggiustata per l'età più alta statisticamente nel gruppo clofibrato rispetto al gruppo placebo (5,70% vs. 3,96%, p =

L'Helsinki Heart Study era un ampio (n=4081) studio su uomini di mezza età senza una storia di malattia coronarica. I soggetti hanno ricevuto placebo o gemfibrozil per 5 anni, con un'estensione aperta di 3,5 anni in seguito. La mortalità totale era numericamente più alta nel gruppo di randomizzazione gemfibrozil ma non ha raggiunto la significatività statistica (p = 0,19, intervallo di confidenza al 95% per il rischio relativo G:P = .91-1,64). Sebbene i decessi per cancro abbiano avuto una tendenza più alta nel gruppo gemfibrozil (p = 0,11), i tumori (escluso il carcinoma basocellulare) sono stati diagnosticati con la stessa frequenza in entrambi i gruppi di studio. A causa delle dimensioni limitate dello studio, il rischio relativo di morte per qualsiasi causa non ha dimostrato di essere diverso da quello osservato nei dati di follow-up a 9 anni dello studio dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (RR=1,29).

Una componente di prevenzione secondaria dell'Helsinki Heart Study ha arruolato uomini di mezza età esclusi dallo studio di prevenzione primaria a causa di una malattia coronarica nota o sospetta. I soggetti hanno ricevuto gemfibrozil o placebo per 5 anni. Sebbene i decessi cardiaci abbiano avuto un trend più alto nel gruppo gemfibrozil, questo non era statisticamente significativo (hazard ratio 2,2, intervallo di confidenza al 95%: 0,94-5,05). Il tasso di chirurgia della cistifellea non era statisticamente significativo tra i gruppi di studio, ma ha avuto un trend più alto nel gruppo gemfibrozil (1,9% contro 0,3%, p = 0,07).

Epatotossicità

Dopo la commercializzazione di TRICOR sono stati segnalati gravi danni epatici indotti da farmaci (DILI), inclusi trapianto di fegato e morte. DILI è stato segnalato entro le prime settimane di trattamento o dopo diversi mesi di terapia e in alcuni casi è regredito con l'interruzione del trattamento con TRICOR 200 mg. I pazienti con DILI hanno manifestato segni e sintomi tra cui urine scure, feci anormali, ittero, malessere, dolore addominale, mialgia, perdita di peso, prurito e nausea. Molti pazienti hanno avuto aumenti concomitanti della bilirubina totale, dell'alanina transaminasi (ALT) e dell'aspartato transaminasi (AST). La DILI è stata caratterizzata come epatite epatocellulare, cronica attiva e colestatica e si è verificata cirrosi in associazione con epatite cronica attiva.

Negli studi clinici, il fenofibrato a dosi equivalenti da 96 mg a 145 mg di TRICOR 160 mg al giorno è stato associato ad aumenti delle AST o delle ALT sieriche. L'incidenza degli aumenti delle transaminasi può essere dose-correlata [vedi REAZIONI AVVERSE ].

TRICOR 160 mg è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi quelli con cirrosi biliare primitiva e anomalie persistenti della funzionalità epatica inspiegabili [vedi CONTROINDICAZIONI ]. Monitorare la funzionalità epatica del paziente, inclusi ALT, AST e bilirubina totale sierici, al basale e periodicamente per la durata della terapia con TRICOR. Interrompere TRICOR 200 mg se si sviluppano segni o sintomi di danno epatico o se persistono livelli elevati di enzimi (ALT o AST > 3 volte il limite superiore della norma, o se accompagnati da aumento della bilirubina). Non riprendere TRICOR 160 mg in questi pazienti se non esiste una spiegazione alternativa per il danno epatico.

Miopatia e rabdomiolisi

I fibrati aumentano il rischio di miopatia e sono stati associati a rabdomiolisi. Il rischio di grave tossicità muscolare sembra essere aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti con diabete, insufficienza renale o ipotiroidismo.

La miopatia deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti con mialgie diffuse, dolorabilità o debolezza muscolare e/o marcati aumenti dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK).

I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente inspiegabili dolori muscolari, dolorabilità o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre. I livelli di CPK devono essere valutati nei pazienti che riportano questi sintomi e la terapia con TRICOR 200 mg deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK notevolmente elevati o se si sospetta o viene diagnosticata una miopatia/miosite.

I dati provenienti da studi osservazionali indicano che il rischio di rabdomiolisi aumenta quando i fibrati, in particolare il gemfibrozil, vengono somministrati in concomitanza con una statina. L'associazione deve essere evitata a meno che il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici non superi probabilmente l'aumento del rischio di questa combinazione di farmaci [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

Casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, sono stati segnalati con fenofibrato somministrato in concomitanza con colchicina, e si deve usare cautela quando si prescrive fenofibrato con colchicina [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Siero di creatinina

Aumenti della creatinina sierica sono stati riportati in pazienti in trattamento con fenofibrato. Questi aumenti tendono a tornare ai valori basali dopo l'interruzione del fenofibrato. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuto. Monitorare la funzione renale nei pazienti con insufficienza renale che assumono Tricor. Il monitoraggio renale deve essere preso in considerazione anche per i pazienti che assumono TRICOR a rischio di insufficienza renale come gli anziani e i pazienti con diabete.

Colelitiasi

Il fenofibrato, come il clofibrato e il gemfibrozil, può aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile, portando alla colelitiasi. Se si sospetta la colelitiasi, sono indicati gli studi sulla cistifellea. La terapia con TRICOR 160 mg deve essere interrotta se vengono rilevati calcoli biliari.

Anticoagulanti cumarinici

Occorre prestare attenzione quando gli anticoagulanti cumarinici vengono somministrati insieme a TRICOR 160 mg a causa del potenziamento degli effetti degli anticoagulanti di tipo cumarinico nel prolungare il tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR). Per prevenire complicazioni emorragiche, si raccomanda un monitoraggio frequente di PT/INR e un aggiustamento della dose dell'anticoagulante fino a quando PT/INR non si è stabilizzato [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

Pancreatite

Pancreatite è stata segnalata in pazienti che assumevano fenofibrato, gemfibrozil e clofibrato. Questo evento può rappresentare una mancata efficacia nei pazienti con ipertrigliceridemia grave, un effetto farmacologico diretto o un fenomeno secondario mediato dalla formazione di calcoli delle vie biliari o fanghi con ostruzione del dotto biliare comune.

Cambiamenti ematologici

Dopo l'inizio della terapia con fenofibrato sono state osservate diminuzioni da lievi a moderate di emoglobina, ematocrito e globuli bianchi. Tuttavia, questi livelli si stabilizzano durante la somministrazione a lungo termine. Trombocitopenia e agranulocitosi sono state riportate in soggetti trattati con fenofibrato. Si raccomanda il monitoraggio periodico della conta dei globuli rossi e bianchi durante i primi 12 mesi di somministrazione di TRICOR.

Reazioni di ipersensibilità

Ipersensibilità acuta

Dopo la commercializzazione con fenofibrato sono stati segnalati anafilassi e angioedema. In alcuni casi, le reazioni sono state pericolose per la vita e hanno richiesto un trattamento di emergenza. Se un paziente sviluppa segni o sintomi di una reazione di ipersensibilità acuta, consigliargli di rivolgersi immediatamente a un medico e di interrompere il fenofibrato.

Ipersensibilità ritardata

Dopo la commercializzazione, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi al farmaco (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), verificatesi da giorni a settimane dopo l'inizio del trattamento con fenofibrato. I casi di DRESS sono stati associati a reazioni cutanee (come rash o dermatite esfoliativa) e una combinazione di eosinofilia, febbre, coinvolgimento di organi sistemici (renali, epatici o respiratori). Interrompere il fenofibrato e trattare i pazienti in modo appropriato se si sospetta la SCAR.

Malattia venotromboembolica

Nello studio FIELD, l'embolia polmonare (EP) e la trombosi venosa profonda (TVP) sono state osservate a tassi più elevati nel gruppo fenofibrato rispetto al gruppo trattato con placebo. Dei 9.795 pazienti arruolati in FIELD, 4.900 nel gruppo placebo e 4.895 nel gruppo fenofibrato. Per la TVP, si sono verificati 48 eventi (1%) nel gruppo placebo e 67 (1%) nel gruppo fenofibrato (p = 0,074); e per PE, ci sono stati 32 (0,7%) eventi nel gruppo placebo e 53 (1%) nel gruppo fenofibrato (p = 0,022).

Nel Coronary Drug Project, una percentuale più alta del gruppo clofibrato ha manifestato embolia polmonare o tromboflebite certa o sospetta fatale o non fatale rispetto al gruppo placebo (5,2% contro 3,3% a cinque anni; p

Diminuzioni paradossali dei livelli di colesterolo HDL

Sono stati segnalati post-marketing e studi clinici di gravi riduzioni dei livelli di colesterolo HDL (fino a 2 mg/dL) verificatesi in pazienti diabetici e non diabetici che avevano iniziato la terapia con fibrati. La diminuzione delle HDL-C è rispecchiata da una diminuzione dell'apolipoproteina A1. È stato riportato che questa diminuzione si verifica entro 2 settimane o anni dopo l'inizio della terapia con fibrati. I livelli di HDL-C rimangono bassi fino alla sospensione della terapia con fibrati; la risposta alla sospensione della terapia con fibrati è rapida e sostenuta. Il significato clinico di questa diminuzione di HDL-C è sconosciuto. Si raccomanda di controllare i livelli di HDL-C entro i primi mesi dall'inizio della terapia con fibrati. Se viene rilevato un livello di HDL-C gravemente depresso, la terapia con fibrati deve essere sospesa e il livello di HDL-C deve essere monitorato fino al ritorno al valore basale e la terapia con fibrati non deve essere ripresa.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi e mutagenesi e compromissione della fertilità

Sono stati condotti due studi di cancerogenicità alimentare nei ratti con fenofibrato. Nel primo studio di 24 mesi, ai ratti Wistar è stato somministrato fenofibrato a 10, 45 e 200 mg/kg/die, circa 0,3, 1 e 6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 300 mg di fenofibrato al giorno, equivalente a 145 mg TRICOR 160 mg al giorno, in base ai confronti della superficie corporea. Alla dose di 200 mg/kg/die (a 6 volte la MRHD), l'incidenza di carcinomi epatici era significativamente aumentata in entrambi i sessi. Un aumento statisticamente significativo dei carcinomi pancreatici è stato osservato nei maschi a 1 e 6 volte la MRHD; un aumento degli adenomi pancreatici e dei tumori benigni delle cellule interstiziali dei testicoli è stato osservato a 6 volte la MRHD nei maschi. In un secondo studio di cancerogenicità nel ratto della durata di 24 mesi in un ceppo di ratto diverso (Sprague-Dawley), dosi di 10 e 60 mg/kg/die (0,3 e 2 volte la MRHD) hanno prodotto aumenti significativi dell'incidenza di adenomi acinosi pancreatici in entrambi i sessi e aumenta i tumori delle cellule interstiziali testicolari nei maschi a 2 volte la MRHD.

Uno studio di cancerogenicità di 117 settimane è stato condotto nei ratti confrontando tre farmaci: fenofibrato 10 e 60 mg/kg/giorno (0,3 e 2 volte la MRHD, sulla base del confronto della superficie corporea), clofibrato (400 mg/kg/giorno; 2 volte la dose umana) e gemfibrozil (250 mg/kg/giorno; 2 volte la dose umana, basata su mg/m² di superficie). Il fenofibrato ha aumentato gli adenomi acinosi pancreatici in entrambi i sessi. Il clofibrato ha aumentato il carcinoma epatocellulare e gli adenomi acinosi pancreatici nei maschi e i noduli neoplastici epatici nelle femmine. Gemfibrozil ha aumentato i noduli neoplastici epatici nei maschi e nelle femmine, mentre tutti e tre i farmaci hanno aumentato i tumori delle cellule interstiziali testicolari nei maschi.

In uno studio di 21 mesi su topi CF-1, fenofibrato 10, 45 e 200 mg/kg/die (circa 0,2, 1 e 3 volte la MRHD, sulla base del confronto della superficie corporea) ha aumentato significativamente i carcinomi epatici in entrambi sessi a 3 volte la MRHD. In un secondo studio di 18 mesi a 10, 60 e 200 mg/kg/die, il fenofibrato ha aumentato significativamente i carcinomi epatici nei topi maschi e gli adenomi epatici nei topi femmine a 3 volte la MRHD.

Studi di microscopia elettronica hanno dimostrato la proliferazione perossisomiale dopo la somministrazione di fenofibrato al ratto. Non è stato condotto uno studio adeguato per testare la proliferazione del perossisoma nell'uomo, ma sono stati osservati cambiamenti nella morfologia e nel numero dei perossisomi nell'uomo dopo il trattamento con altri membri della classe dei fibrati quando le biopsie epatiche sono state confrontate prima e dopo il trattamento nello stesso individuo.

Il fenofibrato ha dimostrato di essere privo di potenziale mutageno nei seguenti test: ames, linfoma del topo, aberrazione cromosomica e sintesi non programmata del DNA negli epatociti primari di ratto.

Negli studi sulla fertilità ai ratti sono state somministrate dosi dietetiche orali di fenofibrato, i maschi hanno ricevuto 61 giorni prima dell'accoppiamento e le femmine 15 giorni prima dell'accoppiamento durante lo svezzamento, il che non ha prodotto effetti avversi sulla fertilità a dosi fino a 300 mg/kg/giorno (10 volte il MRHD, basato sui confronti della superficie corporea).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

dati disponibili limitati sull'uso del fenofibrato nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti negativi per la madre o il feto. Negli studi sulla riproduzione animale, non è stata osservata alcuna evidenza di tossicità embrio-fetale con la somministrazione orale di fenofibrato in ratti e conigli durante l'organogenesi a dosi inferiori o equivalenti alla dose clinica massima raccomandata di 145 mg al giorno, in base alla superficie corporea (mg/ m²). Esiti riproduttivi avversi si sono verificati a dosi più elevate in presenza di tossicità materna (vedi Dati ). TRICOR 200 mg deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

In ratti gravidi trattati con dosi dietetiche orali di 14, 127 e 361 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6-15 durante il periodo dell'organogenesi, non sono stati osservati risultati avversi dello sviluppo a 14 mg/kg/giorno (inferiore all'esposizione clinica alla dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD] di 300 mg di fenofibrato al giorno, equivalenti a 145 mg di TRICOR al giorno, sulla base di confronti della superficie corporea). È stato osservato un aumento delle malformazioni scheletriche fetali a dosi tossiche per la madre (361 mg/kg/giorno, corrispondenti a 12 volte l'esposizione clinica alla MRHD) che hanno soppresso significativamente l'aumento di peso corporeo materno.

In coniglie gravide a cui sono state somministrate dosi di sonda gastrica di 15, 150 e 300 mg/kg/die dal giorno di gestazione 618 durante il periodo dell'organogenesi e sono state lasciate partorire, non sono stati osservati risultati avversi dello sviluppo a 15 mg/kg/die (una dose che approssima l'esposizione clinica alla MRHD, in base ai confronti della superficie corporea). Le cucciolate abortite sono state osservate a dosi tossiche per la madre (≥ 150 mg/kg/die, corrispondenti a ≥ 10 volte l'esposizione clinica alla MRHD) che hanno soppresso l'aumento di peso corporeo materno.

In ratti gravidi trattati con dosi dietetiche orali di 15, 75 e 300 mg/kg/giorno dal giorno 15 di gestazione al giorno 21 di allattamento (svezzamento), non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo a 15 mg/kg/giorno (inferiore all'esposizione clinica all'MRHD, sulla base di confronti della superficie corporea), nonostante la tossicità materna (diminuito aumento di peso). La perdita post-impianto è stata osservata a ≥ 75 mg/kg/die (≥ 2 volte l'esposizione clinica alla MRHD) in presenza di tossicità materna (diminuito aumento di peso). È stata osservata una diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli a 300 mg/kg/die (10 volte l'esposizione clinica alla MRHD), che era associata a una diminuzione dell'aumento di peso corporeo materno/negligenza materna.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di fenofibrato nel latte materno, sugli effetti del farmaco sul neonato allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Il fenofibrato è presente nel latte dei ratti ed è quindi probabile che sia presente nel latte umano. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno, come l'interruzione del metabolismo lipidico del neonato, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con TRICOR 200 mg e per 5 giorni dopo la dose finale [vedere CONTROINDICAZIONI ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

È noto che l'acido fenofibrico viene sostanzialmente escreto dai reni e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. L'esposizione all'acido fenofibrico non è influenzata dall'età. Poiché i pazienti anziani hanno una maggiore incidenza di insufficienza renale, la selezione della dose per gli anziani deve essere effettuata sulla base della funzione renale [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e FARMACOLOGIA CLINICA ]. I pazienti anziani con funzionalità renale normale non devono richiedere modifiche della dose. Prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale nei pazienti anziani che assumono TRICORD.

Insufficienza renale

L'uso di TRICOR 160 mg deve essere evitato nei pazienti con grave insufficienza renale [vedi CONTROINDICAZIONI ]. È necessaria una riduzione della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e FARMACOLOGIA CLINICA ]. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

L'uso di TRICOR 200 mg non è stato valutato in soggetti con insufficienza epatica [vedi CONTROINDICAZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ].

OVERDOSE

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con TRICOR. In caso di sovradosaggio è indicata l'assistenza generale di supporto del paziente, compreso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico. Se indicato, l'eliminazione del farmaco non assorbito deve essere ottenuta mediante vomito o lavanda gastrica; devono essere osservate le consuete precauzioni per mantenere le vie aeree. Poiché l'acido fenofibrico è fortemente legato alle proteine plasmatiche, l'emodialisi non deve essere presa in considerazione.

CONTROINDICAZIONI

TRICOR 200mg è controindicato in:

• pazienti con grave insufficienza renale, compresi quelli sottoposti a dialisi [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].
• pazienti con malattia epatica attiva, compresi quelli con cirrosi biliare primitiva e anomalie persistenti della funzionalità epatica inspiegabili [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• pazienti con preesistente malattia della cistifellea [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• madri che allattano [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• pazienti con nota ipersensibilità al fenofibrato o all'acido fenofibrico [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

La parte attiva di TRICOR è l'acido fenofibrico. Gli effetti farmacologici dell'acido fenofibrico sia negli animali che nell'uomo sono stati ampiamente studiati attraverso la somministrazione orale di fenofibrato.

Gli effetti di modifica dei lipidi dell'acido fenofibrico osservati nella pratica clinica sono stati spiegati in vivo in topi transgenici e in vitro in colture di epatociti umani mediante l'attivazione del recettore α attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARα). Attraverso questo meccanismo, il fenofibrato aumenta la lipolisi e l'eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal plasma attivando la lipoproteina lipasi e riducendo la produzione di apoproteina C-III (un inibitore dell'attività della lipoproteina lipasi).

La conseguente diminuzione di TG produce un'alterazione delle dimensioni e della composizione delle LDL da particelle piccole e dense (che si ritiene siano aterogene a causa della loro suscettibilità all'ossidazione), a particelle galleggianti di grandi dimensioni. Queste particelle più grandi hanno una maggiore affinità per i recettori del colesterolo e vengono catabolizzate rapidamente. L'attivazione di PPARα induce anche un aumento della sintesi delle apolipoproteine AI, A-II e colesterolo HDL.

Il fenofibrato riduce anche i livelli sierici di acido urico negli individui iperuricemici e normali aumentando l'escrezione urinaria di acido urico.

Farmacodinamica

Numerosi studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di C-totale, C-LDL e apo B, un complesso di membrane LDL, sono associati all'aterosclerosi umana. Allo stesso modo, i livelli ridotti di HDL-C e del suo complesso di trasporto, l'apolipoproteina A (apo AI e apo AII) sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. Le indagini epidemiologiche hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C-totale, LDL-C e TG e inversamente con il livello di HDL-C. L'effetto indipendente dell'aumento del colesterolo HDL o della riduzione dei trigliceridi (TG) sul rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato determinato.

L'acido fenofibrico, il metabolita attivo del fenofibrato, produce riduzioni del colesterolo totale, del colesterolo LDL, dell'apolipoproteina B, dei trigliceridi totali e della lipoproteina ricca di trigliceridi (VLDL) nei pazienti trattati. Inoltre, il trattamento con fenofibrato determina un aumento delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e delle apolipoproteine apoAI e apoAII.

Farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico dopo la somministrazione di tre compresse da 48 mg o una compressa da 145 mg sono equivalenti a stomaco pieno a una capsula di fenofibrato micronizzato da 200 mg.

Il fenofibrato è un pro-farmaco della parte chimica attiva acido fenofibrico. Il fenofibrato viene convertito dall'idrolisi dell'estere nel corpo in acido fenofibrico che è il costituente attivo misurabile nella circolazione.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta del fenofibrato non può essere determinata poiché il composto è praticamente insolubile in mezzi acquosi adatti per l'iniezione. Tuttavia, il fenofibrato è ben assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale in volontari sani, circa il 60% di una singola dose di fenofibrato radiomarcato è apparso nelle urine, principalmente come acido fenofibrico e il suo coniugato glucuronato, e il 25% è stato escreto nelle feci. I livelli plasmatici di picco di acido fenofibrico si verificano entro 6-8 ore dalla somministrazione.

L'esposizione all'acido fenofibrico nel plasma, misurata da Cmax e AUC, non è significativamente diversa quando una singola dose di 145 mg di fenofibrato viene somministrata a digiuno o non a digiuno.

Distribuzione

Dopo somministrazioni multiple di fenofibrato, lo stato stazionario dell'acido fenofibrico viene raggiunto entro 9 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico allo stato stazionario sono circa il doppio di quelle dopo una singola dose. Il legame con le proteine sieriche era di circa il 99% nei soggetti normali e iperlipidemici.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi nel metabolita attivo, acido fenofibrico; nel plasma non viene rilevato fenofibrato immodificato.

L'acido fenofibrico viene principalmente coniugato con l'acido glucuronico e quindi escreto nelle urine. Una piccola quantità di acido fenofibrico viene ridotta nella parte carbonilica a un metabolita benzidrolo che è, a sua volta, coniugato con acido glucuronico ed escreto nelle urine.

I dati sul metabolismo in vivo indicano che né il fenofibrato né l'acido fenofibrico subiscono un metabolismo ossidativo (p. es., citocromo P450) in misura significativa.

Eliminazione

Dopo l'assorbimento, il fenofibrato viene escreto principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti, principalmente acido fenofibrico e acido fenofibrico glucuronide. Dopo la somministrazione di fenofibrato radiomarcato, circa il 60% della dose è apparso nelle urine e il 25% è stato escreto nelle feci.

L'acido fenofibrico viene eliminato con un'emivita di 20 ore, consentendo un dosaggio una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Geriatria

In volontari anziani di età compresa tra 77 e 87 anni, la clearance orale dell'acido fenofibrico dopo una singola dose orale di fenofibrato era di 1,2 L/h, rispetto a 1,1 L/h nei giovani adulti. Ciò indica che un regime posologico simile può essere utilizzato negli anziani con funzionalità renale normale, senza aumentare l'accumulo del farmaco o dei metaboliti [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pediatria

La farmacocinetica di TRICOR 160 mg non è stata studiata nella popolazione pediatrica.

Genere

Per il fenofibrato non è stata osservata alcuna differenza farmacocinetica tra maschi e femmine.

Gara

L'influenza della razza sulla farmacocinetica del fenofibrato non è stata studiata, tuttavia il fenofibrato non viene metabolizzato da enzimi noti per la loro variabilità interetnica.

Insufficienza renale

La farmacocinetica dell'acido fenofibrico è stata esaminata in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. I pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica.

Interazioni farmacologiche

Studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che il fenofibrato e l'acido fenofibrico non sono inibitori delle isoforme CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 o CYP1A2 del citocromo (CYP) P450. Sono deboli inibitori del CYP2C8, CYP2C19 e CYP2A6 e inibitori da lievi a moderati del CYP2C9 a concentrazioni terapeutiche.

La tabella 2 descrive gli effetti dei farmaci co-somministrati sull'esposizione sistemica all'acido fenofibrico. La tabella 3 descrive gli effetti della co-somministrazione di fenofibrato o acido fenofibrico su altri farmaci.

Studi clinici

Ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista

Gli effetti del fenofibrato a una dose equivalente a 145 mg di TRICOR (compresse di fenofibrato) al giorno sono stati valutati da quattro studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, a gruppi paralleli che includevano pazienti con i seguenti valori lipidici medi basali: C totale 306,9 mg/dl; LDL-C 213,8 mg/dL; HDL-C 52,3 mg/dL; e trigliceridi 191,0 mg/dL. La terapia con TRICOR 200 mg ha ridotto il rapporto LDL-C, Total-C e il rapporto LDL-C/HDL-C. La terapia con TRICOR ha anche abbassato i trigliceridi e aumentato il colesterolo HDL (vedere Tabella 4).

In un sottogruppo di soggetti sono state condotte misurazioni di apo B. Il trattamento con TRICOR 200 mg ha ridotto significativamente l'apo B dal basale all'endpoint rispetto al placebo (-25,1% vs. 2,4%, p

Ipertrigliceridemia grave

Gli effetti del fenofibrato sui trigliceridi sierici sono stati studiati in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su 147 pazienti ipertrigliceridemici. I pazienti sono stati trattati per otto settimane secondo protocolli che differivano solo per il fatto che uno entrava in pazienti con livelli basali di TG da 500 a 1500 mg/dL e gli altri livelli di TG da 350 a 500 mg/dL. Nei pazienti con ipertrigliceridemia e colesterolemia normale con o senza iperchilomicronemia, il trattamento con fenofibrato a dosaggi equivalenti a TRICOR 145 mg al giorno ha ridotto principalmente i trigliceridi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e il colesterolo VLDL. Il trattamento di pazienti con trigliceridi elevati spesso determina un aumento del C-LDL (vedere Tabella 5).

L'effetto di TRICOR 160 mg sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato determinato.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

pazienti devono essere avvisati:

• dei potenziali benefici e rischi di TRICOR.
• non usare TRICOR se esiste una nota ipersensibilità al fenofibrato o all'acido fenofibrico.
• di farmaci che non devono essere assunti in combinazione con TRICORD.
• che se stanno assumendo anticoagulanti cumarinici, TRICOR 160 mg può aumentare il loro effetto anticoagulante e può essere necessario un maggiore monitoraggio.
• continuare a seguire un'adeguata dieta ipolipemizzante durante l'assunzione di TRICOR.
• assumere TRICOR 160 mg una volta al giorno, indipendentemente dal cibo, alla dose prescritta, deglutendo ogni compressa intera.
• tornare allo studio del proprio medico per il monitoraggio di routine.
• informare il proprio medico di tutti i farmaci, integratori e preparati a base di erbe che stanno assumendo e qualsiasi modifica alle loro condizioni mediche. I pazienti devono inoltre essere avvisati di informare i loro medici che prescrivono un nuovo farmaco che stanno assumendo TRICOR.
• informare il proprio medico dei sintomi di danno epatico (p. es., ittero, dolore addominale, nausea, malessere, urine scure, feci anormali, prurito); qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza; o qualsiasi altro nuovo sintomo.
• non allattare durante il trattamento con TRICORD e per 5 giorni dopo la dose finale.