Toprol Xl 25mg, 50mg, 100mg Metoprolol Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Toprol XL 100 mg e come si usa?

Toprol XL è un medicinale soggetto a prescrizione medica usato per trattare i sintomi di dolore toracico (angina), ipertensione (ipertensione) e insufficienza renale. Toprol XL può essere utilizzato da solo o con altri farmaci.

Toprol XL appartiene a una classe di farmaci chiamati Thiazide Combos.

Non è noto se Toprol XL 100 mg sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Toprol XL 100 mg?

Toprol XL può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• battiti cardiaci molto lenti,
• stordimento,
• fiato corto,
• rigonfiamento,
• rapido aumento di peso e
• sensazione di freddo alle mani e ai piedi

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Toprol XL includono:

• vertigini,
• sensazione di stanchezza,
• depressione,
• confusione,
• problemi di memoria,
• incubi,
• difficoltà a dormire,
• diarrea, e
• lieve prurito o eruzione cutanea

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Toprol XL. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

TOPROL-XL, metoprololo succinato, è un beta1-selettivo (cardioselettivo) bloccante adrenergico, per somministrazione orale, disponibile in compresse a rilascio prolungato. TOPROL-XL è stato formulato per fornire un rilascio controllato e prevedibile di metoprololo per la somministrazione una volta al giorno. Le compresse comprendono un sistema a più unità contenente metoprololo succinato in una moltitudine di pellet a rilascio controllato. Ciascun pellet agisce come un'unità di somministrazione del farmaco separata ed è progettato per somministrare metoprololo in modo continuo durante l'intervallo di dosaggio. Le compresse contengono 23,75, 47,5, 95 e 190 mg di metoprololo succinato equivalenti rispettivamente a 25, 50, 100 e 200 mg di metoprololo tartrato, USP. Il suo nome chimico è (±)1- (isopropilammino)-3-[p-(2-metossietil) fenossi]-2-propanolo succinato (2:1) (sale). La sua formula strutturale è:

Il metoprololo succinato è una polvere cristallina bianca con un peso molecolare di 652,8. È liberamente solubile in acqua; solubile in metanolo; scarsamente solubile in etanolo; leggermente solubile in diclorometano e 2-propanolo; praticamente insolubile in etilacetato, acetone, dietiletere ed eptano. Eccipienti: biossido di silicio, composti di cellulosa, sodio stearil fumarato, polietilenglicole, biossido di titanio, paraffina.

INDICAZIONI

Ipertensione

TOPROL-XL è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, principalmente ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi di un'ampia varietà di classi farmacologiche, incluso il metoprololo.

Il controllo della pressione alta dovrebbe far parte di una gestione completa del rischio cardiovascolare, inclusi, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, l'esercizio fisico e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiedono più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e gestione, vedere le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC) del National High Blood Pressure Education Program.

Numerosi farmaci antipertensivi, provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati controllati di ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di una riduzione della pressione sanguigna e non di qualche altra proprietà farmacologica di i farmaci, che è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più ampio e consistente beneficio in termini di esito cardiovascolare è stato una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente anche riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

Un'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento assoluto del rischio per mmHg è maggiore a pressioni sanguigne più elevate, quindi anche modeste riduzioni dell'ipertensione grave possono fornire un beneficio sostanziale. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) e tali pazienti sarebbero attesi beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo di pressione sanguigna più bassa.

Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti minori sulla pressione sanguigna (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antipertensivi hanno indicazioni ed effetti aggiuntivi approvati (p. es., su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la scelta della terapia.

TOPROL-XL può essere somministrato con altri agenti antipertensivi.

Angina pectoris

TOPROL-XL è indicato nel trattamento a lungo termine dell'angina pectoris, per ridurre gli attacchi di angina e per migliorare la tolleranza all'esercizio.

Arresto cardiaco

TOPROL-XL è indicato per ridurre il rischio di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Ipertensione

Adulti

La dose iniziale abituale è compresa tra 25 e 100 mg al giorno in una singola dose. Regolare il dosaggio a intervalli settimanali (o più lunghi) fino a ottenere una riduzione ottimale della pressione sanguigna. In generale, l'effetto massimo di un dato livello di dosaggio sarà evidente dopo 1 settimana di terapia. Non sono stati studiati dosaggi superiori a 400 mg al giorno.

Pazienti ipertesi pediatrici di età ≥ 6 anni

La dose iniziale raccomandata di TOPROL-XL è 1 mg/kg una volta al giorno, ma la dose iniziale massima non deve superare i 50 mg una volta al giorno. Regolare il dosaggio in base alla risposta della pressione sanguigna. Dosi superiori a 2 mg/kg (o superiori a 200 mg) una volta al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche e FARMACOLOGIA CLINICA ].

TOPROL-XL non è stato studiato in pazienti pediatrici Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Angina pectoris

Individualizzare il dosaggio di TOPROL-XL. La dose iniziale abituale è di 100 mg al giorno, somministrata in una singola dose. Aumentare gradualmente il dosaggio a intervalli settimanali fino a quando non si ottiene una risposta clinica ottimale o si verifica un rallentamento pronunciato della frequenza cardiaca. Non sono stati studiati dosaggi superiori a 400 mg al giorno. Se il trattamento deve essere interrotto, ridurre gradualmente il dosaggio in un periodo di 1-2 settimane [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Arresto cardiaco

Il dosaggio deve essere individualizzato e attentamente monitorato durante la titolazione. Prima di iniziare TOPROL-XL, stabilizzare la dose di altre terapie farmacologiche per l'insufficienza cardiaca. La dose iniziale raccomandata di TOPROL-XL è di 25 mg una volta al giorno per due settimane nei pazienti con insufficienza cardiaca di Classe NYHA II e di 12,5 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave. Raddoppiare la dose ogni due settimane fino al livello di dosaggio più alto tollerato dal paziente o fino a 200 mg di TOPROL-XL. La difficoltà iniziale con la titolazione non dovrebbe precludere tentativi successivi di introdurre TOPROL-XL. Se i pazienti manifestano bradicardia sintomatica, ridurre la dose di TOPROL-XL. Se si verifica un peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca, considerare il trattamento con dosi aumentate di diuretici, riducendo la dose di TOPROL-XL o interrompendola temporaneamente. La dose di TOPROL-XL non deve essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca non si sono stabilizzati.

Amministrazione

Le compresse TOPROL-XL sono segnate e possono essere divise; tuttavia, non frantumare o masticare l'intera o mezza compressa.

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse da 25 mg : Compressa rivestita con film bianca, ovale, biconvessa, con inciso “A/β”.

Compresse da 50 mg : Compressa rivestita con film bianca, rotonda, biconvessa, con inciso “A/mo”.

Compresse da 100 mg : Compressa rivestita con film bianca, rotonda, biconvessa, con inciso “A/ms”.

Compresse da 200 mg : Compressa rivestita con film bianca, ovale, biconvessa, con inciso “A/my”.

Stoccaggio e manipolazione

Le compresse contenenti metoprololo succinato equivalente al peso indicato di metoprololo tartrato, USP, sono bianche, biconvesse, rivestite con film e segnate.

Conservare a 25°C (77°F). Escursioni consentite a 15-30°C (59-86°F). (Vedere Temperatura ambiente controllata USP.)

Prodotto per: Aralez Pharmaceuticals US Inc. 300 Interpace Parkway, Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054. Revisionato: aprile 2022.

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Angina in peggioramento o infarto del miocardio [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Insufficienza cardiaca in peggioramento [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Blocco AV in peggioramento [vedi CONTROINDICAZIONI ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni sulle reazioni avverse provenienti dagli studi clinici, tuttavia, forniscono una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati all'uso di farmaci e per tassi approssimativi.

Ipertensione e angina

La maggior parte delle reazioni avverse sono state lievi e transitorie. Le reazioni avverse più comuni (>2%) sono stanchezza, capogiri, depressione, diarrea, respiro corto, bradicardia ed eruzione cutanea.

Arresto cardiaco

Nello studio MERIT-HF che ha confrontato TOPROL-XL in dosi giornaliere fino a 200 mg (dose media 159 mg una volta al giorno; n=1990) con il placebo (n=2001), il 10,3% dei pazienti di TOPROL-XL ha interrotto il trattamento per reazioni avverse rispetto a 12,2 % di pazienti trattati con placebo.

La tabella seguente elenca le reazioni avverse nello studio MERIT-HF che si sono verificate con un'incidenza ≥ 1% nel gruppo TOPROLXL e superiore allo 0,5% rispetto al placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità.

Reazioni avverse che si verificano nello studio MERIT-HF con un'incidenza ≥1% nel gruppo TOPROL-XL e maggiore del placebo di oltre lo 0,5%

Eventi avversi post-operatori

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 8351 pazienti con oa rischio di malattia aterosclerotica sottoposti a chirurgia non vascolare e che non stavano assumendo una terapia con beta-bloccanti, TOPROLXL 100 mg è stato iniziato da 2 a 4 ore prima dell'intervento chirurgico, quindi continuato per 30 giorni a 200 mg al giorno. L'uso di TOPROL-XL è stato associato a una maggiore incidenza di bradicardia (6,6% vs 2,4%; HR, 2,74; IC 95% 2,19, 3,43), ipotensione (15% vs 9,7%; HR 1,55; IC 95% 1,37, 1,74 ), ictus (1,0% vs 0,5%; HR 2,17; IC 95% 1,26, 3,74) e morte (3,1% vs 2,3%; HR 1,33; IC 95% 1,03, 1,74) rispetto al placebo.

Esperienza post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di TOPROL-XL o metoprololo a rilascio immediato. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Cardiovascolare: Estremità fredde, insufficienza arteriosa (solitamente di tipo Raynaud), palpitazioni, edema periferico, sincope, dolore toracico e ipotensione.

Respiratorio: Sibili (broncospasmo), dispnea.

Sistema nervoso centrale: Confusione, perdita di memoria a breve termine, mal di testa, sonnolenza, incubi, insonnia, ansia/nervosismo, allucinazioni, parestesie.

Gastrointestinale: Nausea, secchezza delle fauci, costipazione, flatulenza, bruciore di stomaco, epatite, vomito.

Reazioni ipersensibili: Prurito.

Varie: Dolore muscoloscheletrico, artralgia, visione offuscata, diminuzione della libido, impotenza maschile, tinnito, alopecia reversibile, agranulocitosi, secchezza oculare, peggioramento della psoriasi, malattia di Peyronie, sudorazione, fotosensibilità, alterazioni del gusto.

Potenziali reazioni avverse: Inoltre, ci sono reazioni avverse non elencate sopra che sono state riportate con altri agenti beta-bloccanti adrenergici e dovrebbero essere considerate potenziali reazioni avverse a TOPROL-XL.

Sistema nervoso centrale: Depressione mentale reversibile che progredisce in catatonia; una sindrome acuta reversibile caratterizzata da disorientamento per il tempo e il luogo, perdita di memoria a breve termine, labilità emotiva, sensorio annebbiato e riduzione delle prestazioni neuropsicometriche.

Ematologico: Agranulocitosi, porpora non trombocitopenica, porpora trombocitopenica.

Reazioni ipersensibili: Laringospasmo, distress respiratorio.

INTERAZIONI DI DROGA

Farmaci che riducono le catecolamine

farmaci che riducono le catecolamine (p. es., reserpina, inibitori delle monoaminossidasi (MAO)) possono avere un effetto additivo se somministrati con agenti beta-bloccanti. Osservare i pazienti trattati con TOPROL-XL più un depletore di catecolamine per l'evidenza di ipotensione o marcata bradicardia, che possono produrre vertigini, sincope o ipotensione posturale.

Inibitori del CYP2D6

È stato dimostrato che farmaci che sono potenti inibitori del CYP2D6 come chinidina, fluoxetina, paroxetina e propafenone raddoppiano le concentrazioni di metoprololo. Sebbene non ci siano informazioni sugli inibitori moderati o deboli, è probabile che anche questi aumentino la concentrazione di metoprololo. L'aumento della concentrazione plasmatica diminuisce la cardioselettività del metoprololo [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. Monitorare attentamente i pazienti, quando la combinazione non può essere evitata.

Digitalis, clonidina e calcio-antagonisti

glicosidi digitalici, la clonidina, il diltiazem e il verapamil rallentano la conduzione atrioventricolare e riducono la frequenza cardiaca. L'uso concomitante con beta-bloccanti può aumentare il rischio di bradicardia.

Se vengono somministrati contemporaneamente clonidina e un beta-bloccante, come il metoprololo, sospendere il beta-bloccante diversi giorni prima della sospensione graduale della clonidina poiché i beta-bloccanti possono esacerbare l'ipertensione di rimbalzo che può seguire la sospensione della clonidina. Se si sostituisce la clonidina con la terapia con beta-bloccanti, ritardare l'introduzione dei beta-bloccanti per diversi giorni dopo l'interruzione della somministrazione di clonidina.

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Cessazione brusca della terapia

In seguito all'interruzione improvvisa della terapia con alcuni agenti beta-bloccanti, si sono verificate esacerbazioni dell'angina pectoris e, in alcuni casi, infarto del miocardio. Quando si interrompe la somministrazione cronica di TOPROL-XL, in particolare nei pazienti con cardiopatia ischemica, ridurre gradualmente il dosaggio in un periodo da 1 a 2 settimane e monitorare il paziente. Se l'angina peggiora notevolmente o si sviluppa un'ischemia coronarica acuta, ripristinare immediatamente TOPROL-XL e adottare misure appropriate per la gestione dell'angina instabile. Avvertire i pazienti di non interrompere la terapia senza il consiglio del proprio medico. Poiché la malattia coronarica è comune e può non essere riconosciuta, evitare di interrompere bruscamente TOPROL-XL nei pazienti trattati solo per l'ipertensione.

Arresto cardiaco

Durante la titolazione di TOPROL-XL può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se si verificano tali sintomi, aumentare i diuretici e ripristinare la stabilità clinica prima di aumentare la dose di TOPROL-XL [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di TOPROL-XL o interromperlo temporaneamente. Tali episodi non precludono la successiva titolazione riuscita di TOPROL-XL.

Malattia broncospastica

I pazienti con malattie broncospastiche, in generale, non dovrebbero ricevere beta-bloccanti. A causa della sua relativa cardioselettività beta1, tuttavia, TOPROL-XL può essere utilizzato in pazienti con malattia broncospastica che non rispondono o non possono tollerare altri trattamenti antipertensivi. Poiché la selettività beta1 non è assoluta, utilizzare la dose più bassa possibile di TOPROL-XL. I broncodilatatori, inclusi i beta2-agonisti, devono essere prontamente disponibili o somministrati in concomitanza [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Bradichardia

Con l'uso di TOPROL-XL si sono verificate bradicardia, inclusa pausa sinusale, blocco cardiaco e arresto cardiaco. Pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado, disfunzione del nodo del seno, disturbi della conduzione (incluso Wolff-Parkinson-White) o che assumono farmaci concomitanti che causano bradicardia [vedi INTERAZIONI DI DROGA ], possono essere maggiormente a rischio. Monitorare la frequenza cardiaca nei pazienti che ricevono TOPROL-XL. Se si sviluppa una bradicardia grave, ridurre o interrompere TOPROL-XL.

Feocromocitoma

Se TOPROL-XL viene utilizzato nel contesto del feocromocitoma, deve essere somministrato in combinazione con un alfa-bloccante e solo dopo che l'alfa-bloccante è stato iniziato. La somministrazione di beta-bloccanti da soli nel contesto del feocromocitoma è stata associata ad un paradossale aumento della pressione sanguigna dovuto all'attenuazione della vasodilatazione betamediata nel muscolo scheletrico.

Chirurgia maggiore

Evitare l'inizio di un regime ad alte dosi di metoprololo a rilascio prolungato in pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca, poiché tale uso in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare è stato associato a bradicardia, ipotensione, ictus e morte.

La terapia beta-bloccante somministrata cronicamente non deve essere sospesa di routine prima di un intervento chirurgico maggiore, tuttavia, la ridotta capacità del cuore di rispondere agli stimoli adrenergici riflessi può aumentare i rischi dell'anestesia generale e delle procedure chirurgiche.

Maschera i sintomi dell'ipoglicemia

I beta-bloccanti possono mascherare la tachicardia che si manifesta con l'ipoglicemia, ma altre manifestazioni come vertigini e sudorazione potrebbero non essere significativamente influenzate.

Tireotossicosi

Il blocco beta-adrenergico può mascherare alcuni segni clinici di ipertiroidismo, come la tachicardia. L'interruzione improvvisa del beta-blocco può far precipitare una tempesta tiroidea.

Malattia vascolare periferica

I beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi dell'insufficienza arteriosa nei pazienti con malattia vascolare periferica.

Reazione anafilattica

Durante l'assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con una storia di gravi reazioni anafilattiche a una varietà di allergeni possono essere più reattivi a sollecitazioni ripetute e possono non rispondere alle dosi abituali di epinefrina usate per trattare una reazione allergica.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del metoprololo tartrato. In studi di 2 anni sui ratti a tre livelli di dosaggio orale fino a 800 mg/kg/die (41 volte, su base mg/m2, la dose giornaliera di 200 mg per un paziente di 60 kg), non vi è stato alcun aumento nello sviluppo di neoplasie spontanee benigne o maligne di qualsiasi tipo. Gli unici cambiamenti istologici che sembravano essere correlati al farmaco erano un'aumentata incidenza di un accumulo focale generalmente lieve di macrofagi schiumosi negli alveoli polmonari e un leggero aumento dell'iperplasia biliare. In uno studio di 21 mesi su topi albini svizzeri a tre livelli di dosaggio orale fino a 750 mg/kg/giorno (18 volte, su base mg/m2, la dose giornaliera di 200 mg per un paziente di 60 kg), benigno tumori polmonari (piccoli adenomi) si sono verificati più frequentemente nelle femmine di topo che hanno ricevuto la dose più alta rispetto agli animali di controllo non trattati. Non vi è stato alcun aumento dei tumori polmonari maligni o totali (benigni più maligni), né dell'incidenza complessiva di tumori o tumori maligni. Questo studio di 21 mesi è stato ripetuto nei topi CD-1 e non sono state osservate differenze statisticamente o biologicamente significative tra i topi trattati e di controllo di entrambi i sessi per qualsiasi tipo di tumore.

Tutti i test di genotossicità eseguiti su metoprololo tartrato (uno studio letale dominante nei topi, studi sui cromosomi nelle cellule somatiche, un test di mutagenicità per Salmonella/microsomi di mammiferi e un test di anomalia del nucleo nei nuclei somatici interfase) e metoprololo succinato (un microsoma di Salmonella/mammiferi test di mutagenicità) sono risultati negativi.

Nessuna evidenza di ridotta fertilità dovuta al metoprololo tartrato è stata osservata in uno studio condotto su ratti a dosi fino a 22 volte, su base mg/m2, la dose giornaliera di 200 mg in un paziente di 60 kg.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

L'ipertensione e lo scompenso cardiaco non trattati durante la gravidanza possono portare a esiti avversi per la madre e il feto (vedi Considerazioni cliniche ). I dati disponibili dagli studi osservazionali pubblicati non hanno dimostrato un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali con l'uso di metoprololo durante la gravidanza. Tuttavia, ci sono segnalazioni incoerenti di ritardo della crescita intrauterina, parto pretermine e mortalità perinatale con l'uso materno di beta-bloccanti, incluso il metoprololo, durante la gravidanza (vedi Dati ) Negli studi sulla riproduzione animale, è stato dimostrato che il metoprololo aumenta la perdita post-impianto e diminuisce la sopravvivenza neonatale nei ratti a dosaggi orali di 500 mg/kg/giorno, circa 24 volte la dose giornaliera di 200 mg in un paziente di 60 kg su un base mg/m2.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazione clinica

Rischio materno e/o embrio/fetale associato alla malattia

L'ipertensione in gravidanza aumenta il rischio materno di pre-eclampsia, diabete gestazionale, parto prematuro e complicazioni del parto (p. es., necessità di taglio cesareo ed emorragia post-partum). L'ipertensione aumenta il rischio fetale di restrizione della crescita intrauterina e morte intrauterina. Le donne in gravidanza con ipertensione devono essere attentamente monitorate e gestite di conseguenza.

La gittata sistolica e la frequenza cardiaca aumentano durante la gravidanza, aumentando la gittata cardiaca, soprattutto durante il primo trimestre. Esiste il rischio di parto pretermine con donne in gravidanza con insufficienza cardiaca cronica nel 3° trimestre di gravidanza.

Reazioni avverse fetali/neonatali

Il metoprololo attraversa la placenta. I neonati nati da madri che assumono metoprololo durante la gravidanza possono essere a rischio di ipotensione, ipoglicemia, bradicardia e depressione respiratoria. Osserva i neonati e gestisci di conseguenza.

Dati

Dati umani

dati degli studi osservazionali pubblicati non hanno dimostrato un'associazione tra le principali malformazioni congenite e l'uso del metoprololo in gravidanza. La letteratura pubblicata ha riportato risultati incoerenti di ritardo della crescita intrauterina, parto pretermine e mortalità perinatale con l'uso materno di metoprololo durante la gravidanza; tuttavia, questi studi hanno limitazioni metodologiche che ostacolano l'interpretazione. I limiti metodologici includono il disegno retrospettivo, l'uso concomitante di altri farmaci e altri fattori di confondimento non aggiustati che possono spiegare i risultati dello studio, inclusa la malattia sottostante nella madre. Questi studi osservazionali non possono stabilire o escludere con certezza alcun rischio associato al farmaco durante la gravidanza.

Dati sugli animali

È stato dimostrato che il metoprololo aumenta la perdita post-impianto e diminuisce la sopravvivenza neonatale nei ratti a dosaggi orali di 500 mg/kg/die, ovvero 24 volte, su base mg/m2, la dose giornaliera di 200 mg in un 60 kg paziente.

Non sono state osservate anomalie fetali quando ratte gravide hanno ricevuto metoprololo per via orale fino a una dose di 200 mg/kg/die, ovvero 10 volte la dose giornaliera di 200 mg in una paziente di 60 kg.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

I dati disponibili limitati dalla letteratura pubblicata riportano che il metoprololo è presente nel latte materno. La dose giornaliera stimata di metoprololo ricevuto dal latte materno varia da 0,05 mg a meno di 1 mg. Il dosaggio relativo al neonato stimato era compreso tra lo 0,5% e il 2% del dosaggio aggiustato per il peso della madre (vedi Dati ). Non sono state identificate reazioni avverse del metoprololo nel bambino allattato al seno. Non ci sono informazioni sugli effetti del metoprololo sulla produzione di latte.

Considerazione clinica

Monitoraggio delle reazioni avverse

Monitorare il bambino allattato al seno per la bradicardia e altri sintomi di beta-blocco come svogliatezza (ipoglicemia).

Dati

Sulla base dei case report pubblicati, la dose giornaliera stimata di metoprololo ricevuta dal latte materno varia da 0,05 mg a meno di 1 mg. Il dosaggio relativo al neonato stimato era compreso tra lo 0,5% e il 2% del dosaggio aggiustato per il peso della madre.

In due donne che stavano assumendo una quantità non specificata di metoprololo, sono stati prelevati campioni di latte dopo una dose di metoprololo. La quantità stimata di metoprololo e alfa-idrossi metoprololo nel latte materno risulta essere inferiore al 2% del dosaggio aggiustato per il peso della madre.

In un piccolo studio, il latte materno è stato raccolto ogni 2-3 ore in un intervallo di dosaggio, in tre madri (almeno 3 mesi dopo il parto) che hanno assunto metoprololo in quantità non specificata. La quantità media di metoprololo presente nel latte materno era di 71,5 mcg/die (range da 17,0 a 158,7). Il dosaggio relativo medio del neonato era lo 0,5% del dosaggio aggiustato per il peso della madre.

Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo

Riepilogo dei rischi

Sulla base della letteratura pubblicata, i beta-bloccanti (compreso il metoprololo) possono causare disfunzione erettile e inibire la motilità degli spermatozoi.

Nessuna evidenza di ridotta fertilità dovuta al metoprololo è stata osservata nei ratti [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

Centoquarantaquattro pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni sono stati randomizzati a ricevere placebo oa uno dei tre livelli di dose di TOPROL-XL (0,2, 1,0 o 2,0 mg/kg una volta al giorno) e seguiti per 4 settimane. Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario (dose-risposta per la riduzione della PAS). Alcuni endpoint secondari pre-specificati hanno dimostrato l'efficacia, tra cui:

• dose-risposta per la riduzione della DBP,
• 1 mg/kg rispetto al placebo per la variazione della PAS e
• 2 mg/kg rispetto al placebo per la variazione di SBP e DBP.

Le riduzioni medie corrette per il placebo della PAS variavano da 3 a 6 mmHg e la PAD da 1 a 5 mmHg. La riduzione media della frequenza cardiaca variava da 5 a 7 bpm, ma in alcuni individui sono state osservate riduzioni considerevolmente maggiori [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni rispetto ai pazienti adulti.

La sicurezza e l'efficacia di TOPROL-XL non sono state stabilite nei pazienti di età

Uso geriatrico

Gli studi clinici su TOPROL-XL nell'ipertensione non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate in pazienti ipertesi non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e pazienti più giovani.

Dei 1.990 pazienti con insufficienza cardiaca randomizzati a TOPROL-XL nello studio MERIT-HF, il 50% (990) aveva 65 anni e più e il 12% (238) aveva 75 anni e più. Non ci sono state differenze notevoli nell'efficacia o nel tasso di reazioni avverse tra i pazienti più anziani e quelli più giovani.

In generale, utilizzare una dose iniziale bassa nei pazienti anziani data la loro maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi con TOPROL-XL in pazienti con insufficienza epatica. Poiché TOPROL-XL è metabolizzato dal fegato, è probabile che i livelli ematici di metoprololo aumentino sostanzialmente con una ridotta funzionalità epatica. Pertanto, iniziare la terapia a dosi inferiori a quelle raccomandate per una determinata indicazione; e aumentare gradualmente le dosi nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.

Insufficienza renale

La disponibilità sistemica e l'emivita del metoprololo nei pazienti con insufficienza renale non differiscono in misura clinicamente significativa da quelle dei soggetti normali. Non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale cronica [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

OVERDOSE

Segni e sintomi - Il sovradosaggio di TOPROL-XL può portare a grave bradicardia, ipotensione e shock cardiogeno. La presentazione clinica può includere anche: blocco atrioventricolare, insufficienza cardiaca, broncospasmo, ipossia, compromissione della coscienza/coma, nausea e vomito.

Trattamento – Considerare di trattare il paziente con terapia intensiva. I pazienti con infarto del miocardio o insufficienza cardiaca possono essere soggetti a una significativa instabilità emodinamica. Il sovradosaggio di beta-bloccanti può determinare una significativa resistenza alla rianimazione con agenti adrenergici, inclusi i beta-agonisti. Sulla base delle azioni farmacologiche del metoprololo, impiegare le seguenti misure.

È improbabile che l'emodialisi dia un contributo utile all'eliminazione del metoprololo [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. Bradicardia: valutare la necessità di atropina, farmaci stimolanti l'adrenergico o pacemaker per il trattamento della bradicardia e dei disturbi della conduzione.

Ipotensione: trattare la bradicardia sottostante. Considerare l'infusione endovenosa di vasopressori, come la dopamina o la noradrenalina.

Insufficienza cardiaca e shock: possono essere trattati quando appropriato con un'adeguata espansione del volume, iniezione di glucagone (se necessario, seguita da un'infusione endovenosa di glucagone), somministrazione endovenosa di farmaci adrenergici come la dobutamina, con aggiunta di farmaci agonisti del recettore α in presenza di vasodilatazione .

Broncospasmo: di solito può essere invertito dai broncodilatatori.

CONTROINDICAZIONI

TOPROL-XL è controindicato in caso di bradicardia grave, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, shock cardiogeno, insufficienza cardiaca scompensata, sindrome del seno malato (a meno che non sia presente un pacemaker permanente) e nei pazienti ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto.

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Il metoprololo è un agente bloccante dei recettori adrenergici beta1-selettivo (cardioselettivo). Tuttavia, questo effetto preferenziale non è assoluto e, a concentrazioni plasmatiche più elevate, il metoprololo inibisce anche i beta2-adrenergici, localizzati principalmente nella muscolatura bronchiale e vascolare.

Il metoprololo non ha attività simpaticomimetica intrinseca e l'attività di stabilizzazione della membrana è rilevabile solo a concentrazioni plasmatiche molto maggiori di quelle richieste per il beta-blocco. Esperimenti su animali e umani indicano che il metoprololo rallenta la frequenza sinusale e diminuisce la conduzione del nodo atrioventricolare.

La relativa selettività beta1 del metoprololo è stata confermata da quanto segue: (1) In soggetti normali, il metoprololo non è in grado di invertire gli effetti vasodilatatori beta2-mediati dell'adrenalina. Ciò contrasta con l'effetto dei beta-bloccanti non selettivi, che invertono completamente gli effetti vasodilatatori dell'adrenalina. Nei pazienti asmatici, il metoprololo riduce FEV1 e FVC significativamente meno di un beta-bloccante non selettivo, il propranololo, a dosi equivalenti di beta-bloccante.

Ipertensione: Il meccanismo degli effetti antipertensivi degli agenti beta-bloccanti non è stato chiarito. Tuttavia, sono stati proposti diversi meccanismi possibili: (1) antagonismo competitivo delle catecolamine nei siti dei neuroni adrenergici periferici (soprattutto cardiaci), che porta a una diminuzione della gittata cardiaca; un effetto centrale che porta a un ridotto deflusso simpatico alla periferia; e (3) soppressione dell'attività della renina.

Angina pettorale: Bloccando gli aumenti della frequenza cardiaca, della velocità e dell'entità della contrazione miocardica e della pressione sanguigna indotti dalle catecolamine, il metoprololo riduce il fabbisogno di ossigeno del cuore a qualsiasi livello di sforzo, rendendolo così utile nella gestione a lungo termine dell'angina pettorali.

Arresto cardiaco: Il meccanismo preciso per gli effetti benefici dei beta-bloccanti nell'insufficienza cardiaca non è stato chiarito.

Farmacodinamica

Studi di farmacologia clinica hanno confermato l'attività beta-bloccante del metoprololo nell'uomo, come dimostrato da (1) riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca a riposo e durante l'esercizio, riduzione della pressione arteriosa sistolica durante l'esercizio, (3) inibizione dell'isoproterenolo indotto tachicardia e riduzione della tachicardia ortostatica riflessa.

La relazione tra i livelli plasmatici di metoprololo e la riduzione della frequenza cardiaca durante l'esercizio è indipendente dalla formulazione farmaceutica. Gli effetti beta-bloccanti nell'intervallo del 30-80% dell'effetto massimo (riduzione di circa l'8-23% della frequenza cardiaca durante l'esercizio) corrispondono a concentrazioni plasmatiche di metoprololo da 30 a 540 nmol/L. La relativa beta-selettività del metoprololo diminuisce e il blocco dei beta2-adrenergici aumenta a concentrazioni plasmatiche superiori a 300 nmol/L.

In cinque studi controllati in soggetti sani normali, il metoprololo succinato a rilascio prolungato somministrato una volta al giorno e il metoprololo a rilascio immediato somministrato da una a quattro volte al giorno, hanno fornito un beta-blocco totale comparabile nelle 24 ore (area sotto il beta1-blocco rispetto al tempo curva) nell'intervallo di dose da 100 a 400 mg. In un altro studio controllato, 50 mg una volta al giorno per ciascun prodotto, il metoprololo succinato a rilascio prolungato ha prodotto un beta-blocco totale significativamente più elevato nelle 24 ore rispetto al metoprololo a rilascio immediato. Per il metoprololo succinato a rilascio prolungato, la riduzione percentuale della frequenza cardiaca durante l'esercizio è stata relativamente stabile durante l'intero intervallo di dosaggio e il livello di beta-blocco è aumentato con l'aumento delle dosi da 50 a 300 mg al giorno.

Uno studio incrociato controllato in pazienti con insufficienza cardiaca ha confrontato le concentrazioni plasmatiche e gli effetti beta-bloccanti di 50 mg di metoprololo a rilascio immediato somministrato tid e di 100 mg e 200 mg di metoprololo succinato a rilascio prolungato una volta al giorno. Metoprololo succinato a rilascio prolungato 200 mg una volta al giorno ha prodotto un effetto maggiore sulla soppressione della frequenza cardiaca indotta dall'esercizio e monitorata tramite Holter nelle 24 ore rispetto a 50 mg tid di metoprololo a rilascio immediato.

In altri studi, il trattamento con metoprololo succinato ha prodotto un miglioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra. È stato anche dimostrato che il metoprololo succinato ritarda l'aumento dei volumi telesistolici e telediastolici del ventricolo sinistro dopo 6 mesi di trattamento.

Sebbene il blocco del recettore beta-adrenergico sia utile nel trattamento di angina, ipertensione e insufficienza cardiaca, ci sono situazioni in cui la stimolazione simpatica è vitale. Nei pazienti con cuore gravemente danneggiato, un'adeguata funzione ventricolare può dipendere dalla pulsione simpatica. In presenza di blocco atrioventricolare, il beta-blocco può impedire il necessario effetto facilitante dell'attività simpatica sulla conduzione. Il blocco beta2-adrenergico provoca costrizione bronchiale passiva interferendo con l'attività broncodilatatrice adrenergica endogena in pazienti soggetti a broncospasmo e può anche interferire con i broncodilatatori esogeni in tali pazienti.

Farmacocinetica

Assorbimento

livelli plasmatici di picco dopo la somministrazione una volta al giorno di TOPROL-XL sono in media da un quarto alla metà dei livelli plasmatici di picco ottenuti dopo una dose corrispondente di metoprololo convenzionale, somministrata una volta al giorno o in dosi frazionate. Allo stato stazionario, la biodisponibilità media del metoprololo dopo la somministrazione di TOPROL-XL, nell'intervallo di dosaggio da 50 a 400 mg una volta al giorno, era del 77% rispetto alle corrispondenti dosi singole o suddivise di metoprololo convenzionale.

La biodisponibilità del metoprololo mostra un aumento correlato alla dose, sebbene non direttamente proporzionale, con la dose e non è significativamente influenzata dal cibo dopo la somministrazione di TOPROL-XL.

I livelli plasmatici di picco dopo la somministrazione orale di compresse di metoprololo convenzionale, tuttavia, si avvicinano al 50% dei livelli dopo la somministrazione endovenosa, indicando circa il 50% del metabolismo di primo passaggio.

Distribuzione

Il metoprololo attraversa la barriera ematoencefalica ed è stato riportato nel liquido cerebrospinale in una concentrazione pari al 78% della concentrazione plasmatica simultanea. Solo una piccola frazione del farmaco (circa il 12%) è legata all'albumina sierica umana.

Metabolismo

Il metoprololo è una miscela racemica di enantiomeri R e S ed è metabolizzato principalmente dal CYP2D6. Quando somministrato per via orale, mostra un metabolismo stereoselettivo che dipende dal fenotipo di ossidazione.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente per biotrasformazione nel fegato e l'emivita plasmatica varia da circa 3 a 7 ore. Meno del 5% di una dose orale di metoprololo viene ritrovato immodificato nelle urine; il resto viene escreto dai reni come metaboliti che sembrano non avere attività beta-bloccante.

Dopo somministrazione endovenosa di metoprololo, il recupero urinario del farmaco immodificato è di circa il 10%.

Popolazioni specifiche

Pazienti con insufficienza renale

La disponibilità sistemica e l'emivita del metoprololo nei pazienti con insufficienza renale non differiscono in misura clinicamente significativa da quelle dei soggetti normali.

Pazienti Pediatrici

Il profilo farmacocinetico di TOPROL-XL è stato studiato in 120 pazienti pediatrici ipertesi (6-17 anni di età) che hanno ricevuto dosi comprese tra 12,5 e 200 mg una volta al giorno. La farmacocinetica del metoprololo era simile a quella descritta in precedenza negli adulti. La farmacocinetica del metoprololo non è stata studiata in pazienti di età

Peso corporeo, età e razza

La clearance orale apparente (CL/F) del metoprololo è aumentata linearmente con il peso corporeo. Età, sesso e razza non hanno avuto effetti significativi sulla farmacocinetica del metoprololo.

Interazioni farmacologiche

CYP2D6

Il metoprololo è metabolizzato principalmente dal CYP2D6. In soggetti sani con fenotipo metabolizzatore estensivo del CYP2D6, la somministrazione concomitante di chinidina 100 mg, un potente inibitore del CYP2D6, e metoprololo a rilascio immediato 200 mg ha triplicato la concentrazione di S-metoprololo e raddoppiato l'emivita di eliminazione del metoprololo. In quattro pazienti con malattie cardiovascolari, la somministrazione concomitante di propafenone 150 mg tre volte al giorno e metoprololo a rilascio immediato 50 mg tre volte al giorno ha determinato una concentrazione di metoprololo allo stato stazionario da 2 a 5 volte quella osservata con il metoprololo da solo. I metabolizzatori estensivi che usano contemporaneamente farmaci inibitori del CYP2D6 avranno un aumento (diverse volte) dei livelli ematici di metoprololo, diminuendo la cardioselettività del metoprololo [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Farmacogenomica

Il CYP2D6 è assente in circa l'8% dei caucasici (poveri metabolizzatori) e in circa il 2% della maggior parte delle altre popolazioni. Il CYP2D6 può essere inibito da diversi farmaci. Scarsi metabolizzatori del CYP2D6 avranno aumentato (diverse volte) i livelli ematici di metoprololo, diminuendo la cardioselettività del metoprololo.

Studi clinici

Ipertensione

In uno studio in doppio cieco, 1092 pazienti con ipertensione da lieve a moderata sono stati randomizzati a TOPROLXL una volta al giorno (25, 100 o 400 mg), PLENDIL® (felodipina compresse a rilascio prolungato), la combinazione o placebo. Dopo 9 settimane, TOPROL-XL da solo ha ridotto la pressione sanguigna in posizione seduta di 6-8/4-7 mmHg (cambiamento corretto per il placebo rispetto al basale) a 24 ore dopo la dose. La combinazione di TOPROL-XL con PLENDIL ha maggiori effetti sulla pressione sanguigna.

In studi clinici controllati, una forma di dosaggio di metoprololo a rilascio immediato è risultata un efficace agente antipertensivo quando usata da sola o come terapia concomitante con diuretici di tipo tiazidico a dosaggi di 100-450 mg al giorno. TOPROL-XL, a dosaggi da 100 a 400 mg una volta al giorno, produce un β1-blocco simile a quello delle compresse di metoprololo convenzionali somministrate da due a quattro volte al giorno. Inoltre, TOPROL-XL somministrato alla dose di 50 mg una volta al giorno ha abbassato la pressione sanguigna 24 ore dopo la somministrazione in studi controllati con placebo. In studi clinici controllati comparativi, il metoprololo a rilascio immediato è risultato paragonabile come agente antipertensivo al propranololo, alla metildopa e ai diuretici di tipo tiazidico e ha influenzato sia la pressione sanguigna in posizione supina che quella in piedi. A causa dei livelli plasmatici variabili raggiunti con una data dose e della mancanza di una relazione coerente tra l'attività antipertensiva e la concentrazione plasmatica del farmaco, la selezione del dosaggio appropriato richiede una titolazione individuale.

Angina pectoris

In studi clinici controllati, una formulazione a rilascio immediato di metoprololo ha dimostrato di essere un efficace agente antianginoso, riducendo il numero di attacchi di angina e aumentando la tolleranza all'esercizio. Il dosaggio utilizzato in questi studi variava da 100 a 400 mg al giorno. È stato dimostrato che TOPROL-XL, a dosaggi da 100 a 400 mg una volta al giorno, possiede un beta-blocco simile alle compresse di metoprololo convenzionali somministrate da due a quattro volte al giorno.

Arresto cardiaco

MERIT-HF è stato uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo su TOPROL-XL in cui 3991 pazienti con frazione di eiezione ≤0,40 e insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV attribuibile a ischemia, ipertensione o cardiomiopatia sono stati randomizzati 1:1 a TOPROL XL 100 mg o placebo. Il protocollo ha escluso i pazienti con controindicazioni all'uso di betabloccanti, quelli che dovrebbero essere sottoposti a intervento chirurgico al cuore e quelli entro 28 giorni da infarto del miocardio o angina instabile. Gli endpoint primari dello studio erano (1) mortalità per tutte le cause più ricovero per tutte le cause (tempo al primo evento) e mortalità per tutte le cause. I pazienti sono stati stabilizzati con una terapia concomitante ottimale per l'insufficienza cardiaca, inclusi diuretici, ACE-inibitori, glicosidi cardiaci e nitrati. Alla randomizzazione, il 41% dei pazienti era di classe NYHA II; 55% NYHA Classe III; Il 65% dei pazienti presentava insufficienza cardiaca attribuita a cardiopatia ischemica; il 44% aveva una storia di ipertensione; il 25% aveva il diabete mellito; Il 48% aveva una storia di infarto miocardico. Tra i pazienti nello studio, il 90% assumeva diuretici, l'89% assumeva ACE-inibitori, il 64% assumeva digitale, il 27% un agente ipolipemizzante, il 37% assumeva un anticoagulante orale e la frazione di eiezione media era 0,28 . La durata media del follow-up è stata di un anno. Al termine dello studio, la dose media giornaliera di TOPROL-XL era di 159 mg.

Lo studio è stato interrotto anticipatamente per una riduzione statisticamente significativa della mortalità per tutte le cause (34%, p nominale = 0,00009). Il rischio di mortalità per tutte le cause più ricovero per tutte le cause è stato ridotto del 19% (p=0,00012). Lo studio ha anche mostrato miglioramenti nella mortalità correlata allo scompenso cardiaco e nei ricoveri correlati allo scompenso cardiaco e nella classe funzionale NYHA.

La tabella seguente mostra i principali risultati per la popolazione complessiva dello studio. La figura seguente illustra i risultati principali per un'ampia varietà di confronti di sottogruppi, comprese le popolazioni statunitensi rispetto a quelle non statunitensi (l'ultima delle quali non era pre-specificata). Gli endpoint combinati di mortalità per tutte le cause più ricovero per tutte le cause e di mortalità più ricovero per insufficienza cardiaca hanno mostrato effetti coerenti nella popolazione complessiva dello studio e nei sottogruppi, comprese le donne e la popolazione degli Stati Uniti. Tuttavia, nel sottogruppo statunitense (n=1071) e nelle donne (n=898), la mortalità complessiva e la mortalità cardiovascolare sono apparse meno colpite. Sono state effettuate analisi di pazienti di sesso femminile e statunitensi perché ciascuna rappresentava circa il 25% della popolazione complessiva. Tuttavia, le analisi dei sottogruppi possono essere difficili da interpretare e non è noto se rappresentino differenze reali o effetti casuali.

Endpoint clinici nello studio MERIT-HF

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Consigliare ai pazienti di assumere TOPROL-XL regolarmente e continuamente, come indicato, preferibilmente con o subito dopo i pasti. Se si dimentica una dose, il paziente deve assumere solo la dose successiva programmata (senza raddoppiarla). I pazienti non devono interrompere o interrompere TOPROL-XL senza consultare il medico.

Avvisare i pazienti (1) di evitare di utilizzare automobili e macchinari o di impegnarsi in altri compiti che richiedono attenzione fino a quando non sia stata determinata la risposta del paziente alla terapia con TOPROL-XL; contattare il medico in caso di difficoltà respiratorie; (3) informare il medico o il dentista prima di qualsiasi tipo di intervento chirurgico che sta assumendo TOPROL-XL.

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere avvisati di consultare il proprio medico se manifestano segni o sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca, come aumento di peso o mancanza di respiro.