Symbicort 160/4.5mcg Budesonide Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Symbicort 4.5mcg e come si usa?

Symbicort 4,5 mcg è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi dell'asma e della broncopneumopatia cronica ostruttiva. Symbicort può essere usato da solo o con altri farmaci.

Symbicort appartiene a una classe di farmaci chiamati Combo per inalazioni respiratorie.

Non è noto se Symbicort 4,5 mcg sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Symbicort 4,5 mcg?

Symbicort può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• peggioramento dei problemi respiratori,
• piaghe o macchie bianche in bocca o in gola,
• dolore durante la deglutizione,
• tremori,
• nervosismo,
• dolore al petto,
• battiti cardiaci veloci o martellanti,
• tosse con muco,
• sentirsi a corto di fiato,
• ansimando,
• soffocamento,
• altri problemi respiratori,
• visione offuscata,
• visione a tunnel,
• dolore o arrossamento agli occhi,
• vedendo aloni intorno alle luci,
• febbre,
• brividi,
• dolori muscolari,
• stanchezza insolita,
• aumento della sete,
• aumento della minzione,
• bocca asciutta,
• odore di alito fruttato,
• crampi alle gambe,
• stipsi,
• battiti cardiaci irregolari,
• svolazzando nel tuo petto,
• Intorpidimento o formicolio,
• debolezza muscolare,
• sensazione di torpore,
• stanchezza,
• debolezza,
• stordimento,
• nausea, e
• vomito

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Symbicort includono:

• mal di gola o irritazione,
• macchie bianche in bocca o in gola,
• fastidio allo stomaco,
• vomito,
• mal di schiena,
• male alla testa,
• sintomi influenzali, e
• sintomi del raffreddore (naso chiuso o che cola, starnuti, dolore al seno o mal di gola)

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Symbicort. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

SYMBICORT 80/4.5 e SYMBICORT 160/4.5 contengono ciascuno budesonide micronizzato e formoterolo fumarato micronizzato diidrato solo per inalazione orale.

Ciascun contenitore SYMBICORT 80/4.5 e SYMBICORT 160/4.5 è formulato come idrofluoroalcano (HFA 227; 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano) azionato da un inalatore a dosaggio pressurizzato contenente 60 o 120 erogazioni [vedi Forme di dosaggio e punti di forza e COME FORNITO / Stoccaggio e manipolazione ]. Dopo l'adescamento, ogni azionamento dosa 91/5,1 mcg o 181/5,1 mcg dalla valvola ed eroga 80/4,5 mcg o 160/4,5 mcg (budesonide micronizzato/formoterolo fumarato diidrato micronizzato) dall'attuatore. La quantità effettiva di farmaco erogata al polmone può dipendere da fattori del paziente, come il coordinamento tra l'attivazione del dispositivo e l'inspirazione attraverso il sistema di erogazione. SYMBICORT 160mg contiene anche povidone K25 USP come agente sospendente e polietilenglicole 1000 NF come lubrificante.

SYMBICORT 160 mg deve essere adescato prima del primo utilizzo rilasciando due spray di prova nell'aria lontano dal viso, agitando bene per 5 secondi prima di ogni spray. Nei casi in cui l'inalatore non è stato utilizzato per più di 7 giorni o quando è caduto, adescare nuovamente l'inalatore agitando bene per 5 secondi prima di ogni nebulizzazione e rilasciando due nebulizzazioni di prova nell'aria lontano dal viso.

Un componente attivo di SYMBICORT 4,5 mcg è budesonide, un corticosteroide chimicamente designato come (RS) 11β, 16α, 17,21-Tetraidrossipregna-1,4-diene-3,20-dione ciclico 16,17-acetale con butirraldeide. Budesonide è fornito come una miscela di due epimeri (22R e 22S). La formula empirica della budesonide è C25H34O6 e il suo peso molecolare è 430,5. La sua formula strutturale è:

Budesonide è una polvere da bianca a biancastra, insapore e inodore che è praticamente insolubile in acqua e in eptano, scarsamente solubile in etanolo e liberamente solubile in cloroformio. Il suo coefficiente di ripartizione tra ottanolo e acqua a pH 7,4 è 1,6 x 103.

L'altro componente attivo di SYMBICORT 160 mg è il formoterolo fumarato diidrato, un beta2-agonista selettivo designato chimicamente come (R*,R*)-(±)-N-[2-idrossi-5-[1-idrossi-2-[[ 2-(4-metossifenil)-1metiletil]ammino]etil]fenil]formammide, (E)-2-butendioato(2:1), diidrato. La formula empirica del formoterolo è C42H56N4O14 e il suo peso molecolare è 840,9. La sua formula strutturale è:

Il formoterolo fumarato diidrato è una polvere leggermente solubile in acqua. Il suo coefficiente di ripartizione ottanolo-acqua a pH 7,4 è 2,6. Il pKa del formoterolo fumarato diidrato a 25°C è 7,9 per il gruppo fenolico e 9,2 per il gruppo amminico.

INDICAZIONI

Trattamento dell'asma

SYMBICORT 4,5 mcg è indicato per il trattamento dell'asma in pazienti di età pari o superiore a 6 anni.

SYMBICORT deve essere utilizzato per i pazienti non adeguatamente controllati con un farmaco per il controllo dell'asma a lungo termine come un corticosteroide per via inalatoria (ICS) o la cui malattia richiede l'inizio del trattamento sia con un corticosteroide per via inalatoria che con un agonista beta2-adrenergico a lunga durata d'azione (LABA).

Importanti limitazioni d'uso

• SYMBICORT NON è indicato per il sollievo del broncospasmo acuto.

Trattamento di mantenimento della broncopneumopatia cronica ostruttiva

SYMBICORT 160/4.5 è indicato per il trattamento di mantenimento dell'ostruzione del flusso aereo in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) inclusa bronchite cronica e/o enfisema. SYMBICORT 160/4.5 è indicato anche per ridurre le riacutizzazioni della BPCO. SYMBICORT 160/4.5 è l'unico dosaggio indicato per il trattamento della BPCO.

Importanti limitazioni d'uso

• SYMBICORT 4,5 mcg NON è indicato per il sollievo del broncospasmo acuto.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Informazioni sull'amministrazione

SYMBICORT 160 mg deve essere somministrato in 2 inalazioni due volte al giorno (mattina e sera, a distanza di circa 12 ore), ogni giorno solo per via inalatoria. Dopo l'inalazione, il paziente deve sciacquare la bocca con acqua senza deglutire.

Prime SYMBICORT 4.5mcg prima del primo utilizzo rilasciando due spray di prova nell'aria lontano dal viso, agitando bene per 5 secondi prima di ogni spruzzo. Nei casi in cui l'inalatore non è stato utilizzato per più di 7 giorni o quando è caduto, adescare nuovamente l'inalatore agitando bene prima di ogni spruzzo e rilasciando due spruzzi di prova nell'aria lontano dal viso.

Non è raccomandata una somministrazione più frequente o un numero maggiore di inalazioni (più di 2 inalazioni due volte al giorno) del dosaggio prescritto di SYMBICORT poiché alcuni pazienti hanno maggiori probabilità di manifestare effetti avversi con dosi più elevate di formoterolo. I pazienti che usano SYMBICORT non devono usare LABA addizionali per nessun motivo [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Asma

Se i sintomi dell'asma si manifestano nel periodo tra le dosi, deve essere assunto un beta2-agonista a breve durata d'azione per via inalatoria per un sollievo immediato.

Pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni, il dosaggio è di 2 inalazioni di SYMBICORT 80/4,5 o SYMBICORT 160/4,5 due volte al giorno.

I dosaggi iniziali raccomandati per SYMBICORT per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni si basano sulla gravità dell'asma dei pazienti o sul livello di controllo dei sintomi dell'asma e sul rischio di esacerbazioni con gli attuali corticosteroidi per via inalatoria.

La dose massima raccomandata nei pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è SYMBICORT 160/4,5, due inalazioni due volte al giorno.

Il miglioramento del controllo dell'asma in seguito alla somministrazione per via inalatoria di SYMBICORT può verificarsi entro 15 minuti dall'inizio del trattamento, sebbene il massimo beneficio possa non essere raggiunto per 2 settimane o più dopo l'inizio del trattamento. I singoli pazienti sperimenteranno un tempo variabile per l'insorgenza e il grado di sollievo dai sintomi.

Per i pazienti che non rispondono adeguatamente alla dose iniziale dopo 1-2 settimane di terapia con SYMBICORT 80/4.5, la sostituzione con SYMBICORT 160/4.5 può fornire un controllo aggiuntivo dell'asma.

Se un regime posologico precedentemente efficace di SYMBICORT 4,5 mcg non riesce a fornire un controllo adeguato dell'asma, il regime terapeutico deve essere rivalutato e devono essere aggiunte ulteriori opzioni terapeutiche (p. es., sostituendo il dosaggio inferiore di SYMBICORT 4,5 mcg con il dosaggio più elevato, aggiungendo corticosteroidi o l'inizio di corticosteroidi orali) devono essere presi in considerazione.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 12 anni

Per i pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, il dosaggio è di 2 inalazioni di SYMBICORT 80/4,5 due volte al giorno.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Per i pazienti con BPCO la dose raccomandata è SYMBICORT 160/4,5, due inalazioni due volte al giorno.

Se si verifica mancanza di respiro nel periodo tra le dosi, deve essere assunto un beta2-agonista a breve durata d'azione per via inalatoria per un sollievo immediato.

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

SYMBICORT è disponibile sotto forma di inalatore a dosaggio prestabilito contenente una combinazione di budesonide (80 o 160 mcg) e formoterolo (4,5 mcg) come aerosol per inalazione nei seguenti due dosaggi: 80/4,5 e 160/4,5. Ciascun dosaggio contiene 60 o 120 erogazioni per contenitore. Ciascun dosaggio di SYMBICORT 160mg viene fornito con un attuatore in plastica rossa con un cappuccio antipolvere grigio.

Stoccaggio e manipolazione

SYMBICORT è disponibile in due dosaggi ed è fornito nelle seguenti dimensioni di confezione:

Forme di dosaggio e punti di forza

Ogni forza viene fornita come una bomboletta di alluminio pressurizzata con un dispositivo di conteggio attaccato, un corpo dell'attuatore in plastica rossa con un bocchino bianco e un cappuccio antipolvere grigio attaccato. Ogni bomboletta per inalazione da 120 ha un peso netto di riempimento di 10,2 grammi e ogni bombola da 60 bombole per inalazione ha un peso netto di riempimento di 6,9 grammi (SYMBICORT 80/4.5) o 6 grammi (SYMBICORT 160/4.5). Ogni contenitore è confezionato in una busta di alluminio con bustina essiccante e collocato in una scatola. Ogni scatola contiene un contenitore e un foglio illustrativo per il paziente.

Il contenitore SYMBICORT 4,5 mcg deve essere utilizzato solo con l'attuatore SYMBICORT 4,5 mcg e l'attuatore SYMBICORT non deve essere utilizzato con nessun altro farmaco per inalazione.

Non è possibile garantire la corretta quantità di farmaco in ciascuna inalazione dopo che è stato utilizzato il numero indicato di inalazioni dal contenitore, anche se l'inalatore potrebbe non sentirsi completamente vuoto e potrebbe continuare a funzionare. L'inalatore deve essere eliminato quando è stato utilizzato il numero di inalazioni indicato sull'etichetta o entro 3 mesi dalla rimozione dalla busta di alluminio. Non immergere mai il contenitore nell'acqua per determinare la quantità rimanente nel contenitore ("prova di galleggiamento").

Conservare a temperatura ambiente controllata da 20°C a 25°C (da 68°F a 77°F) [vedi USP]. Conservare l'inalatore con il boccaglio rivolto verso il basso.

Per ottenere i migliori risultati, il contenitore deve essere a temperatura ambiente prima dell'uso. Agitare bene per 5 secondi prima dell'uso.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Evitare di spruzzare negli occhi.

CONTENUTI IN PRESSIONE.

Non forare o incenerire. Non conservare vicino a fonti di calore o fiamme libere. L'esposizione a temperature superiori a 120°F può causare lo scoppio. Non gettare mai il contenitore nel fuoco o nell'inceneritore.

Prodotto per: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850 Da: AstraZeneca Dunkerque Production, Dunkerque, Francia. Revisionato: dicembre 2017

EFFETTI COLLATERALI

L'uso di LABA può comportare quanto segue:

• Eventi gravi legati all'asma – ricoveri, intubazioni, morte [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Effetti cardiovascolari e sul sistema nervoso centrale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

L'uso sistemico e per via inalatoria di corticosteroidi può comportare quanto segue:

• Infezione da Candida albicans [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Polmonite o infezioni del tratto respiratorio inferiore in pazienti con BPCO [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Immunosoppressione [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Ipercorticismo e soppressione surrenale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Effetti sulla crescita nei pazienti pediatrici [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Glaucoma e cataratta [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Esperienza di studi clinici nell'asma

Pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

dati complessivi sulla sicurezza negli adulti e negli adolescenti si basano su 10 studi clinici controllati con placebo e attivo in cui 3393 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (2052 femmine e 1341 maschi) con asma di gravità variabile sono stati trattati con SYMBICORT 80/4,5 o 160 /4,5 preso 2 inalazioni una o due volte al giorno per 12-52 settimane. In questi studi, i pazienti trattati con SYMBICORT avevano un'età media di 38 anni ed erano prevalentemente caucasici (82%).

L'incidenza degli eventi avversi comuni nella Tabella 2 di seguito si basa sui dati aggregati di tre studi clinici di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo in cui 401 pazienti adulti e adolescenti (148 maschi e 253 femmine) di età pari o superiore a 12 anni erano trattati con 2 inalazioni di SYMBICORT 80/4,5 o SYMBICORT 160/4,5 due volte al giorno. Il gruppo SYMBICORT era composto principalmente da pazienti caucasici (84%) con un'età media di 38 anni e una percentuale media di FEV1 prevista al basale di 76 e 68 per i gruppi di trattamento 80/4,5 mcg e 160/4,5 mcg, rispettivamente. I bracci di controllo per il confronto includevano 2 inalazioni di budesonide HFA inalatore a dose misurata (MDI) 80 o 160 mcg, formoterolo polvere secca inalatore (DPI) 4,5 mcg o placebo (MDI e DPI) due volte al giorno. La tabella 2 include tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un'incidenza >3% in qualsiasi gruppo SYMBICORT e più comunemente rispetto al gruppo placebo con dosaggio due volte al giorno. Nel considerare questi dati, deve essere presa in considerazione la maggiore durata media dell'esposizione dei pazienti per i pazienti con SYMBICORT, poiché le incidenze non sono corrette per uno squilibrio della durata del trattamento.

Sicurezza a lungo termine: studi clinici sull'asma in pazienti di età pari o superiore a 12 anni

Studi di sicurezza a lungo termine in pazienti adolescenti e adulti di età pari o superiore a 12 anni, trattati fino a 1 anno a dosi fino a 1280/36 mcg/die (640/18 mcg due volte al giorno), non hanno rivelato né variazioni clinicamente importanti nell'incidenza né nuovi tipi di eventi avversi che emergono dopo lunghi periodi di trattamento. Allo stesso modo, non sono stati osservati pattern significativi o imprevisti di anomalie per un massimo di 1 anno nelle misure di sicurezza, comprese le valutazioni chimiche, ematologiche, ECG, monitor Holter e dell'asse HPA.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 12 anni

dati di sicurezza per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 12 anni si basano su 1 studio della durata del trattamento di 12 settimane. I pazienti (79 femmine e 105 maschi) che hanno ricevuto corticosteroidi per via inalatoria all'ingresso nello studio sono stati randomizzati a SYMBICORT 80/4,5 (n=92) o budesonide pMDI 80 mcg (n=92), 2 inalazioni due volte al giorno. Il profilo di sicurezza generale di questi pazienti è stato simile a quello osservato nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni che hanno ricevuto SYMBICORT 80/4,5 due volte al giorno in studi con disegno simile. Le reazioni avverse comuni che si sono verificate nei pazienti trattati con SYMBICORT 80/4,5 con una frequenza ≥3% e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati solo con budesonide pMDI 80 mcg includevano infezioni delle vie respiratorie superiori, faringite, cefalea e rinite.

Esperienza di studi clinici nella malattia polmonare ostruttiva cronica

dati di sicurezza descritti di seguito riflettono l'esposizione a SYMBICORT 160/4,5 in 1783 pazienti. SYMBICORT 160/4.5 è stato studiato in due studi sulla funzionalità polmonare controllati con placebo (6 e 12 mesi di durata) e due studi di esacerbazione con controllo attivo (6 e 12 mesi di durata) in pazienti con BPCO.

L'incidenza degli eventi avversi comuni nella Tabella 3 di seguito si basa sui dati aggregati di due studi clinici sulla funzionalità polmonare in doppio cieco, controllati con placebo (della durata di 6 e 12 mesi) in cui 771 pazienti adulti con BPCO (496 maschi e 275 femmine) 40 di età e oltre sono stati trattati con SYMBICORT 160/4.5, due inalazioni due volte al giorno. Di questi pazienti 651 sono stati trattati per 6 mesi e 366 per 12 mesi. Il gruppo SYMBICORT era composto principalmente da pazienti caucasici (93%) con un'età media di 63 anni e un FEV1 percentuale medio previsto al basale del 33%. I bracci di controllo per il confronto includevano 2 inalazioni di budesonide HFA (MDI) 160 mcg, formoterolo (DPI) 4,5 mcg o placebo (MDI e DPI) due volte al giorno. La Tabella 3 include tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un'incidenza ≥3% nel gruppo SYMBICORT e più comunemente rispetto al gruppo placebo. Nel considerare questi dati, deve essere presa in considerazione la maggiore durata media dell'esposizione del paziente a SYMBICORT 4,5 mcg, poiché le incidenze non sono corrette per uno squilibrio della durata del trattamento.

Infezioni polmonari diverse dalla polmonite (principalmente bronchite) si sono verificate in una percentuale maggiore di soggetti trattati con SYMBICORT 160/4,5 rispetto al placebo (7,9% vs 5,1%, rispettivamente). Non sono stati osservati modelli clinicamente importanti o imprevisti di anomalie fino a 1 anno in chimica, ematologia, monitoraggio ECG, ECG (Holter), asse HPA, densità minerale ossea e valutazioni oftalmologiche.

I risultati sulla sicurezza dei due studi sulle riacutizzazioni in doppio cieco, con controllo attivo (della durata di 6 e 12 mesi) in cui 1012 pazienti adulti con BPCO (616 maschi e 396 femmine) di età pari o superiore a 40 anni sono stati trattati con SYMBICORT 160/4,5, due inalazioni due volte al giorno erano coerenti con gli studi sulla funzione polmonare.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione di SYMBICORT. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Alcune di queste reazioni avverse possono essere state osservate anche negli studi clinici con SYMBICORT.

Patologie cardiache: angina pectoris, tachicardia, tachiaritmie atriali e ventricolari, fibrillazione atriale, extrasistoli, palpitazioni

Disturbi endocrini: ipercorticismo, riduzione della velocità di crescita nei pazienti pediatrici

Disturbi dell'occhio: cataratta, glaucoma, aumento della pressione intraoculare

Disordini gastrointestinali: candidosi orofaringea, nausea

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità immediate e ritardate, come reazione anafilattica, angioedema, broncospasmo, orticaria, esantema, dermatite, prurito

Disturbi metabolici e della nutrizione: iperglicemia, ipokaliemia

Disturbi muscoloscheletrici, del tessuto connettivo e delle ossa: crampi muscolari

Disturbi del sistema nervoso: tremore, vertigini

Disturbi psichiatrici: disturbi del comportamento, disturbi del sonno, nervosismo, agitazione, depressione, irrequietezza

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: disfonia, tosse, irritazione della gola

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: lividi della pelle

Patologie vascolari: ipotensione, ipertensione

INTERAZIONI DI DROGA

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di SYMBICORT e altri farmaci, come beta2agonisti a breve durata d'azione, corticosteroidi intranasali e antistaminici/decongestionanti non ha determinato un aumento della frequenza delle reazioni avverse. Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica con SYMBICORT.

Inibitori del citocromo P4503A4

La principale via di metabolismo dei corticosteroidi, inclusa la budesonide, un componente di SYMBICORT, è l'isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450 (CYP). Dopo somministrazione orale di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, la concentrazione plasmatica media di budesonide somministrata per via orale è aumentata. La somministrazione concomitante di CYP3A4 può inibire il metabolismo e aumentare l'esposizione sistemica alla budesonide. Si deve usare cautela quando si considera la somministrazione concomitante di SYMBICORT 4,5 mcg con ketoconazolo a lungo termine e altri noti inibitori potenti del CYP3A4 (p. es., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Inibitori della monoamino ossidasi e antidepressivi triciclici

SYMBICORT deve essere somministrato con cautela a pazienti in trattamento con inibitori delle monoaminossidasi o antidepressivi triciclici, o entro 2 settimane dall'interruzione di tali agenti, poiché l'azione del formoterolo, un componente di SYMBICORT 160 mg, sul sistema vascolare può essere potenziata da questi agenti . Negli studi clinici con SYMBICORT, un numero limitato di pazienti con BPCO e asma ha ricevuto antidepressivi triciclici e, pertanto, non è possibile trarre conclusioni clinicamente significative sugli eventi avversi.

Agenti bloccanti dei recettori beta-adrenergici

beta-bloccanti (compresi i colliri) possono non solo bloccare l'effetto polmonare dei beta-agonisti, come il formoterolo, un componente di SYMBICORT, ma possono produrre broncospasmo grave nei pazienti con asma. Pertanto, i pazienti con asma non devono normalmente essere trattati con beta-bloccanti. Tuttavia, in determinate circostanze, potrebbero non esserci alternative accettabili all'uso di agenti beta-bloccanti adrenergici nei pazienti con asma. In questo contesto, potrebbero essere presi in considerazione beta-bloccanti cardioselettivi, anche se dovrebbero essere somministrati con cautela.

Diuretici

Le alterazioni dell'ECG e/o l'ipokaliemia che possono derivare dalla somministrazione di diuretici non risparmiatori di potassio (come i diuretici dell'ansa o tiazidici) possono essere gravemente peggiorate dai beta-agonisti, specialmente quando viene superata la dose raccomandata del beta-agonista. Sebbene il significato clinico di questi effetti non sia noto, si consiglia cautela nella co-somministrazione di SYMBICORT con diuretici non risparmiatori di potassio.

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AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Eventi gravi legati all'asma: ricoveri, intubazioni e morte

L'uso di LABA come monoterapia (senza ICS) per l'asma è associato ad un aumentato rischio di morte correlata all'asma [vedi Salmeterolo Multicenter Asthma Research Trial (SMART)]. I dati disponibili da studi clinici controllati suggeriscono anche che l'uso di LABA in monoterapia aumenta il rischio di ospedalizzazione correlata all'asma nei pazienti pediatrici e adolescenti. Questi risultati sono considerati un effetto di classe di LABA. Quando i LABA sono usati in associazione a dose fissa con ICS, i dati di ampi studi clinici non mostrano un aumento significativo del rischio di eventi gravi correlati all'asma (ricoveri, intubazioni, morte) rispetto ai soli ICS (vedere Eventi correlati all'asma grave con ICS/LABA).

Eventi gravi legati all'asma con ICS/LABA

Sono stati condotti quattro ampi studi di sicurezza clinica randomizzati, in cieco, con controllo attivo della durata di 26 settimane per valutare il rischio di eventi gravi correlati all'asma quando LABA è stato utilizzato in combinazione a dose fissa con ICS rispetto al solo ICS in pazienti con asma. Tre studi hanno incluso pazienti adulti e adolescenti di età ≥12 anni: uno studio ha confrontato budesonide/formoterolo (SYMBICORT) con budesonide [vedere Studi clinici ]; uno studio ha confrontato fluticasone propionato/salmeterolo polvere per inalazione con fluticasone propionato polvere per inalazione; e uno studio ha confrontato mometasone furoato/formoterolo con mometasone furoato. Il quarto studio ha incluso pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 11 anni e ha confrontato fluticasone propionato/salmeterolo polvere per inalazione con fluticasone propionato polvere per inalazione. L'endpoint primario di sicurezza per tutti e quattro gli studi era costituito da eventi gravi correlati all'asma (ricoveri, intubazioni e morte). Un comitato di valutazione in cieco ha stabilito se gli eventi erano correlati all'asma.

tre studi su adulti e adolescenti sono stati progettati per escludere un margine di rischio di 2,0 e lo studio pediatrico è stato progettato per escludere un rischio di 2,7. Ogni singolo studio ha raggiunto il suo obiettivo pre-specificato e ha dimostrato la non inferiorità di ICS/LABA rispetto a ICS da solo. Una meta-analisi dei tre studi su adulti e adolescenti non ha mostrato un aumento significativo del rischio di un evento grave correlato all'asma con la combinazione a dose fissa di ICS/LABA rispetto al solo ICS (Tabella 1). Questi studi non sono stati progettati per escludere tutti i rischi di eventi gravi correlati all'asma con ICS/LABA rispetto a ICS.

Lo studio sulla sicurezza pediatrica ha incluso 6208 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 11 anni che hanno ricevuto ICS/LABA (fluticasone propionato/salmeterolo polvere per inalazione) o ICS (fluticasone propionato polvere per inalazione). In questo studio, 27/3107 (0,9%) pazienti randomizzati a ICS/LABA e 21/3101 (0,7%) pazienti randomizzati a ICS hanno manifestato un grave evento correlato all'asma. Non ci sono stati decessi o intubazioni per asma. ICS/LABA non ha mostrato un rischio significativamente aumentato di un evento grave correlato all'asma rispetto a ICS sulla base del margine di rischio pre-specificato (2,7), con un rapporto di rischio stimato del tempo al primo evento di 1,29 (IC 95%: 0,73 , 2.27).

Salmeterolo multicentrico di ricerca sull'asma (SMART)

Uno studio statunitense di 28 settimane, controllato con placebo, che ha confrontato la sicurezza del salmeterolo con il placebo, ciascuno aggiunto alla normale terapia per l'asma, ha mostrato un aumento dei decessi correlati all'asma nei pazienti trattati con salmeterolo (13/13.176 nei pazienti trattati con salmeterolo vs. 3 /13.179 nei pazienti trattati con placebo; rischio relativo: 4,37 [IC 95% 1,25, 15,34]). L'uso di ICS in background non era richiesto in SMART. L'aumento del rischio di morte correlata all'asma è considerato un effetto di classe della monoterapia con LABA.

Studi sulla monoterapia con formoterolo

Studi clinici con formoterolo utilizzato in monoterapia hanno suggerito una maggiore incidenza di gravi esacerbazioni dell'asma nei pazienti che hanno ricevuto formoterolo rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. Le dimensioni di questi studi non erano adeguate per quantificare con precisione la differenza nelle gravi esacerbazioni dell'asma tra i gruppi di trattamento.

Deterioramento della malattia e degli episodi acuti

SYMBICORT 4,5 mcg non deve essere iniziato in pazienti durante episodi di asma o BPCO in rapido deterioramento o potenzialmente pericolosi per la vita. SYMBICORT non è stato studiato in pazienti con asma o BPCO in peggioramento acuto. L'avvio di SYMBICORT 4.5mcg in questa impostazione non è appropriato.

L'uso crescente di beta2-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria è un marker di peggioramento dell'asma. In questa situazione, il paziente richiede un'immediata rivalutazione con rivalutazione del regime di trattamento, prestando particolare attenzione alla possibile necessità di sostituire l'attuale dosaggio di SYMBICORT con un dosaggio più elevato, aggiungendo ulteriore corticosteroide per via inalatoria o iniziando corticosteroidi sistemici. I pazienti non devono usare più di 2 inalazioni due volte al giorno (mattina e sera) di SYMBICORT.

SYMBICORT 160 mg non deve essere utilizzato per alleviare i sintomi acuti, cioè come terapia di salvataggio per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo. Per alleviare i sintomi acuti come mancanza di respiro deve essere utilizzato un beta2-agonista a breve durata d'azione, non SYMBICORT, per via inalatoria.

Quando si inizia il trattamento con SYMBICORT 4,5 mcg, i pazienti che hanno assunto regolarmente beta2-agonisti a breve durata d'azione per via orale o inalatoria (p. es., 4 volte al giorno) devono essere istruiti a interrompere l'uso regolare di questi farmaci.

Uso eccessivo di SYMBICORT 4,5 mcg e uso con altri beta2-agonisti a lunga durata d'azione

Come con altri farmaci per via inalatoria contenenti agenti beta2-adrenergici, SYMBICORT 4,5 mcg non deve essere usato più spesso di quanto raccomandato, a dosi più elevate di quelle raccomandate o in combinazione con altri farmaci contenenti LABA, poiché potrebbe verificarsi un sovradosaggio. Sono stati riportati effetti cardiovascolari clinicamente significativi e decessi associati all'uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici per via inalatoria. I pazienti che usano SYMBICORT non devono usare un LABA aggiuntivo (p. es., salmeterolo, formoterolo fumarato, arformoterolo tartrato) per nessun motivo, inclusa la prevenzione del broncospasmo indotto da esercizio (EIB) o il trattamento dell'asma o della BPCO.

Effetti locali

Negli studi clinici, lo sviluppo di infezioni localizzate della bocca e della faringe con Candida albicans si è verificato in pazienti trattati con SYMBICORT. Quando si sviluppa tale infezione, deve essere trattata con un'appropriata terapia locale o sistemica (ad es. antimicotica orale) mentre il trattamento con SYMBICORT 160 mg continua, ma a volte può essere necessario interrompere la terapia con SYMBICORT 4,5 mcg. Consigliare al paziente di sciacquarsi la bocca con acqua senza deglutire dopo l'inalazione per ridurre il rischio di candidosi orofaringea.

Polmonite e altre infezioni del tratto respiratorio inferiore

I medici dovrebbero rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le caratteristiche cliniche della polmonite e delle riacutizzazioni spesso si sovrappongono. In seguito alla somministrazione per via inalatoria di corticosteroidi sono state riportate infezioni delle basse vie respiratorie, inclusa la polmonite.

In uno studio di 6 mesi sulla funzione polmonare su 1704 pazienti con BPCO, è stata riscontrata una maggiore incidenza di infezioni polmonari diverse dalla polmonite (p. es., bronchite, infezioni virali del tratto respiratorio inferiore, ecc.) nei pazienti che hanno ricevuto SYMBICORT 160/4,5 (7,6%) rispetto a quelli trattati con SYMBICORT 80/4,5 (3,2%), formoterolo 4,5 mcg (4,6%) o placebo (3,3%). La polmonite non si è verificata con una maggiore incidenza nel gruppo SYMBICORT 160/4,5 (1,1%) rispetto al placebo (1,3%). In uno studio di 12 mesi sulla funzione polmonare su 1964 pazienti con BPCO, è stata riscontrata anche un'incidenza maggiore di infezioni polmonari diverse dalla polmonite nei pazienti trattati con SYMBICORT 160/4,5 (8,1%) rispetto a quelli trattati con SYMBICORT 80/4,5 (6,9%), formoterolo 4,5 mcg (7,1%) o placebo (6,2%). Simile allo studio di 6 mesi, la polmonite non si è verificata con una maggiore incidenza nel gruppo SYMBICORT 160/4,5 (4,0%) rispetto al placebo (5,0%).

Immunosoppressione

pazienti che assumono farmaci che sopprimono il sistema immunitario sono più suscettibili alle infezioni rispetto agli individui sani. La varicella e il morbillo, ad esempio, possono avere un decorso più grave o addirittura fatale nei bambini o negli adulti suscettibili che assumono corticosteroidi. In tali bambini o adulti che non hanno avuto queste malattie o sono stati adeguatamente immunizzati, occorre prestare particolare attenzione per evitare l'esposizione. Non è noto come la dose, la via e la durata della somministrazione di corticosteroidi influenzino il rischio di sviluppare un'infezione disseminata. Anche il contributo della malattia sottostante e/o del precedente trattamento con corticosteroidi al rischio non è noto. Se esposto, può essere indicata la terapia con immunoglobuline varicella zoster (VZIG) o immunoglobuline endovenose aggregate (IVIG), a seconda dei casi. In caso di esposizione al morbillo, può essere indicata la profilassi con immunoglobuline intramuscolari (IG) aggregate (per informazioni complete sulla prescrizione di VZIG e IG, vedere i rispettivi foglietti illustrativi). Se si sviluppa la varicella, può essere preso in considerazione il trattamento con agenti antivirali. La risposta immunitaria al vaccino della varicella è stata valutata in pazienti pediatrici con asma di età compresa tra 12 mesi e 8 anni con sospensione per inalazione di budesonide.

Uno studio clinico in aperto e non randomizzato ha esaminato la risposta immunitaria al vaccino della varicella in 243 pazienti asmatici di età compresa tra 12 mesi e 8 anni che sono stati trattati con budesonide sospensione per inalazione da 0,25 mg a 1 mg al giorno (n=151) o terapia per l'asma senza corticosteroidi (n =92) (cioè, beta2-agonisti, antagonisti dei recettori dei leucotrieni, cromoni). La percentuale di pazienti che hanno sviluppato un titolo anticorpale sieroprotettivo >5,0 (valore gpELISA) in risposta alla vaccinazione era simile nei pazienti trattati con budesonide sospensione per inalazione (85%), rispetto ai pazienti trattati con terapia per l'asma non corticosteroidea (90%). Nessun paziente trattato con budesonide sospensione per inalazione ha sviluppato varicella a seguito della vaccinazione.

I corticosteroidi per via inalatoria devono essere usati con cautela, se non del tutto, in pazienti con infezioni da tubercolosi attiva o quiescente delle vie respiratorie; infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o parassitarie non trattate; o herpes simplex oculare.

Trasferimento di pazienti dalla terapia sistemica con corticosteroidi

È necessaria particolare attenzione per i pazienti che sono stati trasferiti da corticosteroidi sistemici attivi a corticosteroidi per via inalatoria perché si sono verificati decessi dovuti a insufficienza surrenalica in pazienti con asma durante e dopo il passaggio da corticosteroidi sistemici a corticosteroidi inalatori meno disponibili per via sistemica. Dopo la sospensione dei corticosteroidi sistemici, sono necessari alcuni mesi per il recupero della funzione ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).

pazienti che hanno precedentemente mantenuto una dose di 20 mg o più al giorno di prednisone (o un suo equivalente) possono essere più suscettibili, in particolare quando i loro corticosteroidi sistemici sono stati quasi completamente sospesi. Durante questo periodo di soppressione dell'HPA, i pazienti possono mostrare segni e sintomi di insufficienza surrenalica se esposti a traumi, interventi chirurgici o infezioni (in particolare gastroenterite) o altre condizioni associate a grave perdita di elettroliti. Sebbene SYMBICORT possa fornire il controllo dei sintomi dell'asma durante questi episodi, alle dosi raccomandate fornisce quantità fisiologiche di glucocorticoidi inferiori al normale per via sistemica e NON fornisce l'attività mineralcorticoide necessaria per far fronte a queste emergenze.

Durante i periodi di stress, un grave attacco d'asma o una grave esacerbazione della BPCO, i pazienti che sono stati sospesi dai corticosteroidi sistemici devono essere istruiti a riprendere immediatamente i corticosteroidi orali (a dosi elevate) e a contattare il proprio medico per ulteriori istruzioni. Questi pazienti devono anche essere istruiti a portare con sé una scheda di avvertenza che indichi che potrebbero aver bisogno di corticosteroidi sistemici supplementari durante periodi di stress, un grave attacco d'asma o una grave esacerbazione della BPCO.

pazienti che richiedono corticosteroidi orali devono essere svezzati lentamente dall'uso di corticosteroidi sistemici dopo il trasferimento a SYMBICORT. La riduzione del prednisone può essere ottenuta riducendo la dose giornaliera di prednisone di 2,5 mg su base settimanale durante la terapia con SYMBICORT. La funzione polmonare (volume espiratorio forzato medio in 1 secondo [FEV1] o picco di flusso espiratorio mattutino [PEF]), uso di beta-agonisti e sintomi di asma o BPCO devono essere attentamente monitorati durante la sospensione dei corticosteroidi orali. Inoltre, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di insufficienza surrenalica, come affaticamento, stanchezza, debolezza, nausea e vomito e ipotensione.

Il trasferimento di pazienti dalla terapia con corticosteroidi sistemici a corticosteroidi per via inalatoria o SYMBICORT può smascherare condizioni precedentemente soppresse dalla terapia con corticosteroidi sistemici (p. es., rinite, congiuntivite, eczema, artrite, condizioni eosinofile). Alcuni pazienti possono manifestare sintomi di astinenza da corticosteroidi sistemicamente attivi (p. es., dolore articolare e/o muscolare, stanchezza, depressione) nonostante il mantenimento o addirittura il miglioramento della funzione respiratoria.

Ipercorticismo e soppressione surrenale

Budesonide, un componente di SYMBICORT, aiuta spesso a controllare i sintomi di asma e BPCO con una minore soppressione della funzione HPA rispetto a dosi orali di prednisone terapeuticamente equivalenti. Poiché la budesonide viene assorbita nella circolazione e può essere attiva a livello sistemico a dosi più elevate, gli effetti benefici di SYMBICORT nel ridurre al minimo la disfunzione dell'HPA possono essere previsti solo quando i dosaggi raccomandati non vengono superati e i singoli pazienti vengono titolati alla dose efficace più bassa.

causa della possibilità di assorbimento sistemico dei corticosteroidi per via inalatoria, i pazienti trattati con SYMBICORT 160 mg devono essere attentamente osservati per qualsiasi evidenza di effetti sistemici dei corticosteroidi. Particolare attenzione deve essere prestata nell'osservazione dei pazienti dopo l'intervento o durante i periodi di stress per l'evidenza di una risposta surrenalica inadeguata.

È possibile che gli effetti sistemici dei corticosteroidi come l'ipercorticismo e la soppressione surrenalica (inclusa la crisi surrenalica) possano manifestarsi in un piccolo numero di pazienti, in particolare quando la budesonide viene somministrata a dosi superiori a quelle raccomandate per periodi di tempo prolungati. Se si verificano tali effetti, il dosaggio di SYMBICORT deve essere ridotto lentamente, coerentemente con le procedure accettate per la riduzione dei corticosteroidi sistemici e per la gestione dei sintomi dell'asma.

Interazioni farmacologiche con potenti inibitori del citocromo P450 3A4

Si deve usare cautela quando si considera la somministrazione concomitante di SYMBICORT 4,5 mcg con ketoconazolo e altri noti inibitori potenti del CYP3A4 (p. es., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) perché gli effetti avversi sono correlati all'aumento dell'esposizione sistemica alla budesonide può verificarsi [vedi INTERAZIONI DI DROGA e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Broncospasmo paradosso e sintomi delle vie aeree superiori

Come con altri farmaci per via inalatoria, SYMBICORT 160 mg può produrre broncospasmo paradosso, che può essere pericoloso per la vita. Se si verifica broncospasmo paradosso in seguito alla somministrazione di SYMBICORT 160 mg, deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore inalato a breve durata d'azione, SYMBICORT deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.

Reazioni di ipersensibilità immediata

Dopo la somministrazione di SYMBICORT 160 mg possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata, come dimostrato da casi di orticaria, angioedema, rash e broncospasmo.

Effetti cardiovascolari e sul sistema nervoso centrale

Un'eccessiva stimolazione beta-adrenergica è stata associata a convulsioni, angina, ipertensione o ipotensione, tachicardia con frequenze fino a 200 battiti/min, aritmie, nervosismo, cefalea, tremore, palpitazioni, nausea, vertigini, affaticamento, malessere e insonnia [vedi SOVRADOSAGGIO ]. Pertanto, SYMBICORT 160 mg, come tutti i prodotti contenenti ammine simpaticomimetiche, deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare insufficienza coronarica, aritmie cardiache e ipertensione.

Il formoterolo, un componente di SYMBICORT, può produrre un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, misurato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione sanguigna e/o dai sintomi. Sebbene tali effetti siano rari dopo la somministrazione di formoterolo alle dosi raccomandate, se si verificano, potrebbe essere necessario interrompere il farmaco. Inoltre, è stato riportato che i beta-agonisti producono alterazioni dell'ECG, come l'appiattimento dell'onda T, il prolungamento dell'intervallo QTc e la depressione del segmento ST. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto. Sono stati segnalati decessi associati all'uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici per via inalatoria.

Riduzione della densità minerale ossea

Sono state osservate diminuzioni della densità minerale ossea (BMD) con la somministrazione a lungo termine di prodotti contenenti corticosteroidi per via inalatoria. Il significato clinico di piccoli cambiamenti nella BMD per quanto riguarda le conseguenze a lungo termine come la frattura è sconosciuto. Pazienti con maggiori fattori di rischio per la diminuzione del contenuto minerale osseo, come immobilizzazione prolungata, storia familiare di osteoporosi, stato postmenopausale, uso di tabacco, età avanzata, cattiva alimentazione o uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea (p. es., anticonvulsivanti, corticosteroidi orali ) dovrebbero essere monitorati e trattati secondo standard di cura stabiliti. Poiché i pazienti con BPCO hanno spesso molteplici fattori di rischio per la riduzione della BMD, si raccomanda di valutare la BMD prima di iniziare SYMBICORT 160 mg e successivamente periodicamente. Se si osservano riduzioni significative della BMD e SYMBICORT è ancora considerato importante dal punto di vista medico per la terapia della BPCO di quel paziente, l'uso di farmaci per trattare o prevenire l'osteoporosi deve essere fortemente considerato.

Gli effetti del trattamento con SYMBICORT 160/4,5, SYMBICORT 80/4,5, formoterolo 4,5 mcg o placebo sulla BMD sono stati valutati in un sottogruppo di 326 pazienti (donne e uomini di età compresa tra 41 e 88 anni) con BPCO nella funzione polmonare a 12 mesi studia. Le valutazioni della BMD delle regioni dell'anca e della colonna lombare sono state condotte al basale e a 52 settimane utilizzando scansioni di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). Le variazioni medie della BMD dal basale alla fine del trattamento erano piccole (le variazioni medie variavano da -0,01 a -0,01 g/cm²). I risultati ANCOVA per la colonna vertebrale totale e la BMD totale dell'anca in base al punto temporale di fine trattamento hanno mostrato che tutti i rapporti geometrici della media LS per i confronti dei gruppi di trattamento a coppie erano vicini a 1, indicando che nel complesso, la BMD per l'anca totale e le regioni totali della colonna vertebrale per le 12 -mese time point erano stabili per l'intero periodo di trattamento.

Effetto sulla crescita

corticosteroidi per via orale possono causare una riduzione della velocità di crescita quando somministrati a pazienti pediatrici. Monitorare la crescita dei pazienti pediatrici che ricevono SYMBICORT di routine (p. es., tramite stadiometria). Per ridurre al minimo gli effetti sistemici dei corticosteroidi per via orale, incluso SYMBICORT, titolare la dose di ciascun paziente al dosaggio più basso che controlli efficacemente i suoi sintomi [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Glaucoma E Cataratta

Glaucoma, aumento della pressione intraoculare e cataratta sono stati riportati in pazienti con asma e BPCO in seguito alla somministrazione a lungo termine di corticosteroidi per via inalatoria, inclusa budesonide, un componente di SYMBICORT. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio nei pazienti con alterazioni della vista o con anamnesi di aumento della pressione intraoculare, glaucoma e/o cataratta.

Gli effetti del trattamento con SYMBICORT 160/4,5, SYMBICORT 80/4,5, formoterolo 4,5 mcg o placebo sullo sviluppo di cataratta o glaucoma sono stati valutati in un sottogruppo di 461 pazienti con BPCO nello studio di 12 mesi sulla funzione polmonare. Gli esami oftalmici sono stati condotti al basale, 24 settimane e 52 settimane. C'erano 26 soggetti (6%) con un aumento del punteggio subcapsulare posteriore dal basale al valore massimo (>0,7) durante il periodo di trattamento randomizzato. Cambiamenti nei punteggi sottocapsulari posteriori di >0,7 dal basale al massimo del trattamento si sono verificati in 11 pazienti (9,0%) nel gruppo SYMBICORT 160/4,5, 4 pazienti (3,8%) nel gruppo SYMBICORT 80/4,5, 5 pazienti (4,2%) nel gruppo il gruppo formoterolo e 6 pazienti (5,2%) nel gruppo placebo.

Condizioni eosinofile e sindrome di Churg-Strauss

In rari casi, i pazienti in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria possono presentare condizioni eosinofile sistemiche. Alcuni di questi pazienti hanno caratteristiche cliniche di vasculite coerenti con la sindrome di Churg-Strauss, una condizione che viene spesso trattata con la terapia sistemica con corticosteroidi. Questi eventi di solito, ma non sempre, sono stati associati alla riduzione e/o alla sospensione della terapia con corticosteroidi orali in seguito all'introduzione di corticosteroidi per via inalatoria. I medici devono prestare attenzione all'eosinofilia, all'eruzione vasculitica, al peggioramento dei sintomi polmonari, alle complicanze cardiache e/o alla neuropatia che si manifestano nei loro pazienti. Non è stata stabilita una relazione causale tra budesonide e queste condizioni sottostanti.

Condizioni coesistenti

SYMBICORT 4,5 mcg, come tutti i farmaci contenenti amine simpaticomimetiche, deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi e in coloro che sono insolitamente sensibili alle amine simpaticomimetiche. È stato riportato che dosi del relativo agonista dei recettori beta2-adrenergici albuterolo, quando somministrate per via endovenosa, aggravano il diabete mellito e la chetoacidosi preesistenti.

Ipokaliemia e iperglicemia

I farmaci agonisti beta-adrenergici possono produrre una significativa ipokaliemia in alcuni pazienti, possibilmente attraverso lo shunt intracellulare, che ha il potenziale di produrre effetti cardiovascolari avversi [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. La diminuzione del potassio sierico è generalmente transitoria e non richiede supplementazione. Durante gli studi clinici con SYMBICORT alle dosi raccomandate sono state osservate variazioni clinicamente significative della glicemia e/o del potassio sierico.

Informazioni di consulenza per il paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA ( INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE e istruzioni per l'uso ).

Eventi gravi legati all'asma

Informare i pazienti con asma che LABA, se usato da solo, aumenta il rischio di ospedalizzazione per asma o morte per asma. I dati disponibili mostrano che quando ICS e LABA vengono utilizzati insieme, come con SYMBICORT, non vi è un aumento significativo del rischio di questi eventi.

Non per sintomi acuti

Informare i pazienti che SYMBICORT 160 mg non ha lo scopo di alleviare i sintomi acuti di asma o BPCO e che dosi extra non devono essere utilizzate a tale scopo. Consigliare ai pazienti di trattare i sintomi acuti con un beta2-agonista a breve durata d'azione per via inalatoria come l'albuterolo. Fornire ai pazienti tali farmaci e istruire il paziente su come dovrebbe essere utilizzato.

Istruire i pazienti a rivolgersi immediatamente a un medico se riscontrano uno dei seguenti sintomi:

• Diminuzione dell'efficacia dei beta2-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria
• Necessità di più inalazioni del normale di beta2-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria
• Significativa diminuzione della funzionalità polmonare come indicato dal medico

Informare i pazienti che non devono interrompere la terapia con SYMBICORT senza la guida del medico/fornitore poiché i sintomi possono ripresentarsi dopo l'interruzione.

Non utilizzare beta2-agonisti ad azione prolungata aggiuntivi

Istruire i pazienti a non usare altri LABA per l'asma e la BPCO.

Effetti locali

Informare i pazienti che in alcuni pazienti si sono verificate infezioni localizzate da Candida albicans nella bocca e nella faringe. Se si sviluppa una candidosi orofaringea, deve essere trattata con un'appropriata terapia antimicotica locale o sistemica (cioè orale) mentre si continua la terapia con SYMBICORT 4,5 mcg, ma a volte la terapia con SYMBICORT può dover essere temporaneamente interrotta sotto stretto controllo medico. Si consiglia di sciacquare la bocca con acqua senza ingerire dopo l'inalazione per ridurre il rischio di mughetto.

Polmonite

I pazienti con BPCO hanno un rischio maggiore di polmonite; istruirli a contattare il proprio medico se sviluppano sintomi di polmonite.

Immunosoppressione

Avvertire i pazienti che stanno assumendo dosi di corticosteroidi immunosoppressori di evitare l'esposizione alla varicella o al morbillo e, se esposti, di consultare il proprio medico senza indugio. Informare i pazienti del potenziale peggioramento della tubercolosi esistente, delle infezioni fungine, batteriche, virali o parassitarie o dell'herpes simplex oculare.

Ipercorticismo e soppressione surrenale

Avvisare i pazienti che SYMBICORT può causare effetti sistemici di corticosteroidi di ipercorticismo e soppressione surrenalica. Inoltre, informare i pazienti che durante e dopo il trasferimento da corticosteroidi sistemici si sono verificati decessi dovuti a insufficienza surrenalica. I pazienti devono diminuire lentamente i corticosteroidi sistemici se passano a SYMBICORT.

Riduzione della densità minerale ossea

Informare i pazienti a maggior rischio di riduzione della BMD che l'uso di corticosteroidi può rappresentare un rischio aggiuntivo.

Velocità di crescita ridotta

Informare i pazienti che i corticosteroidi per via orale, un componente di SYMBICORT, possono causare una riduzione della velocità di crescita quando somministrati a pazienti pediatrici. I medici devono seguire da vicino la crescita di bambini e adolescenti che assumono corticosteroidi per qualsiasi via.

Effetti oculari

L'uso a lungo termine di corticosteroidi per via inalatoria può aumentare il rischio di alcuni problemi agli occhi (cataratta o glaucoma); considerare regolari visite oculistiche.

Rischi associati alla terapia beta-agonista

Informare i pazienti degli effetti avversi associati ai beta2agonisti, come palpitazioni, dolore toracico, battito cardiaco accelerato, tremore o nervosismo.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Budesonide

Sono stati condotti studi a lungo termine su ratti e topi mediante somministrazione orale per valutare il potenziale cancerogeno della budesonide.

In uno studio di 2 anni su ratti Sprague-Dawley, budesonide ha causato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di gliomi nei ratti maschi a una dose orale di 50 mcg/kg (circa equivalente al MRHDID negli adulti e nei bambini con un mcg/m² base). Non è stata osservata tumorigenicità nei ratti maschi e femmine alle rispettive dosi orali fino a 25 e 50 mcg/kg (circa equivalente al MRHDID negli adulti e nei bambini su base mcg/m²). In due ulteriori studi di 2 anni su ratti Fischer e Sprague-Dawley maschi, budesonide non ha causato gliomi a una dose orale di 50 mcg/kg (circa equivalente al MRHDID negli adulti e nei bambini su base mcg/m²). Tuttavia, nei ratti maschi Sprague-Dawley, budesonide ha causato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori epatocellulari a una dose orale di 50 mcg/kg (circa equivalente al MRHDID negli adulti e nei bambini su base mcg/m²). I corticosteroidi di riferimento simultanei (prednisolone e triamcinolone acetonide) in questi due studi hanno mostrato risultati simili.

In uno studio di 91 settimane sui topi, budesonide non ha causato cancerogenicità correlata al trattamento a dosi orali fino a 200 mcg/kg (circa 2 volte la MRHDID negli adulti e nei bambini su base mcg/m²).

Budesonide non è risultata mutagena o clastogenica in sei diversi sistemi di test: test della Salmonella/microsoma di Ames, test del micronucleo del topo, test del linfoma del topo, test dell'aberrazione cromosomica nei linfociti umani, test letale recessivo legato al sesso nella Drosophila melanogaster e analisi della riparazione del DNA nel ratto coltura di epatociti.

La fertilità e le prestazioni riproduttive non sono state influenzate nei ratti a dosi sottocutanee fino a 80 mcg/kg (circa uguale al MRHDID su base mcg/m²). Tuttavia, ha causato una diminuzione della vitalità e vitalità prenatale nei cuccioli alla nascita e durante l'allattamento, insieme a una diminuzione dell'aumento di peso corporeo materno, a dosi sottocutanee di 20 mcg/kg e superiori (inferiori al MRHDID su base mcg/m² ). Non sono stati osservati tali effetti a 5 mcg/kg (inferiore al MRHDID su base mcg/m²).

Formoterolo

Sono stati condotti studi a lungo termine sui topi mediante somministrazione orale e sui ratti mediante somministrazione per inalazione per valutare il potenziale cancerogeno del formoterolo fumarato.

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi su topi CD-1, il formoterolo a dosi orali di 100 mcg/kg e superiori (circa 30 e 15 volte la MRHDID negli adulti e nei bambini, rispettivamente, su base mcg/m²) ha causato una dose- relativo aumento dell'incidenza di leiomiomi uterini.

In uno studio di cancerogenicità della durata di 24 mesi in ratti Sprague-Dawley, è stata osservata un'aumentata incidenza di leiomioma mesovarico e leiomiosarcoma uterino alla dose inalatoria di 130 mcg/kg (circa 70 e 35 volte la MRHDID negli adulti e nei bambini, rispettivamente, su un base mcg/m²). Non sono stati osservati tumori a 22 mcg/kg (circa 12 e 6 volte la MRHDID negli adulti e nei bambini, rispettivamente, su base mcg/m²).

Altri farmaci beta-agonisti hanno analogamente dimostrato un aumento dei leiomiomi del tratto genitale nelle femmine di roditore. La rilevanza di questi risultati per l'uso umano è sconosciuta.

Il formoterolo non è risultato mutageno o clastogeno nel test della Salmonella/microsoma di Ames, nel test del linfoma del topo, nel test dell'aberrazione cromosomica nei linfociti umani e nel test del micronucleo di ratto.

Una riduzione della fertilità e/o della capacità riproduttiva è stata identificata in ratti maschi trattati con formoterolo a una dose orale di 15.000 mcg/kg (circa 2200 volte l'MRHDID su base AUC). Nessun effetto del genere è stato osservato a 3000 mcg/kg (circa 1600 volte l'MRHDID su base mcg/m²). In uno studio separato con ratti maschi trattati con una dose orale di 15.000 mcg/kg (circa 8000 volte la MRHDID su base mcg/m²), sono stati rilevati atrofia tubulare testicolare e detriti spermatici nei testicoli e oligospermia negli epididimi. Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità nelle femmine di ratto a dosi fino a 15.000 mcg/kg (circa 1100 volte l'MRHDID su base AUC).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su SYMBICORT 160 mg o uno dei suoi singoli componenti, formoterolo fumarato, in donne in gravidanza; tuttavia sono disponibili studi per l'altro componente budesonide. Negli studi sulla riproduzione animale, SYMBICORT 4,5 mcg, somministrato per via inalatoria, è risultato teratogeno, embriocida e ha ridotto il peso fetale nei ratti a una dose inalatoria giornaliera umana massima raccomandata (MRHDID) su base mcg/m². La budesonide da sola, somministrata per via sottocutanea, è risultata teratogena, embriocida e ha ridotto il peso fetale nei ratti e nei conigli a un valore inferiore all'MRHDID, ma questi effetti non sono stati osservati nei ratti che hanno ricevuto dosi per via inalatoria fino a 4 volte l'MRHDID. Studi su donne in gravidanza non hanno dimostrato che la budesonide per via inalatoria da sola aumenti il rischio di anomalie quando somministrata durante la gravidanza. L'esperienza con i corticosteroidi orali suggerisce che i roditori sono più inclini agli effetti teratogeni dell'esposizione ai corticosteroidi rispetto agli esseri umani. Il formoterolo fumarato da solo, somministrato per via orale, è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli rispettivamente a 1600 e 65.000 volte l'MRHDID. Anche il formoterolo fumarato era embricida, aumentava la perdita dei cuccioli alla nascita e durante l'allattamento e riduceva il peso dei cuccioli nei ratti a 110 volte il MRHDID. Questi effetti avversi generalmente si sono verificati a multipli elevati del MRHDID quando il formoterolo fumarato è stato somministrato per via orale per ottenere esposizioni sistemiche elevate. Non sono stati osservati effetti teratogeni, embriocidi o sullo sviluppo nei ratti che hanno ricevuto dosi per inalazione fino a 375 volte l'MRHDID.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo delle popolazioni indicate non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% e del 4% e del 15% e del 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia

Nelle donne con asma scarsamente o moderatamente controllato, vi è un aumento del rischio di diversi esiti avversi perinatali come preeclampsia nella madre e prematurità, basso peso alla nascita e piccola età gestazionale nel neonato. Le donne in gravidanza affette da asma devono essere attentamente monitorate e i farmaci adattati secondo necessità per mantenere un controllo ottimale dell'asma.

Manodopera o consegna

Non ci sono studi sull'uomo ben controllati che abbiano studiato gli effetti di SYMBICORT 4,5 mcg durante il travaglio e il parto. A causa della potenziale interferenza dei beta-agonisti con la contrattilità uterina, l'uso di SYMBICORT 4,5 mcg durante il travaglio deve essere limitato a quei pazienti in cui i benefici superano chiaramente il rischio.

Dati

Dati umani

Studi su donne in gravidanza non hanno dimostrato che la budesonide per via inalatoria aumenti il rischio di anomalie se somministrata durante la gravidanza. I risultati di un ampio studio epidemiologico di coorte prospettico basato sulla popolazione che esamina i dati di tre registri svedesi che coprono circa il 99% delle gravidanze dal 1995 al 1997 (vale a dire, registro svedese delle nascite mediche; registro delle malformazioni congenite; registro cardiologico infantile) non indicano un aumento del rischio per malformazioni congenite dovute all'uso di budesonide per via inalatoria durante l'inizio della gravidanza. Le malformazioni congenite sono state studiate nel 2014 in neonati nati da madri che riferivano l'uso di budesonide per via inalatoria per l'asma all'inizio della gravidanza (di solito 10-12 settimane dopo l'ultimo periodo mestruale), il periodo in cui si verificano la maggior parte delle malformazioni d'organo principali. Il tasso di malformazioni congenite registrate era simile rispetto al tasso di popolazione generale (3,8% vs 3,5%, rispettivamente). Inoltre, dopo l'esposizione alla budesonide per via inalatoria, il numero di bambini nati con schisi orofacciali era simile al numero previsto nella popolazione normale (4 bambini contro 3,3, rispettivamente).

Questi stessi dati sono stati utilizzati in un secondo studio portando il totale a 2534 bambini le cui madri sono state esposte alla budesonide per via inalatoria. In questo studio, il tasso di malformazioni congenite tra i bambini le cui madri sono state esposte alla budesonide per via inalatoria durante l'inizio della gravidanza non era diverso dal tasso di tutti i neonati nello stesso periodo (3,6%).

Dati sugli animali

SIMBICORTE

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale in ratte gravide somministrate durante il periodo dell'organogenesi dal 6° al 16° giorno di gestazione, SYMBICORT 160 mg ha prodotto ernia ombelicale nei feti a dosi inferiori al MRHDID (su base mcg/m² a dosi inalate materne di 12/ 0,66 mcg/kg/giorno e oltre). Il peso fetale è stato ridotto rispettivamente di circa 5 e 3 volte l'MRHDID (su base AUC a una dose per via inalatoria materna di 80/4,4 mcg/kg (budesonide/formoterolo)). Non sono stati rilevati effetti teratogeni o embriocidi a dosi inferiori al MRHDID (su base mcg/m² a una dose per via inalatoria materna di 2,5/0,14 mcg/kg/giorno).

Budesonide

In uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione, i ratti maschi sono stati somministrati per via sottocutanea per 9 settimane e le femmine per 2 settimane prima dell'accoppiamento e durante tutto il periodo dell'accoppiamento. Le femmine sono state dosate fino allo svezzamento della loro prole. Budesonide ha causato una diminuzione della vitalità e vitalità prenatale nei cuccioli alla nascita e durante l'allattamento, insieme a una diminuzione dell'aumento di peso corporeo materno, a dosi inferiori al MRHDID (su base mcg/m² a dosi sottocutanee materne di 20 mcg/ kg/giorno e oltre). Non sono stati osservati tali effetti a una dose inferiore al MRHDID (su base mcg/m² a una dose sottocutanea materna di 5 mcg/kg/giorno).

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale in coniglie gravide somministrate durante il periodo dell'organogenesi dal 6° al 18° giorno di gestazione, budesonide ha prodotto perdita fetale, diminuzione del peso fetale e anomalie scheletriche a dosi inferiori al MRHDID (su base mcg/m² a un dose sottocutanea materna di 25 mcg/kg/die). In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale in ratte gravide somministrate durante il periodo dell'organogenesi dal 6° al 15° giorno di gestazione, budesonide ha prodotto effetti avversi fetali simili a dosi circa 8 volte la MRHDID (su base mcg/m² a una dose sottocutanea materna di 500 mcg/kg/giorno). In un altro studio sullo sviluppo embrio-fetale in ratte gravide, non sono stati osservati effetti teratogeni o embriocidi a dosi fino a 4 volte la MRHDID (su base mcg/m² a dosi per inalazione materna fino a 250 mcg/kg/giorno).

In uno studio sullo sviluppo peri-e post-natale, ai ratti è stato somministrato dal 15° giorno di gestazione al 21° giorno dopo il parto, la budesonide non ha avuto effetti sul parto, ma ha avuto un effetto sulla crescita e sullo sviluppo della prole. La sopravvivenza della prole è stata ridotta e la prole sopravvissuta ha ridotto il peso corporeo medio alla nascita e durante l'allattamento a dosi inferiori al MRHDID e superiori (su base mcg/m² a dosi sottocutanee materne di 20 mcg/kg/die e superiori). Questi risultati si sono verificati in presenza di tossicità materna.

Formoterolo

In uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione, i ratti maschi sono stati somministrati per via orale per 9 settimane e le femmine per 2 settimane prima dell'accoppiamento e durante tutto il periodo dell'accoppiamento. Le femmine sono state somministrate fino al giorno di gestazione 19 o fino allo svezzamento della loro prole. I maschi sono stati dosati fino a 25 settimane. L'ernia ombelicale è stata osservata nei feti di ratto a dosi orali 1600 volte e superiori al MRHDID (su base mcg/m² a dosi orali materne di 3000 mcg/kg/die e superiori). Brachignazia è stata osservata in feti di ratto a una dose 8000 volte la MRHDID (su base mcg/m² a una dose orale materna di 15.000 mcg/kg/giorno). La gravidanza è stata prolungata a una dose 8000 volte la MRHDID (su base mcg/m² a una dose orale materna di 15.000 mcg/kg/giorno). Le morti fetali e dei cuccioli si sono verificate a dosi circa 1600 volte la MRHDID e superiori (su base mcg/m² a dosi orali di 3000 mcg/kg/die e superiori) durante la gestazione.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale in ratte gravide somministrate durante il periodo di organogenesi dai giorni di gestazione 6-15, non sono stati osservati effetti teratogeni, embriocidi o sullo sviluppo a dosi fino a 375 volte la MRHDID (su base mcg/m² con inalazione materna dosi fino a 690 mcg/kg/giorno).

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale in coniglie gravide somministrate durante il periodo dell'organogenesi dal 6° al 18° giorno di gestazione, sono state osservate nei feti cisti sottocapsulari sul fegato a una dose 65.000 volte la MRHDID (su base mcg/m² con un dose orale di 60.000 mcg/kg/giorno). Non sono stati osservati effetti teratogeni a dosi fino a 3800 volte l'MRHDID (su base mcg/m² a dosi orali materne fino a 3500 mcg/kg/giorno).

In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale, femmine di ratto gravide hanno ricevuto formoterolo a dosi orali di 0, 210, 840 e 3400 mcg/kg/die dal giorno 6 di gestazione fino al periodo di allattamento. La sopravvivenza del cucciolo è stata ridotta dalla nascita al giorno 26 dopo il parto a dosi 110 volte la MRHDID e superiori (su base mcg/m² a dosi orali materne di 210 mcg/kg/die e superiori), sebbene non vi fosse evidenza di una risposta alla dose relazione. Non ci sono stati effetti correlati al trattamento sullo sviluppo fisico, funzionale e comportamentale dei cuccioli di ratto.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

Non sono disponibili dati sugli effetti di SYMBICORT 4,5 mcg, budesonide o formoterolo fumarato sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. La budesonide, come altri corticosteroidi per via inalatoria, è presente nel latte materno [vedi Dati ]. Non sono disponibili dati sulla presenza di formoterolo fumarato nel latte materno. Il formoterolo fumarato è presente nel latte di ratto [vedi Dati ]. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di SYMBICORT 4,5 mcg e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da SYMBICORT 160 mg o dalla condizione materna sottostante.

Dati

I dati sull'uomo con budesonide somministrata tramite inalatore di polvere secca indicano che la dose orale giornaliera totale di budesonide disponibile nel latte materno per il bambino è compresa tra lo 0,3% e l'1% circa della dose inalata dalla madre [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ]. Per SYMBICORT 4,5 mcg, la dose di budesonide disponibile per il neonato nel latte materno, come percentuale della dose materna, dovrebbe essere simile.

Nello studio sulla fertilità e sulla riproduzione nei ratti, i livelli plasmatici di formoterolo sono stati misurati nei cuccioli il giorno 15 post-natale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. È stato stimato che la concentrazione plasmatica massima che i cuccioli hanno ricevuto dall'animale materno, alla dose più alta di 15 mg/kg, dopo l'allattamento era del 4,4% (0,24 nmol/L per una cucciolata contro 5,5 nmol/L per la madre) .

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di SYMBICORT nei pazienti asmatici di età pari o superiore a 12 anni sono state stabilite in studi fino a 12 mesi. Nei due studi registrativi statunitensi di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, 25 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con SYMBICORT due volte al giorno [vedere Studi clinici ]. I risultati di efficacia in questo gruppo di età sono stati simili a quelli osservati nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Non ci sono state differenze evidenti nel tipo o nella frequenza degli eventi avversi segnalati in questo gruppo di età rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 18 anni.

La sicurezza e l'efficacia di SYMBICORT 80/4,5 nei pazienti asmatici di età compresa tra 6 e meno di 12 anni sono state stabilite in studi di durata fino a 12 settimane [vedere Studi clinici ]. Il profilo di sicurezza in questi pazienti era coerente con quello osservato nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni che hanno ricevuto anche SYMBICORT [vedere REAZIONI AVVERSE ].

La sicurezza e l'efficacia di SYMBICORT 160 mg nei pazienti con asma di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite.

Studi clinici controllati hanno dimostrato che i corticosteroidi per via orale, inclusa la budesonide, un componente di SYMBICORT, possono causare una riduzione della velocità di crescita nei pazienti pediatrici. Questo effetto è stato osservato in assenza di prove di laboratorio della soppressione dell'asse HPA, suggerendo che la velocità di crescita è un indicatore più sensibile dell'esposizione ai corticosteroidi sistemici nei pazienti pediatrici rispetto ad alcuni test comunemente usati della funzione dell'asse HPA. L'effetto a lungo termine di questa riduzione della velocità di crescita associata ai corticosteroidi per via orale, compreso l'impatto sull'altezza finale, non è noto. Il potenziale di crescita "recupero" dopo l'interruzione del trattamento con corticosteroidi per via orale non è stato adeguatamente studiato.

In uno studio su bambini asmatici di età compresa tra 5 e 12 anni, quelli trattati con budesonide DPI 200 mcg due volte al giorno (n=311) hanno avuto una riduzione della crescita di 1,1 centimetri rispetto a quelli trattati con placebo (n=418) alla fine di un anno ; la differenza tra questi due gruppi di trattamento non è aumentata ulteriormente in tre anni di trattamento aggiuntivo. Entro la fine dei 4 anni, i bambini trattati con budesonide DPI e i bambini trattati con placebo avevano velocità di crescita simili. Le conclusioni tratte da questo studio possono essere confuse dall'uso ineguale di corticosteroidi nei gruppi di trattamento e dall'inclusione di dati di pazienti che hanno raggiunto la pubertà nel corso dello studio.

La crescita dei pazienti pediatrici che ricevono corticosteroidi per via orale, incluso SYMBICORT, deve essere monitorata. Se un bambino o un adolescente che assume qualsiasi corticosteroide sembra avere una soppressione della crescita, deve essere considerata la possibilità che sia particolarmente sensibile a questo effetto. I potenziali effetti sulla crescita di un trattamento prolungato devono essere valutati rispetto ai benefici clinici ottenuti. Per ridurre al minimo gli effetti sistemici dei corticosteroidi per via orale, incluso SYMBICORT, ogni paziente deve essere titolato al dosaggio più basso che controlli efficacemente l'asma [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti asmatici trattati con SYMBICORT 160 mg due volte al giorno in due studi di 12 settimane e in uno studio post-marketing di 26 settimane, 791 avevano un'età pari o superiore a 65 anni, di cui 141 avevano un'età pari o superiore a 75 anni.

Negli studi sulla BPCO della durata da 6 a 12 mesi, 810 pazienti trattati con SYMBICORT 160/4.5, due inalazioni due volte al giorno, avevano un'età pari o superiore a 65 anni e di questi, 177 pazienti avevano un'età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani.

Come con altri prodotti contenenti beta2-agonisti, si deve prestare particolare attenzione quando si usa SYMBICORT in pazienti geriatrici che hanno una concomitante malattia cardiovascolare che potrebbe essere influenzata negativamente dai beta2-agonisti.

Sulla base dei dati disponibili per SYMBICORT o i suoi componenti attivi, non è giustificato alcun aggiustamento del dosaggio di SYMBICORT 4,5 mcg nei pazienti geriatrici.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica sull'uso di SYMBICORT in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, poiché sia la budesonide che il formoterolo fumarato vengono eliminati principalmente dal metabolismo epatico, la compromissione della funzionalità epatica può portare all'accumulo di budesonide e formoterolo fumarato nel plasma. Pertanto, i pazienti con malattia epatica devono essere attentamente monitorati.

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica sull'uso di SYMBICORT in pazienti con insufficienza renale.

OVERDOSE

SIMBICORTE

SYMBICORT contiene sia budesonide che formoterolo; pertanto per SYMBICORT si applicano i rischi connessi al sovradosaggio dei singoli componenti di seguito descritti. Negli studi di farmacocinetica, a pazienti con BPCO sono state somministrate dosi singole di 960/54 mcg (12 erogazioni di SYMBICORT 80/4,5) e 1280/36 mcg (8 erogazioni di 160/4,5). Un totale di 1920/54 mcg (12 erogazioni di SYMBICORT 160/4,5) è stato somministrato in dose singola sia a soggetti sani che a pazienti con asma. In uno studio a lungo termine con controllo attivo sulla sicurezza in pazienti con asma adolescenti e adulti di età pari o superiore a 12 anni, SYMBICORT 160/4,5 è stato somministrato fino a 12 mesi a dosi fino al doppio della dose giornaliera massima raccomandata. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative in nessuno di questi studi.

Budesonide

Il potenziale di effetti tossici acuti in seguito a sovradosaggio di budesonide è basso. Se usato a dosi eccessive per periodi prolungati, possono verificarsi effetti sistemici da corticosteroidi come l'ipercorticismo [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Budesonide a cinque volte la dose massima raccomandata (3200 mcg al giorno) somministrata nell'uomo per 6 settimane ha causato una riduzione significativa (27%) della risposta del cortisolo plasmatico a un'infusione di 6 ore di ACTH rispetto al placebo (+1%). L'effetto corrispondente di 10 mg di prednisone al giorno era una riduzione del 35% della risposta del cortisolo plasmatico all'ACTH.

Formoterolo

Un sovradosaggio di formoterolo porterebbe probabilmente a un'esagerazione degli effetti tipici dei beta2agonisti: convulsioni, angina, ipertensione, ipotensione, tachicardia, tachiaritmie atriali e ventricolari, nervosismo, cefalea, tremore, palpitazioni, crampi muscolari, nausea, vertigini, disturbi del sonno , acidosi metabolica, iperglicemia, ipokaliemia. Come con tutti i farmaci simpaticomimetici, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati all'abuso di formoterolo. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative quando il formoterolo è stato somministrato a pazienti adulti con broncocostrizione acuta alla dose di 90 mcg/die per 3 ore o ad asmatici stabili 3 volte al giorno alla dose totale di 54 mcg/die per 3 giorni.

Il trattamento del sovradosaggio da formoterolo consiste nell'interruzione del farmaco insieme all'istituzione di un'appropriata terapia sintomatica e/o di supporto. Può essere preso in considerazione l'uso giudizioso di un beta-bloccante cardioselettivo, tenendo presente che tale farmaco può produrre broncospasmo. Non ci sono prove sufficienti per determinare se la dialisi sia benefica per il sovradosaggio di formoterolo. Si raccomanda il monitoraggio cardiaco in caso di sovradosaggio.

CONTROINDICAZIONI

L'uso di SYMBICORT è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Trattamento primario dello stato asmatico o di altri episodi acuti di asma o BPCO in cui sono necessarie misure intensive.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di SYMBICORT.

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

SIMBICORTE

SYMBICORT contiene sia budesonide che formoterolo; pertanto, per SYMBICORT si applicano i meccanismi di azione di seguito descritti per le singole componenti. Questi farmaci rappresentano due classi di farmaci (un corticosteroide sintetico e un agonista beta2-adrenergico selettivo a lunga durata d'azione) che hanno effetti diversi sugli indici clinici, fisiologici e infiammatori della BPCO e dell'asma.

Budesonide

Budesonide è un corticosteroide antinfiammatorio che mostra una potente attività glucocorticoide e una debole attività mineralcorticoide. Nei modelli standard in vitro e animali, la budesonide ha un'affinità circa 200 volte maggiore per il recettore dei glucocorticoidi e una potenza antinfiammatoria topica 1000 volte superiore rispetto al cortisolo (test dell'edema dell'orecchio con olio di crotone di ratto). Come misura dell'attività sistemica, la budesonide è 40 volte più potente del cortisolo quando somministrata per via sottocutanea e 25 volte più potente quando somministrata per via orale nel test di involuzione del timo di ratto.

Negli studi sull'affinità del recettore dei glucocorticoidi, la forma 22R della budesonide era due volte più attiva dell'epimero 22S. Studi in vitro hanno indicato che le due forme di budesonide non si convertono tra loro.

L'infiammazione è una componente importante nella patogenesi della BPCO e dell'asma. I corticosteroidi hanno un'ampia gamma di attività inibitorie contro più tipi cellulari (p. es., mastociti, eosinofili, neutrofili, macrofagi e linfociti) e mediatori (p. es., istamina, eicosanoidi, leucotrieni e citochine) coinvolti in reazioni allergiche e non allergiche infiammazione. Queste azioni antinfiammatorie dei corticosteroidi possono contribuire alla loro efficacia nella BPCO e nell'asma.

Studi su pazienti asmatici hanno mostrato un rapporto favorevole tra attività antinfiammatoria topica ed effetti sistemici dei corticosteroidi su un'ampia gamma di dosi di budesonide. Ciò è spiegato da una combinazione di un effetto antinfiammatorio locale relativamente elevato, un'estesa degradazione epatica di primo passaggio del farmaco assorbito per via orale (85%-95%) e la bassa potenza dei metaboliti formati.

Formoterolo

Il formoterolo fumarato è un agonista beta2-adrenergico selettivo a lunga durata d'azione (beta2-agonista) con una rapida insorgenza d'azione. Il formoterolo fumarato per via inalatoria agisce localmente nel polmone come broncodilatatore. Studi in vitro hanno dimostrato che il formoterolo ha un'attività agonista più di 200 volte maggiore sui recettori beta2 rispetto ai recettori beta1. La selettività di legame in vitro ai recettori beta2 rispetto ai beta1 è maggiore per il formoterolo che per l'albuterolo (5 volte), mentre il salmeterolo ha un rapporto di selettività beta2 più alto (3 volte) rispetto al formoterolo.

Sebbene i recettori beta2 siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori beta1 siano i recettori predominanti nel cuore, ci sono anche recettori beta2 nel cuore umano che comprendono dal 10% al 50% dei recettori beta-adrenergici totali. La funzione precisa di questi recettori non è stata stabilita, ma sollevano la possibilità che anche beta2-agonisti altamente selettivi possano avere effetti cardiaci.

Gli effetti farmacologici dei farmaci agonisti dei recettori beta2-adrenergici, incluso il formoterolo, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3', 5'-adenosina monofosfato ciclico. AMP ciclico). L'aumento dei livelli di AMP ciclico provoca il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l'inibizione del rilascio dei mediatori dell'ipersensibilità immediata dalle cellule, in particolare dai mastociti.

test in vitro mostrano che il formoterolo è un inibitore del rilascio di mediatori dei mastociti, come l'istamina e i leucotrieni, dal polmone umano. Il formoterolo inibisce anche lo stravaso di albumina plasmatica indotto dall'istamina nei porcellini d'India anestetizzati e inibisce l'afflusso di eosinofili indotto da allergeni nei cani con iperreattività delle vie aeree. La rilevanza di questi risultati in vitro e sugli animali per l'uomo è sconosciuta.

Farmacodinamica

Asma

Effetti cardiovascolari

In uno studio incrociato a dose singola che ha coinvolto 201 pazienti con asma persistente, i trattamenti a dose singola di 4,5, 9 e 18 mcg di formoterolo in combinazione con 320 mcg di budesonide somministrati tramite SYMBICORT sono stati confrontati con budesonide 320 mcg da solo. Sono stati dimostrati miglioramenti dose-ordinati del FEV1 rispetto alla budesonide. Dopo la dose sono stati ottenuti ECG e campioni di sangue per glucosio e potassio. Per SYMBICORT 4,5 mcg, sono stati osservati piccoli aumenti medi della glicemia e diminuzioni del potassio sierico (+0,44 mmol/L e -0,18 mmol/L alla dose più alta, rispettivamente) con dosi crescenti di formoterolo rispetto alla budesonide. Negli ECG, SYMBICORT ha prodotto piccoli aumenti medi dose-correlati della frequenza cardiaca (circa 3 bpm alla dose più alta) e degli intervalli QTc (3-6 msec) rispetto alla sola budesonide. Nessun soggetto aveva un valore QT o QTc ≥500 msec.

Negli Stati Uniti, cinque studi di 12 settimane, con controllo attivo e placebo e uno studio di 6 mesi con controllo attivo, hanno valutato 2976 pazienti di età pari o superiore a 6 anni con asma. Gli effetti farmacodinamici sistemici del formoterolo (frequenza cardiaca/polso, pressione sanguigna, intervallo QTc, potassio e glucosio) erano simili nei pazienti trattati con SYMBICORT, rispetto ai pazienti trattati con formoterolo polvere secca per inalazione 4,5 mcg, 2 inalazioni due volte al giorno. Nessun paziente ha avuto un valore QT o QTc ≥500 msec durante il trattamento.

In tre studi controllati con placebo su adolescenti e adulti con asma, di età pari o superiore a 12 anni, un totale di 1232 pazienti (553 pazienti nel gruppo SYMBICORT 160 mg) è stato sottoposto a un monitoraggio elettrocardiografico continuo valutabile nelle 24 ore. Nel complesso, non ci sono state differenze importanti nell'occorrenza di ectopia ventricolare o sopraventricolare e nessuna evidenza di aumento del rischio di aritmia clinicamente significativa nel gruppo SYMBICORT 160 mg rispetto al placebo.

Effetti dell'asse HPA

Complessivamente, non sono stati osservati effetti clinicamente importanti sull'asse HPA, misurato dal cortisolo urinario nelle 24 ore, per pazienti adulti o adolescenti trattati con SYMBICORT a dosi fino a 640/18 mcg/die rispetto a budesonide.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Effetti cardiovascolari

In due studi sulla funzionalità polmonare della BPCO, della durata di 6 mesi e 12 mesi, che includevano 3668 pazienti con BPCO, non sono state osservate differenze clinicamente importanti nella frequenza del polso, nella pressione sanguigna, nel potassio e nel glucosio tra SYMBICORT, i singoli componenti di SYMBICORT 160 mg, e il placebo [vedere Studi clinici ].

Gli ECG registrati in più visite cliniche durante il trattamento in entrambi gli studi non hanno mostrato differenze clinicamente importanti per frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, frequenza cardiaca, segni di ischemia cardiaca o aritmie tra SYMBICORT 160/4,5 i monoprodotti e il placebo, tutti somministrati in 2 inalazioni due volte al giorno. Sulla base degli ECG, 6 pazienti trattati con SYMBICORT 160/4,5, 6 pazienti trattati con formoterolo 4,5 mcg e 6 pazienti nel gruppo placebo hanno manifestato fibrillazione atriale o flutter che non era presente al basale. Non ci sono stati casi di tachicardia ventricolare non sostenuta nei gruppi SYMBICORT 160/4,5, formoterolo 4,5 mcg o placebo.

Nello studio di 12 mesi, 520 pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio ECG (Holter) continuo valutabile delle 24 ore prima della prima dose e dopo circa 1 e 4 mesi di trattamento. Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nelle aritmie ventricolari o sopraventricolari, nei battiti ectopici ventricolari o sopraventricolari o nella frequenza cardiaca tra i gruppi trattati con SYMBICORT 160/4.5, formoterolo o placebo assunti in 2 inalazioni due volte al giorno. Sulla base del monitoraggio ECG (Holter), un paziente in trattamento con SYMBICORT 160/4,5, nessun paziente in trattamento con formoterolo 4,5 mcg e tre pazienti nel gruppo placebo hanno manifestato fibrillazione atriale o flutter che non era presente al basale.

Effetti dell'asse HPA

Le misurazioni del cortisolo urinario per 24 ore sono state raccolte in un sottogruppo raggruppato (n=616) di pazienti da due studi sulla funzionalità polmonare della BPCO. I dati indicavano valori medi di cortisolo libero urinario nelle 24 ore inferiori di circa il 30% dopo somministrazione cronica (> 6 mesi) di SYMBICORT rispetto al placebo. SYMBICORT 4,5 mcg sembrava mostrare una soppressione del cortisolo paragonabile alla budesonide 160 mcg da sola o alla somministrazione concomitante di budesonide 160 mcg e formoterolo 4,5 mcg. Per i pazienti trattati con SYMBICORT 160 mg o placebo per un massimo di 12 mesi, la percentuale di pazienti che è passata da normale a bassa per questa misura era generalmente comparabile.

Altri prodotti Budesonide

Per confermare che l'assorbimento sistemico non è un fattore significativo nell'efficacia clinica della budesonide per via inalatoria, è stato condotto uno studio clinico in pazienti con asma confrontando 400 mcg di budesonide somministrata tramite un inalatore pressurizzato a dose predosata con un distanziatore per provette con 1400 mcg di budesonide orale e placebo . Lo studio ha dimostrato l'efficacia della budesonide per via inalatoria ma non della budesonide per via orale, nonostante livelli sistemici comparabili. Pertanto, l'effetto terapeutico delle dosi convenzionali di budesonide per via orale inalatoria è ampiamente spiegato dalla sua azione diretta sul tratto respiratorio.

È stato dimostrato che la budesonide per via inalatoria riduce la reattività delle vie aeree a vari modelli di sfida, tra cui istamina, metacolina, metabisolfito di sodio e adenosina monofosfato in pazienti con vie aeree iperreattive. La rilevanza clinica di questi modelli non è certa.

Il pretrattamento con budesonide per via inalatoria, 1600 mcg al giorno (800 mcg due volte al giorno) per 2 settimane ha ridotto la diminuzione acuta (reazione in fase iniziale) e ritardata (reazione in fase tardiva) del FEV1 a seguito di challenge con allergene inalato.

Gli effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria sono correlati all'esposizione sistemica a tali farmaci. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che sia negli adulti che nei bambini con asma l'esposizione sistemica alla budesonide è inferiore con SYMBICORT 160 mg rispetto alla budesonide per via inalatoria somministrata alla stessa dose somministrata tramite un inalatore di polvere secca [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ]. Pertanto, gli effetti sistemici (asse HPA e crescita) della budesonide rilasciata da SYMBICORT non dovrebbero essere maggiori di quelli riportati per la budesonide per via inalatoria quando somministrata a dosi comparabili tramite l'inalatore di polvere secca [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Effetti dell'asse HPA

Gli effetti della budesonide per via inalatoria somministrata tramite un inalatore di polvere secca sull'asse HPA sono stati studiati in 905 adulti e 404 pazienti pediatrici con asma. Per la maggior parte dei pazienti, la capacità di aumentare la produzione di cortisolo in risposta allo stress, valutata dal test di stimolazione della cosintropina (ACTH), è rimasta intatta con il trattamento con budesonide alle dosi raccomandate. Per i pazienti adulti trattati con 100, 200, 400 o 800 mcg due volte al giorno per 12 settimane, il 4%, 2%, 6% e 13%, rispettivamente, ha avuto una risposta anormale del cortisolo stimolato (picco di cortisolo

Altri prodotti a base di formoterolo

Sebbene l'effetto farmacodinamico avvenga attraverso la stimolazione dei recettori beta-adrenergici, l'attivazione eccessiva di questi recettori porta comunemente a tremore e crampi muscolari scheletrici, insonnia, tachicardia, diminuzione del potassio plasmatico e aumento del glucosio plasmatico. Il formoterolo per via inalatoria, come altri farmaci agonisti beta2-adrenergici, può produrre effetti cardiovascolari dose-correlati ed effetti sulla glicemia e/o sul potassio sierico [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Per SYMBICORT 160 mg, questi effetti sono descritti in dettaglio nella sezione Farmacologia clinica, farmacodinamica, SYMBICORT (12.2).

L'uso di farmaci LABA può provocare tolleranza agli effetti broncoprotettivi e broncodilatatori.

Non è stata osservata iperreattività bronchiale di rimbalzo dopo l'interruzione della terapia cronica con beta-agonisti a lunga durata d'azione.

Farmacocinetica

SIMBICORTE

Assorbimento

Budesonide

Soggetti sani

La budesonide per via orale viene assorbita rapidamente nei polmoni e la concentrazione massima viene generalmente raggiunta entro 20 minuti. Dopo la somministrazione orale di budesonide, la concentrazione plasmatica di picco è stata raggiunta in circa 1-2 ore e la disponibilità sistemica assoluta è stata del 6%-13% a causa dell'esteso metabolismo di primo passaggio. Al contrario, la maggior parte della budesonide erogata ai polmoni è stata assorbita per via sistemica. In soggetti sani, il 34% della dose misurata si è depositata nel polmone (come valutato mediante il metodo della concentrazione plasmatica e utilizzando un inalatore di polvere secca contenente budesonide) con una disponibilità sistemica assoluta del 39% della dose misurata.

In seguito alla somministrazione di SYMBICORT 160/4.5, due o quattro inalazioni due volte al giorno per 5 giorni in soggetti sani, la concentrazione plasmatica di budesonide generalmente è aumentata in proporzione alla dose. L'indice di accumulo per il gruppo che ha ricevuto 2 inalazioni due volte al giorno era 1,32 per budesonide.

Pazienti di asma

In uno studio a dose singola, dosi di SYMBICORT superiori a quelle raccomandate (12 inalazioni di SYMBICORT 160/4,5) sono state somministrate a pazienti con asma moderato. La concentrazione plasmatica di picco di budesonide di 4,5 nmol/L si è verificata 20 minuti dopo la somministrazione. Questo studio ha dimostrato che l'esposizione sistemica totale alla budesonide da SYMBICORT 4,5 mcg era inferiore di circa il 30% rispetto alla budesonide per via inalatoria tramite un inalatore di polvere secca (DPI) alla stessa dose erogata. Dopo la somministrazione di SYMBICORT, l'emivita del componente budesonide è stata di 4,7 ore.

In uno studio a dosi ripetute, la dose massima raccomandata di SYMBICORT (160/4,5, due inalazioni due volte al giorno) è stata somministrata a pazienti con asma moderato e soggetti sani per 1 settimana. La concentrazione plasmatica di picco di budesonide di 1,2 nmol/L si è verificata a 21 minuti nei pazienti con asma. La concentrazione plasmatica di picco di budesonide era inferiore del 27% nei pazienti con asma rispetto a quella dei soggetti sani. Tuttavia, l'esposizione sistemica totale alla budesonide era paragonabile a quella dei pazienti con asma.

Le concentrazioni plasmatiche di picco allo stato stazionario di budesonide somministrata mediante DPI negli adulti con asma erano in media di 0,6 e 1,6 nmol/L a dosi rispettivamente di 180 mcg e 360 mcg due volte al giorno. Nei pazienti asmatici, budesonide ha mostrato un aumento lineare dell'AUC e della Cmax all'aumentare della dose dopo somministrazioni sia singole che ripetute di budesonide per via inalatoria.

Pazienti con BPCO

In uno studio a dose singola, a pazienti con BPCO sono state somministrate 12 inalazioni di SYMBICORT 80/4,5 (dose totale 960/54 mcg). La concentrazione plasmatica media di picco di budesonide di 3,3 nmol/L si è verificata 30 minuti dopo la somministrazione. L'esposizione sistemica alla budesonide era comparabile tra SYMBICORT pMDI e la somministrazione concomitante di budesonide tramite un inalatore a dosaggio prescritto e formoterolo tramite un inalatore di polvere secca (budesonide 960 mcg e formoterolo 54 mcg). Nello stesso studio, anche un gruppo in aperto di pazienti con asma moderato ha ricevuto la stessa dose più alta di SYMBICORT. Per la budesonide, i pazienti con BPCO hanno mostrato una AUC maggiore del 12% e una Cmax inferiore del 10% rispetto ai pazienti con asma.

Nello studio clinico registrativo di 6 mesi sulla funzione polmonare, i dati di farmacocinetica allo stato stazionario della budesonide sono stati ottenuti in un sottogruppo di pazienti con BPCO con bracci di trattamento di SYMBICORT 4,5 mcg pMDI 160/4,5, SYMBICORT 160 mg pMDI 80/4,5, budesonide 160 mcg, budesonide 160 mcg e formoterolo 4,5 mcg somministrati insieme, tutti somministrati in 2 inalazioni due volte al giorno. L'esposizione sistemica alla budesonide (AUC e Cmax) è aumentata proporzionalmente con dosi da 80 mcg a 160 mcg ed è stata generalmente simile tra i 3 gruppi di trattamento che hanno ricevuto la stessa dose di budesonide (SYMBICORT 4,5 mcg pMDI 160/4,5, budesonide 160 mcg, budesonide 160 mcg e formoterolo 4,5 mcg somministrati insieme).

Formoterolo

Il formoterolo per via inalatoria viene assorbito rapidamente; le concentrazioni plasmatiche di picco vengono generalmente raggiunte al primo campionamento plasmatico, entro 5-10 minuti dalla somministrazione. Come con molti prodotti farmaceutici per inalazione orale, è probabile che la maggior parte del formoterolo inalato rilasciato venga ingerito e quindi assorbito dal tratto gastrointestinale.

Soggetti sani

Dopo la somministrazione di SYMBICORT (160/4,5, due o quattro inalazioni due volte al giorno) per 5 giorni in soggetti sani, la concentrazione plasmatica di formoterolo generalmente è aumentata proporzionalmente alla dose. L'indice di accumulo per il gruppo che ha ricevuto 2 inalazioni due volte al giorno era 1,77 per il formoterolo.

Pazienti di asma

In uno studio a dose singola, dosi di SYMBICORT superiori a quelle raccomandate (12 inalazioni di SYMBICORT 160/4,5) sono state somministrate a pazienti con asma moderato. La concentrazione plasmatica di picco per il formoterolo di 136 pmol si è verificata 10 minuti dopo la somministrazione. Circa l'8% della dose erogata di formoterolo è stata ritrovata nelle urine come farmaco immodificato.

In uno studio a dosi ripetute, la dose massima raccomandata di SYMBICORT (160/4,5, due inalazioni due volte al giorno) è stata somministrata a pazienti con asma moderato e soggetti sani per 1 settimana. Il picco di concentrazione plasmatica di formoterolo di 28 pmol/L si è verificato a 10 minuti nei pazienti con asma. La concentrazione plasmatica di picco di formoterolo era inferiore di circa il 42% nei pazienti con asma rispetto a quella dei soggetti sani. Tuttavia, l'esposizione sistemica totale al formoterolo era paragonabile a quella dei pazienti con asma.

Pazienti con BPCO

Dopo la somministrazione di una dose singola di 12 inalazioni di SYMBICORT 80/4,5, la concentrazione plasmatica media di picco di formoterolo di 167 pmol/L è stata rapidamente raggiunta 15 minuti dopo la somministrazione. L'esposizione al formoterolo è stata leggermente maggiore (~16-18%) da SYMBICORT 160 mg pMDI rispetto alla somministrazione concomitante di budesonide tramite un inalatore a dose prescritta e formoterolo tramite un inalatore di polvere secca (dose totale di budesonide 960 mcg e formoterolo 54 mcg). Nello stesso studio, un gruppo in aperto di pazienti con asma moderato ha ricevuto la stessa dose di SYMBICORT. I pazienti con BPCO hanno mostrato una AUC e una Cmax maggiori del 12-15% per il formoterolo rispetto ai pazienti con asma.

Nello studio clinico registrativo di 6 mesi sulla funzione polmonare, i dati di farmacocinetica allo stato stazionario del formoterolo sono stati ottenuti in un sottogruppo di pazienti con BPCO con bracci di trattamento di SYMBICORT 160 mg pMDI 160/4,5, SYMBICORT 160 mg pMDI 80/4,5, formoterolo 4,5 mcg, budesonide 160 mcg e formoterolo 4,5 mcg somministrati insieme, tutti somministrati in 2 inalazioni due volte al giorno. L'esposizione sistemica al formoterolo, come evidenziato dall'AUC, è risultata superiore di circa il 30% e 16% da SYMBICORT pMDI rispetto al braccio di trattamento con formoterolo da solo e alla somministrazione contemporanea di singoli componenti del braccio di trattamento con budesonide e formoterolo, rispettivamente.

Distribuzione

Budesonide

Il volume di distribuzione della budesonide era di circa 3 L/kg. Era legato per l'85%-90% alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine è stato costante nell'intervallo di concentrazione (1-100 nmol/L) ottenuto con e superando le dosi inalate raccomandate. Budesonide ha mostrato scarso o nessun legame con la globulina legante i corticosteroidi. Budesonide si è rapidamente equilibrato con i globuli rossi in modo indipendente dalla concentrazione con un rapporto plasma sanguigno di circa 0,8.

Formoterolo

Nell'intervallo di concentrazione di 10-500 nmol/L, il legame alle proteine plasmatiche per gli enantiomeri RR e SS del formoterolo era rispettivamente del 46% e del 58%. Le concentrazioni di formoterolo utilizzate per valutare il legame con le proteine plasmatiche erano superiori a quelle raggiunte nel plasma dopo l'inalazione di una singola dose di 54 mcg.

Metabolismo

Budesonide

Studi in vitro con omogenati epatici umani hanno dimostrato che la budesonide è stata metabolizzata rapidamente e ampiamente. Due principali metaboliti formati tramite la biotrasformazione catalizzata dall'isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450 (CYP) sono stati isolati e identificati come 16α-idrossiprednisolone e 6ß-idrossibudesonide. L'attività corticosteroidea di ciascuno di questi due metaboliti era inferiore all'1% di quella del composto originario. Non sono state rilevate differenze qualitative tra i modelli metabolici in vitro e in vivo. Una trascurabile inattivazione metabolica è stata osservata nel polmone umano e nei preparati sierici.

Formoterolo

Il metabolismo primario del formoterolo avviene per glucuronidazione diretta e per O-demetilazione seguita dalla coniugazione con metaboliti inattivi. Le vie metaboliche secondarie includono la deformilazione e la coniugazione del solfato. CYP2D6 e CYP2C sono stati identificati come i principali responsabili dell'Odemetilazione.

Eliminazione

Budesonide

Budesonide è stata escreta nelle urine e nelle feci sotto forma di metaboliti. Circa il 60% di una dose radiomarcata per via endovenosa è stata ritrovata nelle urine.

Nelle urine non è stata rilevata budesonide immodificata. La forma 22R di budesonide è stata eliminata preferenzialmente dal fegato con una clearance sistemica di 1,4 L/min rispetto a 1,0 L/min per la forma 22S. L'emivita terminale, da 2 a 3 ore, era la stessa per entrambi gli epimeri ed era indipendente dalla dose.

Formoterolo

L'escrezione di formoterolo è stata studiata in quattro soggetti sani dopo somministrazione simultanea di formoterolo radiomarcato per via orale e EV. In quello studio, il 62% del formoterolo radiomarcato è stato escreto nelle urine mentre il 24% è stato eliminato nelle feci.

Popolazioni speciali

geriatrico

La farmacocinetica di SYMBICORT 4,5 mcg nei pazienti geriatrici non è stata studiata in modo specifico.

pediatrico

Le concentrazioni plasmatiche di budesonide sono state misurate dopo la somministrazione di quattro inalazioni di SYMBICORT 160/4,5 in uno studio a dose singola in pazienti pediatrici con asma, di età compresa tra 6 e meno di 12 anni. Le concentrazioni massime di budesonide di 1,4 nmol/L si sono verificate 20 minuti dopo la dose. Questo studio ha anche dimostrato che l'esposizione sistemica totale alla budesonide da SYMBICORT 4,5 mcg era inferiore di circa il 30% rispetto alla budesonide per via inalatoria tramite un inalatore di polvere secca, anch'esso valutato alla stessa dose erogata. La Cmax e l'AUC0-inf di budesonide normalizzate per la dose dopo inalazione di una dose singola in bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni erano numericamente inferiori a quelle osservate negli adulti.

Dopo 2 inalazioni di SYMBICORT 160/4,5 due volte al giorno, la Cmax e l'AUC0-6 di formoterolo allo stato stazionario nei bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni erano paragonabili a quelle osservate negli adulti.

Sesso/razza

Non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti del sesso e della razza sulla farmacocinetica di SYMBICORT. L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di SYMBICORT 4,5 mcg indica che il sesso non influisce sulla farmacocinetica di budesonide e formoterolo. Non si possono trarre conclusioni sull'effetto della razza a causa del basso numero di non caucasici valutati per PK.

Madri che allattano

La disposizione della budesonide quando somministrata per inalazione da un inalatore di polvere secca a dosi di 200 o 400 mcg due volte al giorno per almeno 3 mesi è stata studiata in otto donne che allattano con asma da 1 a 6 mesi dopo il parto. L'esposizione sistemica alla budesonide in queste donne sembra essere paragonabile a quella delle donne che non allattano con asma da altri studi. Il latte materno ottenuto oltre otto ore dopo la somministrazione ha rivelato che la concentrazione massima di budesonide per le dosi giornaliere totali di 400 e 800 mcg era rispettivamente di 0,39 e 0,78 nmol/L e si è verificata entro 45 minuti dalla somministrazione. La dose orale giornaliera stimata di budesonide dal latte materno al neonato è di circa 0,007 e 0,014 mcg/kg/die per i due regimi posologici utilizzati in questo studio, che rappresentano circa lo 0,3%-1% della dose inalata dalla madre. I livelli di budesonide nei campioni plasmatici ottenuti da cinque neonati a circa 90 minuti dopo l'allattamento al seno (e circa 140 minuti dopo la somministrazione del farmaco alla madre) erano al di sotto dei livelli quantificabili ( Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Insufficienza renale o epatica

Non ci sono dati sull'uso specifico di SYMBICORT in pazienti con insufficienza epatica o renale. La ridotta funzionalità epatica può influenzare l'eliminazione dei corticosteroidi. La farmacocinetica della budesonide è stata influenzata da una funzionalità epatica compromessa, come evidenziato da una doppia disponibilità sistemica dopo l'ingestione orale. La farmacocinetica della budesonide per via endovenosa è stata, tuttavia, simile nei pazienti cirrotici e nei soggetti sani. Non sono disponibili dati specifici sul formoterolo, ma poiché il formoterolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico, si può prevedere un aumento dell'esposizione nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Interazioni farmacologiche

È stato condotto uno studio crossover a dose singola per confrontare la farmacocinetica di otto inalazioni di quanto segue: budesonide, formoterolo e budesonide più formoterolo somministrati contemporaneamente. I risultati dello studio hanno indicato che non c'era evidenza di un'interazione farmacocinetica tra i due componenti di SYMBICORT.

Inibitori degli enzimi del citocromo P450

Ketoconazolo

Il ketoconazolo, un potente inibitore dell'isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450 (CYP), il principale enzima metabolico dei corticosteroidi, ha aumentato i livelli plasmatici di budesonide ingerita per via orale.

Cimetidina

Alle dosi raccomandate, la cimetidina, un inibitore non specifico degli enzimi CYP, ha avuto un effetto lieve ma clinicamente insignificante sulla farmacocinetica della budesonide orale.

Non sono stati condotti studi specifici di interazione farmacologica con formoterolo.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Preclinico

Studi su animali da laboratorio (maialini, roditori e cani) hanno dimostrato l'insorgenza di aritmie cardiache e morte improvvisa (con evidenza istologica di necrosi miocardica) quando i beta-agonisti e le metilxantine vengono somministrati contemporaneamente. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Studi clinici

Asma

Pazienti con asma di età pari o superiore a 12 anni

In due studi clinici che hanno confrontato SYMBICORT 4,5 mcg con i singoli componenti, i miglioramenti nella maggior parte degli end point di efficacia sono stati maggiori con SYMBICORT rispetto all'uso di budesonide o formoterolo da soli. Inoltre, uno studio clinico ha mostrato risultati simili tra SYMBICORT e l'uso concomitante di budesonide e formoterolo alle dosi corrispondenti da inalatori separati.

La sicurezza e l'efficacia di SYMBICORT 160 mg sono state dimostrate in due studi clinici statunitensi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno coinvolto 1076 pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Dosaggi fissi di SYMBICORT di 160/9 mcg e 320/9 mcg due volte al giorno (ciascuna dose somministrata come 2 inalazioni dei dosaggi di 80/4,5 e 160/4,5 mcg, rispettivamente) sono stati confrontati con i monocomponenti (budesonide e formoterolo) e il placebo per fornire informazioni sul dosaggio appropriato per coprire una gamma di gravità dell'asma.

Studio 1: Studio clinico con SYMBICORT 160/4.5

Questo studio di 12 settimane ha valutato 596 pazienti di età pari o superiore a 12 anni confrontando SYMBICORT 160/4,5, l'associazione libera di budesonide 160 mcg più formoterolo 4,5 mcg in inalatori separati, budesonide 160 mcg, formoterolo 4,5 mcg e placebo; ciascuno somministrato come 2 inalazioni due volte al giorno. Lo studio ha incluso un periodo di rodaggio di 2 settimane con budesonide 80 mcg, 2 inalazioni due volte al giorno. La maggior parte dei pazienti presentava asma da moderato a grave e utilizzava dosi da moderate ad alte di corticosteroidi per via inalatoria prima dell'ingresso nello studio. La randomizzazione è stata stratificata in base al precedente trattamento con corticosteroidi inalatori (71,6% con corticosteroidi inalatori moderati e 28,4% con corticosteroidi inalatori ad alte dosi). La percentuale media prevista del FEV1 al basale era del 68,1% ed era simile tra i gruppi di trattamento. Gli endpoint co-primari di efficacia erano il FEV1 post-dose medio di 12 ore alla settimana 2 e il FEV1 pre-dose mediato nel corso dello studio. Lo studio ha anche richiesto il ritiro dei pazienti che soddisfacevano un criterio predefinito di peggioramento dell'asma. I criteri predefiniti di peggioramento dell'asma erano una diminuzione clinicamente importante del FEV1 o della PEF, un aumento dell'uso di salbutamolo, il risveglio notturno dovuto all'asma, l'intervento di emergenza o il ricovero in ospedale a causa dell'asma o la necessità di farmaci per l'asma non consentiti dal protocollo. Per il criterio del risveglio notturno dovuto all'asma, i pazienti potevano rimanere nello studio a discrezione dello sperimentatore se nessuno degli altri criteri di peggioramento dell'asma era soddisfatto. La percentuale di pazienti che si ritirano a causa o soddisfano criteri predefiniti per il peggioramento dell'asma è mostrata nella Tabella 4.

La variazione percentuale media rispetto al basale del FEV1 misurata immediatamente prima della somministrazione (pre-dose) nell'arco di 12 settimane è mostrata nella Figura 1. Poiché questo studio ha utilizzato criteri di astinenza predefiniti per il peggioramento dell'asma, che ha causato un tasso di astinenza differenziale nei gruppi di trattamento, pre- vengono forniti anche i risultati della dose FEV1 all'ultima visita disponibile dello studio (fine del trattamento, EOT). I pazienti che hanno ricevuto SYMBICORT 160/4,5 hanno mostrato miglioramenti medi significativamente maggiori rispetto al basale nel FEV1 pre-dose alla fine del trattamento (0,19 l, 9,4%), rispetto a budesonide 160 mcg (0,10 l, 4,9%), formoterolo 4,5 mcg (-0,12 L, -4,8%) e placebo (-0,17 L, -6,9%).

Figura 1: variazione percentuale media rispetto al basale nel FEV1 pre-dose in 12 settimane (studio 1)

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

SIMBICORTE (SIM-bi-kort) (budesonide 80 mcg e formoterolo fumarato diidrato 4,5 mcg) Inalazione Aerosol

SIMBICORTE (SIM-bi-kort) (budesonide 160 mcg e formoterolo fumarato diidrato 4,5 mcg) Inalazione Aerosol

Cos'è SYMBICORT?

SYMBICORT combina un medicinale corticosteroide per via inalatoria (ICS), budesonide e un medicinale agonista beta2-adrenergico (LABA) a lunga durata d'azione, formoterolo.

• I corticosteroidi per via inalatoria aiutano a ridurre l'infiammazione nei polmoni. L'infiammazione dei polmoni può causare problemi respiratori.
• I medicinali LABA sono usati nelle persone con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e asma. I medicinali LABA aiutano i muscoli intorno alle vie aeree dei polmoni a rimanere rilassati per prevenire sintomi come dispnea, tosse, costrizione toracica e mancanza di respiro. Questi sintomi possono verificarsi quando i muscoli intorno alle vie aeree si contraggono. Questo rende difficile respirare. Nei casi più gravi, il respiro sibilante può interrompere la respirazione e portare alla morte se non viene trattato immediatamente.

SYMBICORT 4,5 mcg non viene utilizzato per alleviare problemi respiratori improvvisi e non sostituirà un inalatore di salvataggio. SYMBICORT è usato per l'asma e la BPCO come segue:

• Asma: SYMBICORT è usato per controllare i sintomi dell'asma e prevenire sintomi come dispnea negli adulti e nei bambini dai 6 anni in su. SYMBICORT 4,5 mcg contiene formoterolo. I medicinali LABA come il formoterolo, se usati da soli, aumentano il rischio di morte e di ospedalizzazione per problemi di asma. SYMBICORT contiene un ICS e un LABA. Quando un ICS e un LABA vengono utilizzati insieme, non vi è un aumento significativo del rischio di ospedalizzazioni e morte per problemi di asma. SYMBICORT 160 mg non è per adulti e bambini con asma che sono ben controllati con un medicinale per il controllo dell'asma, come una dose da bassa a media di un ICS. SYMBICORT 160 mg è per adulti e bambini con asma che necessitano sia di un medicinale ICS che LABA. Non è noto se SYMBICORT sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore a 6 anni affetti da asma.
• BPCO: La BPCO è una malattia polmonare (cronica) a lungo termine che include bronchite cronica, enfisema o entrambi. SYMBICORT 160/4,5 mcg viene utilizzato a lungo termine, come 2 inalazioni 2 volte al giorno, per migliorare i sintomi della BPCO per una migliore respirazione e per ridurre il numero di riacutizzazioni (il peggioramento dei sintomi della BPCO per diversi giorni).

Non utilizzare SYMBICORT:

• per il trattamento di sintomi gravi e improvvisi di asma o BPCO.
• se è allergico a uno qualsiasi degli eccipienti di SYMBICORT. Vedere la fine di questo foglio illustrativo per un elenco degli ingredienti di SYMBICORT.

Prima di usare SYMBICORT, informa il tuo medico di tutte le tue condizioni mediche, incluso se:

• avere problemi cardiaci.
• ha la pressione alta.
• avere convulsioni.
• ha problemi alla tiroide.
• avere il diabete.
• ha problemi al fegato.
• avere l'osteoporosi.
• ha un problema al sistema immunitario.
• ha problemi agli occhi come aumento della pressione oculare, glaucoma o cataratta.
• sono allergici a qualsiasi medicinale.
• avere qualsiasi tipo di infezione virale, batterica, fungina o parassitaria.
• sono esposti alla varicella o al morbillo.
• sono incinta o stanno pianificando una gravidanza. Non è noto se SYMBICORT 4,5 mcg possa danneggiare il feto.
• stanno allattando. Budesonide, uno dei principi attivi di SYMBICORT, passa nel latte materno. Tu e il tuo medico dovreste decidere se prendere SYMBICORT 160 mg durante l'allattamento.

Informa il tuo medico di tutti i medicinali che prendi, inclusi medicinali da prescrizione e da banco, vitamine e integratori a base di erbe. SYMBICORT e alcuni altri medicinali possono interagire tra loro. Ciò può causare gravi effetti collaterali. In particolare, informa il tuo medico se prendi medicinali antimicotici o anti-HIV.

Conosci tutte le medicine che prendi. Tieni un elenco e mostralo al tuo medico e al farmacista ogni volta che ricevi un nuovo medicinale.

Come devo usare SYMBICORT?

Vedere le istruzioni dettagliate per l'uso di SYMBICORT alla fine di questo foglio illustrativo per il paziente. Non usi SYMBICORT 4,5 mcg a meno che il tuo medico non ti abbia insegnato e tu non capisca tutto. Chiedi al tuo medico o al farmacista se hai domande.

• Utilizzare SYMBICORT esattamente come prescritto. Non utilizzare SYMBICORT 160 mg più spesso di quanto prescritto. SYMBICORT è disponibile in 2 punti di forza. Il tuo medico ti ha prescritto la forza che è meglio per te. Nota le differenze tra SYMBICORT e gli altri farmaci per via inalatoria, comprese le differenze nell'uso prescritto e nell'aspetto fisico.
• I bambini dovrebbero usare SYMBICORT con l'aiuto di un adulto, come indicato dal medico del bambino.
• SYMBICORT 160 mg deve essere assunto ogni giorno in 2 erogazioni al mattino e 2 erogazioni alla sera a distanza di circa 12 ore l'una dall'altra.
• Se dimentica una dose di SYMBICORT 160 mg, deve assumere la dose successiva alla stessa ora che si fa normalmente.
• Sciacquare la bocca con acqua e sputare l'acqua dopo ogni dose (2 erogazioni) di SYMBICORT. Non ingerire l'acqua. Ciò contribuirà a ridurre la possibilità di contrarre un'infezione fungina (mughetto) nella bocca e nella gola.
• Se prendi troppo SYMBICORT, chiama il tuo medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino se hai sintomi insoliti, come peggioramento della mancanza di respiro, dolore toracico, aumento della frequenza cardiaca o tremori.
• Non spruzzare SYMBICORT 4,5 mcg negli occhi. Se si ottiene accidentalmente SYMBICORT 160 mg negli occhi, sciacquare gli occhi con acqua e, se il rossore o l'irritazione persiste, consultare il proprio medico.
• Non modifichi né interrompa alcun medicinale usato per controllare o curare i suoi problemi respiratori. Il tuo medico cambierà i tuoi medicinali secondo necessità.
• Mentre sta usando SYMBICORT 2 volte al giorno, non usi per nessun motivo altri medicinali che contengono un LABA. Chiedi al tuo medico o al farmacista se uno qualsiasi dei tuoi altri medicinali sono medicinali LABA.
• SYMBICORT 4,5 mcg non allevia i sintomi improvvisi. Tieni sempre con te un inalatore di salvataggio per trattare i sintomi improvvisi. Se non si dispone di un inalatore di salvataggio, chiamare il proprio medico per fartene prescrivere uno.
• Chiama il tuo medico o chiedi immediatamente assistenza medica se:
  • i suoi problemi respiratori peggiorano con SYMBICORT.
  • è necessario utilizzare il medicinale inalatore di salvataggio più spesso del solito.
  • il tuo medicinale inalatore di salvataggio non funziona altrettanto bene per te nell'alleviare i sintomi.
  • i risultati del flussometro di picco diminuiscono. Il tuo medico ti dirà i numeri giusti per te.
  • i tuoi sintomi non migliorano dopo aver usato SYMBICORT 160 mg regolarmente per 1 settimana.

Quali sono i possibili effetti collaterali di SYMBICORT?

SYMBICORT 4,5 mcg può causare gravi effetti collaterali, tra cui:

• L'uso eccessivo di un medicinale LABA può causare:
  • dolore al petto
  • aumento della pressione sanguigna
  • un battito cardiaco veloce e irregolare
  • male alla testa
  • tremore
  • nervosismo
• Infezione fungina in bocca o gola (mughetto). Sciacquare la bocca con acqua senza deglutire dopo aver usato SYMBICORT 4,5 mcg per ridurre la possibilità di contrarre la candidosi.
• Polmonite e altre infezioni del tratto respiratorio inferiore. Le persone con BPCO hanno una maggiore probabilità di contrarre la polmonite e altre infezioni polmonari. I corticosteroidi per via inalatoria possono aumentare la possibilità di contrarre la polmonite. Chiama il tuo medico se noti uno di questi sintomi:
  • aumento della produzione di muco (espettorato).
  • cambiamento di colore del muco
  • febbre
  • brividi
  • aumento della tosse
  • aumento dei problemi respiratori
• Effetti sul sistema immunitario e maggiore probabilità di infezioni. Informa il tuo medico di eventuali segni di infezione come:
  • febbre
  • dolore
  • dolori muscolari
  • brividi
  • sentirsi stanco
  • nausea
  • vomito
• Insufficienza surrenalica. L'insufficienza surrenalica è una condizione in cui le ghiandole surrenali non producono abbastanza ormoni steroidei. Ciò può accadere quando si interrompe l'assunzione di medicinali corticosteroidi orali e si inizia la terapia con corticosteroidi per via inalatoria.
• Aumento del respiro sibilante subito dopo l'assunzione di SYMBICORT. Tieni sempre con te un inalatore di salvataggio per trattare il respiro sibilante improvviso.
• Gravi reazioni allergiche tra cui eruzioni cutanee, orticaria, gonfiore del viso, della bocca e della lingua e problemi respiratori. Chiama il tuo medico o chiedi assistenza medica di emergenza se manifesti i sintomi di una grave reazione allergica.
• Densità minerale ossea inferiore. Questo può accadere in persone che hanno un'alta probabilità di bassa densità minerale ossea (osteoporosi). Il tuo medico dovrebbe verificarlo durante il trattamento con SYMBICORT.
• Crescita rallentata nei bambini. La crescita di un bambino deve essere controllata regolarmente durante l'utilizzo di SYMBICORT.
• Problemi agli occhi inclusi glaucoma e cataratta. Dovresti sottoporti a regolari esami della vista durante l'utilizzo di SYMBICORT.
• Gonfiore dei vasi sanguigni. Questo può accadere nelle persone con asma. Dillo subito al tuo medico se hai:
  • una sensazione di spilli e aghi o
  • sintomi simil-influenzali intorpidimento delle braccia o delle gambe
  • dolore e gonfiore dei seni paranasali
  • eruzione cutanea
• Diminuzione dei livelli di potassio nel sangue (ipokaliemia).
• Aumento dei livelli di zucchero nel sangue (iperglicemia).

Gli effetti collaterali più comuni di SYMBICORT includono:

Persone con asma:

• irritazione alla gola
• male alla testa
• infezione del tratto respiratorio superiore
• mal di gola
• infiammazione delle mucose dei seni
• influenza (sinusite)
• congestione nasale
• mal di schiena
• vomito
• fastidio allo stomaco
• mughetto in bocca e in gola. Sciacquare la bocca con acqua senza deglutire dopo l'uso per aiutare a prevenire la candidosi

Persone con BPCO:

• irritazione alla gola.
• mughetto in bocca e in gola. Sciacquare la bocca con acqua senza deglutire dopo l'uso per aiutare a prevenire la candidosi.
• infezione e infiammazione delle mucose dei bronchi (bronchite).
• infiammazione delle mucose dei seni (sinusite).
• infezione del tratto respiratorio superiore.

Informa il tuo medico di qualsiasi effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di SYMBICORT.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Puoi anche segnalare gli effetti collaterali ad AstraZeneca al numero 1-800-236-9933.

Come devo conservare SYMBICORT?

• Conservare SYMBICORT a temperatura ambiente tra 68°F e 77°F (da 20°C a 25°C).
• Conservare SYMBICORT con il boccaglio rivolto verso il basso.
• Il contenuto della tua bomboletta SYMBICORT è sotto pressione. Non forare o gettare il contenitore nel fuoco o nell'inceneritore. Non utilizzarlo o conservarlo vicino a fonti di calore o fiamme libere. La conservazione a temperature superiori a 120°F può causare l'esplosione del contenitore.
• Getti SYMBICORT 160 mg quando il contatore raggiunge lo zero ("0") o 3 mesi dopo aver estratto SYMBICORT dalla sua busta di alluminio, a seconda di quale evento si verifica per primo.
• Tenere SYMBICORT 4,5 mcg e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di SYMBICORT.

Talvolta i medicinali vengono prescritti per scopi diversi da quelli elencati in un foglio informativo per il paziente. Non utilizzare SYMBICORT 4,5 mcg per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non somministrare SYMBICORT ad altre persone, anche se hanno i tuoi stessi sintomi. Potrebbe danneggiarli.

Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su SYMBICORT 4,5 mcg che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di SYMBICORT 4,5 mcg?

Principi attivi: budesonide micronizzato e formoterolo fumarato diidrato micronizzato

Ingredienti inattivi: idrofluroalcano (HFA 227), povidone K25 USP e polietilenglicole 1000 NF

Istruzioni per l'uso

SIMBICORTE (SIM-bi-kort)(budesonide 80 mcg e formoterolo fumarato diidrato 4,5 mcg) Inalazione Aerosol

SIMBICORTE (SIM-bi-kort) (budesonide 160 mcg e formoterolo fumarato diidrato 4,5 mcg) Inalazione Aerosol

Figura 1 Posizione eretta

Come usare SYMBICORT

Seguire le istruzioni seguenti per l'utilizzo di SYMBICORT. Inspirerai (inalerai) il medicinale. In caso di domande, si rivolga al medico o al farmacista.

Preparazione dell'inalatore SYMBICORT per l'uso

Estrarre SYMBICORT 4,5 mcg dalla busta di alluminio protettiva dall'umidità prima di utilizzarlo per la prima volta e gettare via la pellicola. Scrivi la data di apertura della busta di alluminio sulla scatola.

Un contatore è attaccato alla parte superiore del contenitore di metallo. Il contatore eseguirà il conto alla rovescia ogni volta che rilascerai uno sbuffo di SYMBICORT. La freccia indica il numero di inalazioni (sbuffi) rimasti nel contenitore. Il contatore smetterà di contare a zero ("0").

Utilizzare il contenitore SYMBICORT 4,5 mcg solo con l'inalatore SYMBICORT rosso fornito con il prodotto. Parti dell'inalatore SYMBICORT 4,5 mcg non devono essere utilizzate con parti di altri prodotti per inalazione.

Agitare bene l'inalatore SYMBICORT 4,5 mcg per 5 secondi subito prima di ogni utilizzo. Rimuovere il coperchio del boccaglio premendo delicatamente su entrambi i lati, quindi estraendolo (vedere la Figura 2). Controllare il boccaglio per oggetti estranei prima dell'uso.

figura 2

5. Adescamento dell'inalatore SYMBICORT

Prima di utilizzare SYMBICORT per la prima volta, sarà necessario prepararlo. Per adescare SYMBICORT 160 mg, tenerlo in posizione verticale. Vedere la figura 1. Agitare bene l'inalatore SYMBICORT 4,5 mcg per 5 secondi. Tieni l'inalatore SYMBICORT 160 mg rivolto verso di te e premi saldamente e completamente sulla parte superiore del bancone dell'inalatore SYMBICORT 160 mg per rilasciare uno spray di prova. Quindi agitalo di nuovo per 5 secondi e rilascia un secondo spray di prova. Il tuo inalatore SYMBICORT 160 mg è ora pronto e pronto per l'uso. Dopo aver adescato l'inalatore SYMBICORT per la prima volta, il contatore leggerà 120 o 60, a seconda della misura fornita.

Se non utilizza l'inalatore SYMBICORT per più di 7 giorni o se lo lascia cadere, sarà necessario eseguire nuovamente l'adescamento.

Modi per tenere l'inalatore SYMBICORT 160 mg per l'uso

Figura 3

O

Figura 4

Usando l'inalatore SYMBICORT

6. Agitare bene l'inalatore SYMBICORT 160 mg per 5 secondi. Rimuovere il coperchio del boccaglio. Controllare il boccaglio per oggetti estranei.

7. Espira completamente (espira). Avvicina l'inalatore SYMBICORT alla bocca. Metti il bocchino bianco completamente in bocca e chiudi le labbra attorno ad esso. Assicurarsi che l'inalatore SYMBICORT 4,5 mcg sia in posizione verticale e che l'apertura del boccaglio sia rivolta verso la parte posteriore della gola (vedere la Figura 5).

Figura 5

8. Inspirare (inspirare) profondamente e lentamente attraverso la bocca. Premere saldamente e completamente sulla parte superiore del bancone dell'inalatore SYMBICORT per rilasciare il medicinale (vedere le Figure 3 e 4).

9. Continua a inspirare (inspira) e trattieni il respiro per circa 10 secondi, o per tutto il tempo che ti è comodo. Prima di espirare (espirare), rilascia il dito dalla parte superiore del bancone. Tenere l'inalatore SYMBICORT in posizione verticale e rimuoverlo dalla bocca.

10. Agitare nuovamente l'inalatore SYMBICORT per 5 secondi e ripetere i passaggi da 7 a 9.

Dopo aver usato l'inalatore SYMBICORT

11. Dopo l'uso, chiudere il coperchio del boccaglio spingendo finché non scatta in posizione.

12. Dopo aver finito di prendere SYMBICORT (2 erogazioni), sciacquare la bocca con acqua. Sputare l'acqua. Non ingoiarlo.

Leggere il contatore

• La freccia sul bancone sulla parte superiore dell'inalatore SYMBICORT indica il numero di inalazioni (sbuffi) rimaste nell'inalatore.

CONTATORE

• Il contatore eseguirà il conto alla rovescia ogni volta che si rilascia una boccata di medicinale (sia durante l'adescamento dell'inalatore SYMBICORT che durante l'assunzione del medicinale).
• Quando la freccia sul bancone si avvicina a 20, noterai l'inizio di un'area gialla che ti informa che è ora di chiamare il tuo medico per una ricarica.

CONTATORE

• È importante prestare attenzione al numero di inalazioni (sbuffi) rimasti nell'inalatore SYMBICORT 160 mg leggendo il contatore. Getti SYMBICORT quando il contatore mostra zero ("0") o 3 mesi dopo aver estratto l'inalatore SYMBICORT 160 mg dalla busta di alluminio, a seconda di quale evento si verifica per primo. Il suo inalatore SYMBICORT potrebbe non sentirsi vuoto e potrebbe continuare a funzionare, ma non riceverà la giusta quantità di medicinale se continua a usarlo. Utilizzare un nuovo inalatore SYMBICORT e seguire le istruzioni per l'adescamento (vedere l'istruzione 5 sopra).

Come pulire l'inalatore SYMBICORT

Pulisci il boccaglio bianco del tuo inalatore SYMBICORT 4,5 mcg ogni 7 giorni. Per pulire il boccaglio:

• Rimuovere il coperchio grigio del boccaglio
• Pulisci l'interno e l'esterno dell'apertura bianca del boccaglio con un panno pulito e asciutto
• Riposizionare il coperchio del boccaglio
• Non mettere l'inalatore SYMBICORT nell'acqua
• Non cercare di smontare il tuo SIMBICORTE inalatore

Queste informazioni per il paziente e istruzioni per l'uso sono state approvate dalla Food and Drug Administration statunitense.