Risperdal 1mg, 2mg, 3mg, 4mg Risperidone Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Risperdal 1 mg e come si usa?

Risperdal 4mg è un medicinale da prescrizione usato per trattare i sintomi di schizofrenia, mania bipolare, disturbo bipolare e irritabilità. Risperdal può essere usato da solo o con altri farmaci.

Risperdal appartiene a una classe di farmaci chiamati Antipsicotici, 2a generazione, Agenti Antimaniacali.

Non è noto se Risperdal 2 mg sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 5 anni.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Risperdal?

Risperdal può causare gravi effetti collaterali tra cui:

movimenti muscolari incontrollati del viso (masticare, schioccare le labbra, accigliarsi, movimento della lingua, sbattere le palpebre o movimento degli occhi),
gonfiore o dolorabilità del seno (negli uomini o nelle donne),
secrezione dal capezzolo,
impotenza,
mancanza di interesse per il sesso,
periodi mestruali mancati,
muscoli molto rigidi o rigidi,
febbre alta,
sudorazione,
confusione,
battiti cardiaci veloci o irregolari,
tremori,
stordimento,
debolezza improvvisa,
brutta sensazione,
febbre,
brividi,
mal di gola,
piaghe alla bocca,
gengive rosse o gonfie,
difficoltà a deglutire,
piaghe della pelle,
sintomi di raffreddore o influenza,
tosse,
problema respiratorio,
lividi facili,
sanguinamento insolito (naso, gengive, vagina o retto),
macchie viola o rosse sotto la pelle,
aumento della sete,
aumento della minzione,
bocca asciutta,
odore di alito fruttato, e
un'erezione del pene che è dolorosa o dura 4 ore o più

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Risperdal includono:

male alla testa,
vertigini,
sonnolenza,
sentirsi stanco,
tremori,
contrazioni,
movimenti muscolari incontrollabili,
agitazione,
ansia,
sentimento irrequieto,
umore depresso,
bocca asciutta,
mal di stomaco,
diarrea,
stipsi,
aumento di peso, e
sintomi del raffreddore (naso chiuso, starnuti, mal di gola)

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Risperdal. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare. Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Risperdal. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

AVVERTIMENTO

MORTALITÀ AUMENTATA NEI PAZIENTI ANZIANI CON PSICOSI CORRELATA ALLA DEMENZA

I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con farmaci antipsicotici sono ad aumentato rischio di morte. RISPERDAL® (risperidone) non è approvato per il trattamento di pazienti con psicosi correlata alla demenza. [Vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI]

DESCRIZIONE

RISPERDAL® contiene risperidone, un antipsicotico atipico appartenente alla classe chimica dei derivati del benzisossazolo. La designazione chimica è 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisossazol-3-il)1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetraidro-2-metil-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-one. La sua formula molecolare è C23H27FN4O2 e il suo peso molecolare è 410,49. La formula strutturale è:

Il risperidone è una polvere da bianca a leggermente beige. È praticamente insolubile in acqua, liberamente solubile in cloruro di metilene e solubile in metanolo e 0,1 N HCl.

RISPERDAL® compresse sono per somministrazione orale e disponibili in dosaggi da 0,25 mg (giallo scuro), 0,5 mg (rosso-marrone), 1 mg (bianco), 2 mg (arancione), 3 mg (giallo) e 4 mg (verde) . Le compresse di RISPERDAL® contengono i seguenti ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale, ipromellosa, lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, glicole propilenico, sodio lauril solfato e amido (mais). Le compresse da 0,25 mg, 0,5 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg contengono anche talco e biossido di titanio. Le compresse da 0,25 mg contengono ossido di ferro giallo; le compresse da 0,5 mg contengono ossido di ferro rosso; le compresse da 2 mg contengono FD&C Yellow No. 6 Aluminium Lake; le compresse da 3 mg e 4 mg contengono D&C Yellow n. 10; le compresse da 4 mg contengono FD&C Blue No. 2 Aluminium Lake.

RISPERDAL® è disponibile anche come soluzione orale da 1 mg/mL. RISPERDAL® Soluzione orale contiene i seguenti ingredienti inattivi: acido tartarico, acido benzoico, idrossido di sodio e acqua purificata.

Le compresse di disintegrazione orale RISPERDAL® M-TAB® sono disponibili in dosaggi da 0,5 mg (corallo chiaro), 1 mg (corallo chiaro), 2 mg (corallo), 3 mg (corallo) e 4 mg (corallo). Le compresse di disintegrazione orale RISPERDAL® M-TAB® contengono i seguenti ingredienti inattivi: resina Amberlite®, gelatina, mannitolo, glicina, simeticone, carbomer, idrossido di sodio, aspartame, ossido ferrico rosso e olio di menta piperita. Inoltre, le compresse disintegranti orali RISPERDAL® M-TAB® da 2 mg, 3 mg e 4 mg contengono gomma di xantano.

INDICAZIONI

Schizofrenia

RISPERDAL® (risperidone) è indicato per il trattamento della schizofrenia. L'efficacia è stata stabilita in 4 studi a breve termine negli adulti, 2 studi a breve termine negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) e uno studio di mantenimento a lungo termine negli adulti [vedi Studi clinici ].

Mania bipolare

Monoterapia

RISPERDAL® è indicato per il trattamento di episodi maniacali acuti o misti associati al Disturbo Bipolare I. L'efficacia è stata stabilita in 2 studi a breve termine negli adulti e in uno studio a breve termine in bambini e adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) [vedi Studi clinici ].

Terapia Aggiuntiva

RISPERDAL® terapia aggiuntiva con litio o valproato è indicata per il trattamento di episodi maniacali acuti o misti associati al Disturbo Bipolare I. L'efficacia è stata stabilita in uno studio a breve termine negli adulti [vedi Studi clinici ].

Irritabilità associata al disturbo autistico

RISPERDAL® è indicato per il trattamento dell'irritabilità associata al disturbo autistico, compresi i sintomi di aggressività verso gli altri, autolesionismo deliberato, crisi d'ira e stati d'animo in rapido cambiamento. L'efficacia è stata stabilita in 3 studi a breve termine su bambini e adolescenti (di età compresa tra 5 e 17 anni) [vedi Studi clinici ].

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Insufficienza renale ed epatica grave negli adulti: utilizzare una dose iniziale inferiore di 0,5 mg due volte al giorno. Può aumentare a dosaggi superiori a 1,5 mg due volte al giorno a intervalli di una settimana o più.

Schizofrenia

Adulti

Dose iniziale abituale

RISPERDAL® può essere somministrato una o due volte al giorno. La dose iniziale è di 2 mg al giorno. Può aumentare la dose a intervalli di 24 ore o più, con incrementi da 1 a 2 mg al giorno, come tollerato, fino a una dose raccomandata da 4 a 8 mg al giorno. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta. L'efficacia è stata dimostrata in un intervallo da 4 mg a 16 mg al giorno. Tuttavia, dosi superiori a 6 mg al giorno per la somministrazione due volte al giorno non si sono dimostrate più efficaci di dosi inferiori, sono state associate a più sintomi extrapiramidali e altri effetti avversi e generalmente non sono raccomandate. In un singolo studio a sostegno della somministrazione una volta al giorno, i risultati di efficacia sono stati generalmente più forti per 8 mg rispetto a 4 mg. La sicurezza di dosi superiori a 16 mg al giorno non è stata valutata negli studi clinici [vedi Studi clinici ].

Adolescenti

La dose iniziale è di 0,5 mg una volta al giorno, somministrata in dose singola giornaliera al mattino o alla sera. La dose può essere aggiustata a intervalli di 24 ore o più, con incrementi di 0,5 mg o 1 mg al giorno, come tollerato, fino a una dose raccomandata di 3 mg al giorno. Sebbene l'efficacia sia stata dimostrata in studi su pazienti adolescenti con schizofrenia a dosi comprese tra 1 mg e 6 mg al giorno, non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo al di sopra di 3 mg al giorno e dosi più elevate sono state associate a più eventi avversi. Non sono state studiate dosi superiori a 6 mg al giorno.

I pazienti che manifestano sonnolenza persistente possono trarre beneficio dalla somministrazione di metà della dose giornaliera due volte al giorno.

Terapia di mantenimento

Sebbene non sia noto per quanto tempo un paziente schizofrenico debba rimanere in trattamento con RISPERDAL®, l'efficacia di RISPERDAL® da 2 mg al giorno a 8 mg al giorno nel ritardare la ricaduta è stata dimostrata in uno studio controllato in pazienti adulti che erano stati clinicamente stabili per almeno 4 settimane e sono stati poi seguiti per un periodo da 1 a 2 anni [vedi Studi clinici ]. Sia i pazienti adulti che quelli adolescenti che rispondono in modo acuto devono generalmente essere mantenuti alla dose efficace oltre l'episodio acuto. I pazienti devono essere periodicamente rivalutati per determinare la necessità di un trattamento di mantenimento.

Ripristino del trattamento nei pazienti precedentemente sospesi

Sebbene non ci siano dati per indirizzare in modo specifico la ripresa del trattamento, si raccomanda di seguire il programma di titolazione iniziale dopo un intervallo di sospensione di RISPERDAL®.

Passaggio da altri antipsicotici

Non ci sono dati raccolti sistematicamente per indirizzare specificamente il passaggio di pazienti schizofrenici da altri antipsicotici a RISPERDAL® o il trattamento di pazienti con antipsicotici concomitanti.

Mania bipolare

Dose abituale

Adulti

L'intervallo di dose iniziale è compreso tra 2 mg e 3 mg al giorno. La dose può essere aggiustata a intervalli di 24 ore o superiori, con incrementi di 1 mg al giorno. L'intervallo di dose efficace è compreso tra 1 mg e 6 mg al giorno, come studiato negli studi a breve termine controllati con placebo. In questi studi, l'efficacia antimaniacale a breve termine (3 settimane) è stata dimostrata in un intervallo di dosaggio flessibile da 1 mg a 6 mg al giorno [vedi Studi clinici ]. Non sono state studiate dosi di RISPERDAL® superiori a 6 mg al giorno.

Pediatria

La dose iniziale è di 0,5 mg una volta al giorno, somministrata in dose singola giornaliera al mattino o alla sera. La dose può essere aggiustata a intervalli di 24 ore o più, con incrementi di 0,5 mg o 1 mg al giorno, come tollerato, alla dose target raccomandata da 1 mg a 2,5 mg al giorno. Sebbene l'efficacia sia stata dimostrata in studi su pazienti pediatrici con mania bipolare a dosi comprese tra 0,5 mg e 6 mg al giorno, non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo al di sopra di 2,5 mg al giorno e dosi più elevate sono state associate a più eventi avversi. Non sono state studiate dosi superiori a 6 mg al giorno.

I pazienti che manifestano sonnolenza persistente possono trarre beneficio dalla somministrazione di metà della dose giornaliera due volte al giorno.

Terapia di mantenimento

Non sono disponibili prove da studi controllati per guidare un medico nella gestione a lungo termine di un paziente che migliora durante il trattamento di un episodio maniacale acuto con RISPERDAL®. Sebbene sia generalmente accettato che sia auspicabile un trattamento farmacologico al di là di una risposta acuta nella mania, sia per il mantenimento della risposta iniziale che per la prevenzione di nuovi episodi maniacali, non ci sono dati ottenuti sistematicamente a sostegno dell'uso di RISPERDAL® in un tale lungo termine trattamento (vale a dire, oltre 3 settimane). Il medico che sceglie di utilizzare RISPERDAL® per periodi prolungati deve rivalutare periodicamente i rischi ei benefici a lungo termine del farmaco per il singolo paziente.

Irritabilità associata al disturbo autistico – Pediatria (bambini e adolescenti)

Il dosaggio di RISPERDAL® deve essere individualizzato in base alla risposta e alla tollerabilità del paziente. La dose giornaliera totale di RISPERDAL® può essere somministrata una volta al giorno, oppure la metà della dose giornaliera totale può essere somministrata due volte al giorno.

Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg, iniziare la somministrazione a 0,25 mg al giorno. Per i pazienti con peso corporeo maggiore o uguale a 20 kg, iniziare la somministrazione a 0,5 mg al giorno. Dopo un minimo di quattro giorni, la dose può essere aumentata fino alla dose raccomandata di 0,5 mg al giorno per i pazienti di peso inferiore a 20 kg e di 1,0 mg al giorno per i pazienti di peso uguale o superiore a 20 kg. Mantenere questa dose per un minimo di 14 giorni. Nei pazienti che non ottengono una risposta clinica sufficiente, la dose può essere aumentata a intervalli di 2 settimane o più, con incrementi di 0,25 mg al giorno per i pazienti di peso inferiore a 20 kg, o con incrementi di 0,5 mg al giorno per i pazienti maggiori o uguali a 20 kg. L'intervallo di dose efficace è compreso tra 0,5 mg e 3 mg al giorno. Non sono disponibili dati di dosaggio per i bambini che pesano meno di 15 kg.

Una volta raggiunta e mantenuta una risposta clinica sufficiente, considerare di ridurre gradualmente la dose per raggiungere l'equilibrio ottimale tra efficacia e sicurezza. Il medico che sceglie di utilizzare RISPERDAL® per periodi prolungati deve rivalutare periodicamente i rischi ei benefici a lungo termine del farmaco per il singolo paziente.

I pazienti che manifestano sonnolenza persistente possono beneficiare di una dose una volta al giorno somministrata prima di coricarsi o della somministrazione di metà della dose giornaliera due volte al giorno, o di una riduzione della dose.

Dosaggio in pazienti con grave insufficienza renale o epatica

Per i pazienti con insufficienza renale grave (CLcr Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Aggiustamenti della dose per interazioni farmacologiche specifiche

Quando RISPERDAL® è co-somministrato con induttori enzimatici (ad es. carbamazepina), la dose di RISPERDAL® deve essere aumentata fino al doppio della dose abituale del paziente. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di RISPERDAL® quando vengono sospesi gli induttori enzimatici come la carbamazepina [vedi INTERAZIONI DI DROGA ]. Un effetto simile può essere atteso con la co-somministrazione di RISPERDAL® con altri induttori enzimatici (ad es. fenitoina, rifampicina e fenobarbital).

Quando la fluoxetina o la paroxetina vengono somministrate insieme a RISPERDAL®, la dose di RISPERDAL® deve essere ridotta. La dose di RISPERDAL® non deve superare gli 8 mg al giorno negli adulti se co-somministrato con questi farmaci. Quando si inizia la terapia, RISPERDAL® deve essere titolato lentamente. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di RISPERDAL® quando gli inibitori enzimatici come la fluoxetina o la paroxetina vengono sospesi [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Somministrazione Di RISPERDAL® Soluzione Orale

RISPERDAL® Soluzione orale può essere somministrato direttamente dalla pipetta calibrata o può essere miscelato con una bevanda prima della somministrazione. RISPERDAL® Soluzione Orale è compatibile con le seguenti bevande: acqua, caffè, succo d'arancia e latte magro; NON è compatibile né con la cola né con il tè.

Istruzioni per l'uso delle compresse di disintegrazione orale RISPERDAL® M-TAB®

Accesso Tablet

RISPERDAL®M-TAB® compresse disintegranti orali 0,5 mg, 1 mg e 2 mg

RISPERDAL® M-TAB® compresse disintegranti orali da 0,5 mg, 1 mg e 2 mg sono fornite in confezioni blister da 4 compresse ciascuna.

Non aprire il blister fino al momento della somministrazione. Per la rimozione di una singola compressa, separare uno dei quattro blister strappandolo in corrispondenza delle perforazioni. Piegare l'angolo dove indicato. Staccare la pellicola per esporre la compressa. NON spingere il tablet attraverso la pellicola perché ciò potrebbe danneggiare il tablet.

RISPERDAL®M-TAB®compresse orali disintegranti 3 mg e 4 mg

RISPERDAL® M-TAB® compresse disintegranti orali da 3 mg e 4 mg sono fornite in una busta a prova di bambino contenente un blister con 1 compressa ciascuno.

La custodia a prova di bambino deve essere strappata e aperta in corrispondenza della tacca per accedere al blister. Non aprire il blister fino al momento della somministrazione. Staccare la pellicola dal lato per esporre la compressa. NON spingere il tablet attraverso la pellicola, perché ciò potrebbe danneggiare il tablet.

Amministrazione Tablet

Utilizzando le mani asciutte, rimuovere la compressa dal blister e posizionare immediatamente l'intera compressa di disintegrazione orale RISPERDAL® M-TAB® sulla lingua. La compressa di disintegrazione orale RISPERDAL® MTAB® deve essere consumata immediatamente, poiché la compressa non può essere conservata una volta rimossa dal blister. Le compresse di disintegrazione orale RISPERDAL® M-TAB® si disintegrano in bocca in pochi secondi e possono essere deglutite successivamente con o senza liquido. I pazienti non devono tentare di dividere o masticare la compressa.

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

Le compresse RISPERDAL® sono disponibili nei seguenti dosaggi e colori: 0,25 mg (giallo scuro), 0,5 mg (rosso-marrone), 1 mg (bianco), 2 mg (arancione), 3 mg (giallo) e 4 mg (verde ). Tutti sono a forma di capsula e stampati con "JANSSEN" su un lato e "Ris 0.25", "Ris 0.5", "R1", "R2", "R3" o "R4" sull'altro lato in base alle rispettive punti di forza.

RISPERDAL® Soluzione orale è disponibile in un dosaggio di 1 mg/mL.

Le compresse di disintegrazione orale RISPERDAL® M-TAB® sono disponibili nei seguenti dosaggi, colori e forme: 0,5 mg (corallo chiaro, rotondo), 1 mg (corallo chiaro, quadrato), 2 mg (corallo, quadrato), 3 mg ( corallo, rotondo) e 4 mg (corallo, rotondo). Tutti sono biconvessi e incisi su un lato con “R0.5”, “R1”, “R2”, “R3” o “R4” a seconda dei rispettivi punti di forza.

RISPERDAL® (risperidone) compresse

RISPERDAL® (risperidone) compresse sono impressi “JANSSEN” su un lato e “Ris 0.25”, “Ris 0.5”, “R1”, “R2”, “R3” o “R4” in base ai rispettivi punti di forza.

0,25 mg Compresse di colore giallo scuro, a forma di capsula: flaconi da 60 NDC 50458-301-04, bottiglie da 500 NDC 50458-301-50 e blister per dose unitaria ospedaliera da 100 NDC 50458-301-01.

0,5 mg compresse rosso-marroni a forma di capsula: flaconi da 60 NDC 50458-302-06, bottiglie da 500 NDC 50458-302-50 e blister per dose unitaria ospedaliera da 100 NDC 50458-302-01.

1 mg compresse bianche a forma di capsula: flaconi da 60 NDC 50458-300-06, bottiglie da 500 NDC 50458-300-50 e blister per dose unitaria ospedaliera da 100 NDC 50458-300-01.

2 mg compresse arancioni a forma di capsula: flaconi da 60 NDC 50458-320-06, bottiglie da 500 NDC 50458-320-50 e blister per dose unitaria ospedaliera da 100 NDC 50458-320-01.

3 mg compresse gialle a forma di capsula: flaconi da 60 NDC 50458-330-06, bottiglie da 500 NDC 50458-330-50 e blister per dose unitaria ospedaliera da 100 NDC 50458-330-01.

4 mg compresse verdi a forma di capsula: flaconi da 60 NDC 50458-350-06 e blister monodose ospedalieri da 100 NDC 50458-350-01.

RISPERDAL® (risperidone) Soluzione orale

RISPERDAL® (risperidone) 1 mg/mL Soluzione orale ( NDC 50458-305-03) è fornito in flaconi da 30 ml con una pipetta calibrata (in milligrammi e millilitri). Il volume minimo calibrato è 0,25 ml, mentre il volume massimo calibrato è 3 ml.

RISPERDAL® M-TAB® (risperidone) Compresse di disintegrazione orale

RISPERDAL® M-TAB® (risperidone) Compresse di disintegrazione orale sono incisi su un lato con “R0.5”, “R1”, “R2”, “R3” o “R4” a seconda dei rispettivi punti di forza. RISPERDAL® MTAB® compresse disintegranti orali da 0,5 mg, 1 mg e 2 mg sono confezionate in blister da 4 (2 X 2) compresse. Le compresse di disintegrazione orale da 3 mg e 4 mg sono confezionate in una busta a prova di bambino contenente un blister con 1 compressa.

0,5 mg compresse corallo chiaro, rotonde, biconvesse: 7 blister (4 compresse ciascuno) per scatola, NDC 50458-395-28 e blister per la cura a lungo termine da 30 compresse NDC 50458-395-30.

1 mg compresse corallo chiaro, quadrate, biconvesse: 7 blister (4 compresse ciascuno) per scatola, NDC 50458-315-28 e blister per la cura a lungo termine da 30 compresse NDC 50458-315-30.

2 mg compresse corallo, quadrate, biconvesse: 7 blister (4 compresse ciascuno) per scatola, NDC 50458-325-28.

3 mg compresse corallo, tonde, biconvesse: 28 blister per scatola, NDC 50458-335-28.

4 mg compresse corallo, tonde, biconvesse: 28 blister per scatola, NDC 50458-355-28.

Stoccaggio e manipolazione

Le compresse di RISPERDAL® devono essere conservate a temperatura ambiente controllata di 15°-25°C (59°-77°F). Proteggere dalla luce e dall'umidità.

RISPERDAL® 1 mg/mL Soluzione orale deve essere conservato a temperatura ambiente controllata di 15°25°C (59°-77°F). Proteggere dalla luce e dal gelo.

Le compresse di disintegrazione orale RISPERDAL® M-TAB® devono essere conservate a temperatura ambiente controllata di 15°-25°C (59°-77°F).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

RISPERDAL® Compresse L'ingrediente attivo è prodotto in Irlanda Il prodotto finito è prodotto da: Janssen Ortho, LLC Gurabo, Porto Rico 00778. RISPERDAL® Soluzione orale Il prodotto finito è prodotto da: Janssen Pharmaceutica NV Beerse, Belgio. RISPERDAL® M-TAB® compresse disintegranti orali L'ingrediente attivo è prodotto in Irlanda Il prodotto finito è prodotto da: Janssen Ortho, LLC Gurabo, Porto Rico 00778. RISPERDAL® compresse, RISPERDAL® M-TAB® compresse orali disintegranti e RISPERDAL® soluzione orale sono prodotti per: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560. Revisionato: marzo 2016

EFFETTI COLLATERALI

Quanto segue è discusso in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza [vedi AVVISO IN SCATOLA e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Eventi avversi cerebrovascolari, compreso l'ictus, in pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Sindrome neurolettica maligna [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Discinesia tardiva [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Cambiamenti metabolici (iperglicemia e diabete mellito, dislipidemia e aumento di peso) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Iperprolattinemia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Ipotensione ortostatica [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Potenziale di deterioramento cognitivo e motorio [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Convulsioni [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Disfagia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Priapismo [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Interruzione della regolazione della temperatura corporea [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Pazienti con fenilchetonuria [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici (> 5% e due volte il placebo) sono state parkinsonismo, acatisia, distonia, tremore, sedazione, vertigini, ansia, visione offuscata, nausea, vomito, dolore addominale superiore, fastidio allo stomaco, dispepsia, diarrea, salivazione ipersecrezione, costipazione, secchezza delle fauci, aumento dell'appetito, aumento di peso, affaticamento, eruzione cutanea, congestione nasale, infezione del tratto respiratorio superiore, nasofaringite e dolore faringolaringeo.

Le reazioni avverse più comuni associate all'interruzione degli studi clinici (che hanno causato l'interruzione in > 1% degli adulti e/o > 2% nei pazienti pediatrici) sono state nausea, sonnolenza, sedazione, vomito, capogiri e acatisia [vedere Interruzioni dovute a reazioni avverse ].

dati descritti in questa sezione sono derivati da un database di studi clinici composto da 9803 pazienti adulti e pediatrici esposti a una o più dosi di RISPERDAL® per il trattamento di schizofrenia, mania bipolare, disturbo autistico e altri disturbi psichiatrici in pediatria e pazienti anziani con demenza. Di questi 9803 pazienti, 2687 erano pazienti che hanno ricevuto RISPERDAL® durante la partecipazione a studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo. Le condizioni e la durata del trattamento con RISPERDAL® variavano notevolmente e includevano (in categorie sovrapposte) studi in doppio cieco, a dose fissa e flessibile, con controllo con placebo o attivo e fasi di studi in aperto, ricoverati e ambulatoriali e studi brevi - esposizioni a termine (fino a 12 settimane) ea lungo termine (fino a 3 anni). La sicurezza è stata valutata raccogliendo eventi avversi ed eseguendo esami fisici, parametri vitali, peso corporeo, analisi di laboratorio ed ECG.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Reazioni avverse comunemente osservate in studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo – Schizofrenia

Pazienti adulti con schizofrenia

La tabella 8 elenca le reazioni avverse riportate nel 2% o più dei pazienti adulti affetti da schizofrenia trattati con RISPERDAL® in tre studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 4-8 settimane.

Pazienti pediatrici con schizofrenia

La tabella 9 elenca le reazioni avverse riportate nel 5% o più dei pazienti pediatrici con schizofrenia trattati con RISPERDAL® in uno studio di 6 settimane in doppio cieco, controllato con placebo.

Reazioni avverse comunemente osservate in studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo – Mania bipolare

Pazienti adulti con mania bipolare

La Tabella 10 elenca le reazioni avverse riportate nel 2% o più dei pazienti adulti con mania bipolare trattati con RISPERDAL® in quattro studi clinici in monoterapia, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 3 settimane.

La Tabella 11 elenca le reazioni avverse riportate nel 2% o più dei pazienti adulti con mania bipolare trattati con RISPERDAL® in due studi di terapia adiuvante, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 3 settimane.

Pazienti pediatrici con mania bipolare

La tabella 12 elenca le reazioni avverse riportate nel 5% o più dei pazienti pediatrici con mania bipolare trattati con RISPERDAL® in uno studio di 3 settimane in doppio cieco, controllato con placebo.

Reazioni avverse comunemente osservate in studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo - Disturbo autistico

La Tabella 13 elenca le reazioni avverse riportate nel 5% o più dei pazienti pediatrici trattati con RISPERDAL® trattati per irritabilità associata a disturbo autistico in due studi clinici di 8 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo e uno di 6 settimane in doppio cieco, con placebo -studio controllato.

Altre reazioni avverse osservate durante la valutazione della sperimentazione clinica di risperidone

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive si sono verificate in tutti gli studi controllati con placebo, con controllo attivo e in aperto di RISPERDAL® negli adulti e nei pazienti pediatrici.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, granulocitopenia, neutropenia

Disturbi cardiaci: bradicardia sinusale, tachicardia sinusale, blocco atrioventricolare di primo grado, blocco di branca a sinistra, blocco di branca a destra, blocco atrioventricolare

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: dolore all'orecchio, acufene

Disturbi endocrini: iperprolattinemia

Disturbi dell'occhio: iperemia oculare, secrezione oculare, congiuntivite, roteare gli occhi, edema palpebrale, gonfiore oculare, formazione di croste sul margine palpebrale, occhio secco, lacrimazione aumentata, fotofobia, glaucoma, acuità visiva ridotta

Disordini gastrointestinali: disfagia, fecaloma, incontinenza fecale, gastrite, gonfiore delle labbra, cheilite, aptialismo

Disturbi generali: edema periferico, sete, disturbi dell'andatura, malattia simil-influenzale, edema da pitting, edema, brividi, lentezza, malessere, fastidio al torace, edema facciale, disagio, edema generalizzato, sindrome da astinenza da farmaci, freddezza periferica, sensazione di anormalità

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità ai farmaci

Infezioni e infestazioni: polmonite, influenza, infezione all'orecchio, infezione virale, faringite, tonsillite, bronchite, infezione oculare, infezione localizzata, cistite, cellulite, otite media, onicomicosi, acarodermatite, broncopolmonite, infezione del tratto respiratorio, tracheobronchite, otite media cronica

Indagini: aumento della temperatura corporea, aumento della prolattina nel sangue, aumento dell'alanina aminotransferasi, elettrocardiogramma alterato, conteggio degli eosinofili aumentato, conteggio dei globuli bianchi diminuito, glicemia aumentata, emoglobina diminuita, ematocrito diminuito, temperatura corporea diminuita, pressione sanguigna diminuita, transaminasi aumentate

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell'appetito, polidipsia, anoressia

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: rigidità articolare, gonfiore articolare, dolore muscoloscheletrico toracico, postura anormale, mialgia, dolore al collo, debolezza muscolare, rabdomiolisi

Disturbi del sistema nervoso: disturbo dell'equilibrio, disturbo dell'attenzione, disartria, mancata risposta agli stimoli, livello di coscienza depresso, disturbo del movimento, attacco ischemico transitorio, coordinazione anormale, accidente cerebrovascolare, disturbo del linguaggio, sincope, perdita di coscienza, ipoestesia, discinesia tardiva, discinesia, ischemia cerebrale, disturbi cerebrovascolari, sindrome neurolettica maligna, coma diabetico, titolazione della testa

Disturbi psichiatrici: agitazione, affetti smussati, stato confusionale, insonnia media, nervosismo, disturbi del sonno, svogliatezza, diminuzione della libido e anorgasmia

Patologie renali e urinarie: enuresi, disuria, pollachiuria, incontinenza urinaria

Disturbi dell'apparato riproduttivo e della mammella: mestruazioni irregolari, amenorrea, ginecomastia, galattorrea, perdite vaginali, disturbi mestruali, disfunzione erettile, eiaculazione retrograda, disturbo dell'eiaculazione, disfunzione sessuale, ingrossamento del seno

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: respiro sibilante, polmonite da aspirazione, congestione sinusale, disfonia, tosse produttiva, congestione polmonare, congestione delle vie respiratorie, rantoli, disturbi respiratori, iperventilazione, edema nasale

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: eritema, decolorazione della pelle, lesione cutanea, prurito, disturbo della pelle, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculopapulare, acne, ipercheratosi, dermatite seborroica

Disturbi vascolari: ipotensione, vampate di calore

Ulteriori reazioni avverse riportate con RISPERDAL® CONSTA®

Di seguito è riportato un elenco di ulteriori reazioni avverse che sono state segnalate durante la valutazione pre-marketing di RISPERDAL® CONSTA®, indipendentemente dalla frequenza dell'occorrenza:

Disturbi cardiaci: bradicardia

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigine

Disturbi dell'occhio: blefarospasmo

Disordini gastrointestinali: mal di denti, spasmo della lingua

Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione: dolore

Infezioni e infestazioni: infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione, gastroenterite, ascesso sottocutaneo

Lesioni e avvelenamento: autunno

Indagini: peso ridotto, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzima epatico aumentato

Disturbi muscoloscheletrici, del tessuto connettivo e delle ossa: dolore ai glutei

Disturbi del sistema nervoso: convulsioni, parestesie

Disturbi psichiatrici: depressione

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: eczema

Disturbi vascolari: ipertensione

Interruzioni dovute a reazioni avverse

Schizofrenia - Adulti

Circa il 7% (39/564) dei pazienti trattati con RISPERDAL® negli studi in doppio cieco, controllati con placebo, ha interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa, rispetto al 4% (10/225) che stava ricevendo il placebo. Le reazioni avverse associate all'interruzione in 2 o più pazienti trattati con RISPERDAL® sono state:

L'interruzione per sintomi extrapiramidali (inclusi parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia tardiva) è stata dell'1% nei pazienti trattati con placebo e del 3,4% nei pazienti trattati con controllo attivo in uno studio in doppio cieco, con placebo e con controllo attivo.

Schizofrenia - Pediatria

Circa il 7% (7/106) dei pazienti trattati con RISPERDAL® ha interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, rispetto al 4% (2/54) dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse associate all'interruzione per almeno un paziente trattato con RISPERDAL® sono state capogiri (2%), sonnolenza (1%), sedazione (1%), letargia (1%), ansia (1%), disturbi dell'equilibrio (1 %), ipotensione (1%) e palpitazioni (1%).

Mania bipolare - Adulti

Negli studi in doppio cieco, controllati con placebo con RISPERDAL® in monoterapia, circa il 6% (25/448) dei pazienti trattati con RISPERDAL® ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, rispetto a circa il 5% (19/424) dei pazienti trattati con placebo- pazienti trattati. Le reazioni avverse associate all'interruzione nei pazienti trattati con RISPERDAL® sono state:

Mania bipolare - Pediatria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, il 12% (13/111) dei pazienti trattati con RISPERDAL® ha interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa, rispetto al 7% (4/58) dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse associate all'interruzione in più di un paziente pediatrico trattato con RISPERDAL® sono state nausea (3%), sonnolenza (2%), sedazione (2%) e vomito (2%).

Disturbo autistico - Pediatria

Nei due studi clinici di 8 settimane controllati con placebo in pazienti pediatrici trattati per irritabilità associata a disturbo autistico (n = 156), un paziente trattato con RISPERDAL® ha interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa (parkinsonismo) e un paziente trattato con placebo ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso.

Dipendenza dalla dose delle reazioni avverse negli studi clinici

Sintomi extrapiramidali

I dati di due studi a dose fissa su adulti con schizofrenia hanno fornito prove di correlazione della dose per i sintomi extrapiramidali associati al trattamento con RISPERDAL®.

Sono stati utilizzati due metodi per misurare i sintomi extrapiramidali (EPS) in uno studio di 8 settimane che ha confrontato 4 dosi fisse di RISPERDAL® (2, 6, 10 e 16 mg/die), incluso (1) un punteggio di parkinsonismo (cambiamento medio dal basale ) dalla scala di valutazione dei sintomi extrapiramidali e (2) incidenza di reclami spontanei di EPS:

Metodi simili sono stati utilizzati per misurare i sintomi extrapiramidali (EPS) in uno studio di 8 settimane confrontando 5 dosi fisse di RISPERDAL® (1, 4, 8, 12 e 16 mg/die):

Distonia

Effetto di classe: Sintomi di distonia, contrazioni anormali prolungate dei gruppi muscolari, possono manifestarsi in soggetti predisposti durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, che a volte progredisce verso la costrizione della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi a basse dosi, si verificano più frequentemente e con maggiore gravità con un'elevata potenza e a dosi più elevate di farmaci antipsicotici di prima generazione. Un rischio elevato di distonia acuta si osserva nei maschi e nei gruppi di età più giovane.

Altre reazioni avverse

dati sugli eventi avversi elicitati da una lista di controllo per gli effetti collaterali da un ampio studio che ha confrontato 5 dosi fisse di RISPERDAL® (1, 4, 8, 12 e 16 mg/die) sono stati esaminati per la correlazione della dose degli eventi avversi. Un test di Cochran-Armitage per l'andamento di questi dati ha rivelato un trend positivo (p

Cambiamenti nel peso corporeo

L'aumento di peso è stato osservato in studi controllati a breve termine e studi non controllati a lungo termine in pazienti adulti e pediatrici [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Modifiche ai parametri ECG

confronti tra i gruppi per gli studi raggruppati controllati con placebo negli adulti non hanno rivelato differenze statisticamente significative tra risperidone e placebo nelle variazioni medie rispetto al basale dei parametri ECG, inclusi gli intervalli QT, QTc e PR e la frequenza cardiaca. Quando tutte le dosi di RISPERDAL® sono state raggruppate da studi randomizzati controllati in diverse indicazioni, si è verificato un aumento medio della frequenza cardiaca di 1 battito al minuto rispetto a nessun cambiamento per i pazienti trattati con placebo. Negli studi a breve termine sulla schizofrenia, dosi più elevate di risperidone (8-16 mg/die) sono state associate a un aumento medio più elevato della frequenza cardiaca rispetto al placebo (4-6 battiti al minuto). In studi aggregati sulla mania acuta controllati con placebo negli adulti, si sono verificate piccole diminuzioni della frequenza cardiaca media, simili tra tutti i gruppi di trattamento.

Nei due studi controllati con placebo su bambini e adolescenti con disturbo autistico (di età compresa tra 5 e 16 anni) le variazioni medie della frequenza cardiaca sono state un aumento di 8,4 battiti al minuto nei gruppi RISPERDAL® e di 6,5 battiti al minuto nel gruppo placebo. Non ci sono stati altri cambiamenti ECG degni di nota.

In uno studio sulla mania acuta controllato con placebo in bambini e adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni), non ci sono state variazioni significative nei parametri ECG, a parte l'effetto di RISPERDAL® di aumentare transitoriamente la frequenza cardiaca (

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di risperidone. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Queste reazioni avverse includono: alopecia, reazione anafilattica, angioedema, fibrillazione atriale, arresto cardiopolmonare, chetoacidosi diabetica in pazienti con alterato metabolismo del glucosio, disgeusia, ipoglicemia, ipotermia, ileo, secrezione inappropriata di ormone antidiuretico, ostruzione intestinale, ittero, mania, pancreatite, ipofisi adenoma, pubertà precoce, embolia polmonare, prolungamento dell'intervallo QT, sindrome delle apnee notturne, morte improvvisa, trombocitopenia, porpora trombotica trombocitopenica, ritenzione urinaria e intossicazione idrica.

INTERAZIONI DI DROGA

Interazioni correlate alla farmacocinetica

La dose di RISPERDAL® deve essere aggiustata se usato in combinazione con inibitori enzimatici del CYP2D6 (es. fluoxetina e paroxetina) e induttori enzimatici (es. carbamazepina) [vedere Tabella 18 e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. L'aggiustamento della dose non è raccomandato per RISPERDAL® se co-somministrato con ranitidina, cimetidina, amitriptilina o eritromicina [vedere Tabella 18].

Effetto del risperidone su altri farmaci

Litio

Dosi orali ripetute di RISPERDAL® (3 mg due volte al giorno) non hanno influenzato l'esposizione (AUC) o le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) del litio (n=13). L'aggiustamento della dose per il litio non è raccomandato.

Valproato

Dosi orali ripetute di RISPERDAL® (4 mg una volta al giorno) non hanno influenzato la pre-dose o le concentrazioni plasmatiche medie e l'esposizione (AUC) di valproato (1000 mg/die in tre dosi divise) rispetto al placebo (n=21). Tuttavia, si è verificato un aumento del 20% della concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di valproato dopo la somministrazione concomitante di RISPERDAL®. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per il valproato.

Digossina

RISPERDAL® (0,25 mg due volte al giorno) non ha mostrato un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della digossina. L'aggiustamento della dose per la digossina non è raccomandato.

Interazioni correlate alla farmacodinamica

Droghe e alcol ad azione centrale

Dati gli effetti primari del risperidone sul SNC, si deve usare cautela quando RISPERDAL® viene assunto in combinazione con altri farmaci ad azione centrale e alcol.

Farmaci con effetti ipotensivi

A causa del suo potenziale di indurre ipotensione, RISPERDAL® può potenziare gli effetti ipotensivi di altri agenti terapeutici con questo potenziale.

Levodopa e agonisti della dopamina

RISPERDAL® può antagonizzare gli effetti della levodopa e degli agonisti della dopamina.

Clozapina

La somministrazione cronica di clozapina con RISPERDAL® può ridurre la clearance di risperidone.

Abuso di droghe e dipendenza

Sostanza controllata

RISPERDAL® (risperidone) non è una sostanza controllata.

Abuso

RISPERDAL® non è stato sistematicamente studiato negli animali o nell'uomo per il suo potenziale di abuso. Sebbene gli studi clinici non abbiano rivelato alcuna tendenza per alcun comportamento di ricerca di farmaci, queste osservazioni non erano sistematiche e non è possibile prevedere sulla base di questa esperienza limitata fino a che punto un farmaco attivo sul SNC verrà utilizzato in modo improprio, deviato, e/o abusato una volta commercializzato. Di conseguenza, i pazienti devono essere valutati attentamente per una storia di abuso di droghe e tali pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare eventuali segni di abuso o abuso di RISPERDAL® (p. es., sviluppo di tolleranza, aumento della dose, comportamento di ricerca di droghe).

Dipendenza

RISPERDAL® non è stato sistematicamente studiato negli animali o nell'uomo per il suo potenziale di tolleranza o dipendenza fisica.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con farmaci antipsicotici sono ad aumentato rischio di morte. Le analisi di 17 studi clinici controllati con placebo (durata modale di 10 settimane), in gran parte in pazienti che assumevano farmaci antipsicotici atipici, hanno rivelato un rischio di morte nei pazienti trattati con farmaci compreso tra 1,6 e 1,7 volte il rischio di morte nei pazienti trattati con placebo. Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di morte nei pazienti trattati con farmaci è stato di circa il 4,5%, rispetto a un tasso di circa il 2,6% nel gruppo placebo. Sebbene le cause di morte fossero varie, la maggior parte dei decessi sembrava essere di natura cardiovascolare (p. es., insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (p. es., polmonite). Studi osservazionali suggeriscono che, analogamente ai farmaci antipsicotici atipici, il trattamento con farmaci antipsicotici convenzionali può aumentare la mortalità. La misura in cui i risultati dell'aumento della mortalità negli studi osservazionali possono essere attribuiti al farmaco antipsicotico rispetto ad alcune caratteristiche dei pazienti non è chiara.

In due dei quattro studi clinici controllati con placebo in pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza, è stata osservata una maggiore incidenza di mortalità nei pazienti trattati con furosemide più RISPERDAL® rispetto ai pazienti trattati con RISPERDAL® da solo o con placebo più furosemide. Non è stato identificato alcun meccanismo patologico per spiegare questo risultato e non è stato osservato alcun modello coerente per la causa di morte.

RISPERDAL® (risperidone) non è approvato per il trattamento della psicosi correlata alla demenza [vedi AVVISO IN SCATOLA ].

Reazioni avverse cerebrovascolari, compreso l'ictus, in pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Reazioni avverse cerebrovascolari (p. es., ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi decessi, sono state riportate in pazienti (età media 85 anni; intervallo 73-97) negli studi clinici con risperidone in pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Negli studi controllati con placebo, si è verificata un'incidenza significativamente maggiore di eventi avversi cerebrovascolari nei pazienti trattati con risperidone rispetto ai pazienti trattati con placebo. RISPERDAL® non è approvato per il trattamento di pazienti con psicosi correlata alla demenza. [vedere AVVISO IN SCATOLA e Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza ]

Sindrome neurolettica maligna

farmaci antipsicotici, incluso RISPERDAL®, possono causare un complesso sintomatologico potenzialmente fatale denominato Sindrome Neurolettica Maligna (SNM). Le manifestazioni cliniche della SNM comprendono iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato e instabilità autonomica (polso o pressione sanguigna irregolari, tachicardia, diaforesi e aritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere creatinfosfochinasi (CPK) elevata, mioglobinuria, rabdomiolisi e insufficienza renale acuta.

La valutazione diagnostica dei pazienti con questa sindrome è complicata. Per arrivare a una diagnosi, è importante identificare i casi in cui la presentazione clinica include sia una malattia medica grave (p. es., polmonite, infezione sistemica, ecc.) sia segni e sintomi extrapiramidali (EPS) non trattati o non adeguatamente trattati. Altre considerazioni importanti nella diagnosi differenziale comprendono la tossicità anticolinergica centrale, il colpo di calore, la febbre da farmaci e la patologia primaria del sistema nervoso centrale.

La gestione della SNM dovrebbe includere: (1) l'interruzione immediata dei farmaci antipsicotici e di altri farmaci non essenziali per la terapia concomitante; (2) trattamento sintomatico intensivo e monitoraggio medico; e (3) trattamento di eventuali gravi problemi medici concomitanti per i quali sono disponibili trattamenti specifici. Non vi è alcun accordo generale sui regimi di trattamento farmacologico specifici per la SNM non complicata.

Se un paziente necessita di un trattamento farmacologico antipsicotico dopo il recupero da NMS, la potenziale reintroduzione della terapia farmacologica deve essere attentamente considerata. Il paziente deve essere attentamente monitorato, poiché sono state segnalate recidive di NMS.

Discinesia tardiva

Nei pazienti trattati con farmaci antipsicotici può svilupparsi una sindrome di movimenti discinetici potenzialmente irreversibili, involontari. Si ritiene che il rischio di sviluppare discinesia tardiva e la probabilità che diventi irreversibile aumentino con l'aumento della durata del trattamento e della dose cumulativa totale di farmaci antipsicotici somministrati al paziente. Tuttavia, la sindrome può svilupparsi, anche se molto meno comunemente, dopo periodi di trattamento relativamente brevi a basse dosi.

Non esiste un trattamento noto per i casi accertati di discinesia tardiva, sebbene la sindrome possa regredire, parzialmente o completamente, se il trattamento antipsicotico viene sospeso. Il trattamento antipsicotico, di per sé, tuttavia, può sopprimere (o sopprimere parzialmente) i segni ei sintomi della sindrome e quindi può mascherare il processo sottostante. L'effetto che la soppressione sintomatica ha sul decorso a lungo termine della sindrome è sconosciuto.

Alla luce di queste considerazioni, prescrivere RISPERDAL® in modo tale da ridurre al minimo l'insorgenza della discinesia tardiva. Il trattamento antipsicotico cronico dovrebbe generalmente essere riservato ai pazienti che soffrono di una malattia cronica che: (1) è nota per rispondere ai farmaci antipsicotici e (2) per i quali non sono disponibili o appropriati trattamenti alternativi, ugualmente efficaci, ma potenzialmente meno dannosi. Nei pazienti che richiedono un trattamento cronico, si deve cercare la dose più piccola e la più breve durata del trattamento che produca una risposta clinica soddisfacente. La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata periodicamente.

Se in un paziente trattato con RISPERDAL® compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, considerare l'interruzione del farmaco. Tuttavia, alcuni pazienti possono richiedere un trattamento con RISPERDAL® nonostante la presenza della sindrome.

Cambiamenti metabolici

farmaci antipsicotici atipici sono stati associati a cambiamenti metabolici che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Questi cambiamenti metabolici includono iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso corporeo. Mentre tutti i farmaci della classe hanno dimostrato di produrre alcuni cambiamenti metabolici, ogni farmaco ha il proprio profilo di rischio specifico.

Iperglicemia e diabete mellito

In pazienti trattati con antipsicotici atipici incluso RISPERDAL® sono stati segnalati iperglicemia e diabete mellito, in alcuni casi estremi e associati a chetoacidosi o coma iperosmolare o morte. La valutazione della relazione tra l'uso atipico di antipsicotici e le anomalie del glucosio è complicata dalla possibilità di un aumento del rischio di fondo di diabete mellito nei pazienti con schizofrenia e dalla crescente incidenza di diabete mellito nella popolazione generale. Dati questi fattori confondenti, la relazione tra l'uso atipico di antipsicotici e gli eventi avversi correlati all'iperglicemia non è completamente compresa. Tuttavia, studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia emergenti dal trattamento nei pazienti trattati con gli antipsicotici atipici. Non sono disponibili stime precise del rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia nei pazienti trattati con antipsicotici atipici.

pazienti con una diagnosi accertata di diabete mellito che iniziano la terapia con antipsicotici atipici, incluso RISPERDAL®, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo glicemico. I pazienti con fattori di rischio per il diabete mellito (p. es., obesità, storia familiare di diabete) che stanno iniziando il trattamento con antipsicotici atipici, incluso RISPERDAL®, devono essere sottoposti a test della glicemia a digiuno all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Qualsiasi paziente trattato con antipsicotici atipici, incluso RISPERDAL®, deve essere monitorato per i sintomi di iperglicemia, inclusi polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici, incluso RISPERDAL®, devono essere sottoposti a test della glicemia a digiuno. In alcuni casi, l'iperglicemia si è risolta quando l'antipsicotico atipico, incluso RISPERDAL®, è stato interrotto; tuttavia, alcuni pazienti hanno richiesto la continuazione del trattamento antidiabetico nonostante l'interruzione di RISPERDAL®.

dati aggregati di tre studi sulla schizofrenia in doppio cieco, controllati con placebo e di quattro studi di monoterapia bipolare in doppio cieco, controllati con placebo, sono presentati nella Tabella 2.

In studi a lungo termine, controllati e non controllati, RISPERDAL® è stato associato a una variazione media del glucosio di +2,8 mg/dl alla settimana 24 (n=151) e di +4,1 mg/dl alla settimana 48 (n=50).

Dati dello studio controllato con placebo di 3-6 settimane in bambini e adolescenti affetti da schizofrenia (13-17 anni di età), mania bipolare (10-17 anni di età) o disturbo autistico (da 5 a 17 anni di età) sono presentati nella tabella 3.

In studi pediatrici di estensione a lungo termine, non controllati, in aperto, RISPERDAL® è stato associato a una variazione media della glicemia a digiuno di +5,2 mg/dL alla settimana 24 (n=119).

Dislipidemia

Alterazioni indesiderate dei lipidi sono state osservate in pazienti trattati con antipsicotici atipici.

dati aggregati di 7 studi controllati con placebo, da 3 a 8 settimane, a dose fissa o flessibile in soggetti adulti con schizofrenia o mania bipolare sono presentati nella Tabella 4.

In studi a lungo termine, controllati e non controllati, RISPERDAL® è stato associato a una variazione media del colesterolo (a) non a digiuno di +4,4 mg/dl alla settimana 24 (n=231) e di +5,5 mg/dl alla settimana 48 ( n=86); e (b) trigliceridi non a digiuno di +19,9 mg/dL alla settimana 24 (n=52).

Dati aggregati di 3 studi controllati con placebo, da 3 a 6 settimane, a dose fissa in bambini e adolescenti affetti da schizofrenia (13-17 anni di età), mania bipolare (10-17 anni di età) o disturbo autistico (5 -17 anni) sono presentati nella Tabella 5.

In studi pediatrici di estensione a lungo termine, non controllati, in aperto, RISPERDAL® è stato associato a una variazione media del colesterolo (a) a digiuno di +2,1 mg/dL alla settimana 24 (n=114); (b) LDL a digiuno di -0,2 mg/dL alla Settimana 24 (n=103); (c) HDL a digiuno di +0,4 mg/dL alla settimana 24 (n=103); e (d) trigliceridi a digiuno di +6,8 mg/dL alla settimana 24 (n=120).

Guadagno di peso

È stato osservato un aumento di peso con l'uso atipico di antipsicotici. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso.

Dati sulle variazioni medie del peso corporeo e sulla proporzione di soggetti che soddisfano un criterio di aumento ponderale del 7% o più del peso corporeo da 7 studi controllati con placebo, da 3 a 8 settimane, a dose fissa o flessibile in soggetti adulti con schizofrenia o mania bipolare sono presentati nella Tabella 6.

In studi a lungo termine, controllati e non controllati, RISPERDAL® è stato associato a una variazione media del peso di +4,3 kg alla settimana 24 (n=395) e di +5,3 kg alla settimana 48 (n=203).

Dati sulle variazioni medie del peso corporeo e sulla proporzione di soggetti che soddisfano il criterio dell'aumento di peso corporeo ≥ 7% da nove studi controllati con placebo, da 3 a 8 settimane, a dose fissa in bambini e adolescenti con schizofrenia (13-17 anni di età), mania bipolare (10-17 anni di età), disturbo autistico (5-17 anni di età) o altri disturbi psichiatrici (5-17 anni di età) sono presentati nella Tabella 7.

In studi pediatrici di estensione a lungo termine, non controllati, in aperto, RISPERDAL® è stato associato a una variazione media del peso di +5,5 kg alla settimana 24 (n=748) e di +8,0 kg alla settimana 48 (n=242).

In uno studio di estensione a lungo termine in aperto su pazienti adolescenti affetti da schizofrenia, l'aumento di peso è stato riportato come evento avverso emergente dal trattamento nel 14% dei pazienti. In 103 pazienti adolescenti affetti da schizofrenia, è stato osservato un aumento medio di 9,0 kg dopo 8 mesi di trattamento con RISPERDAL®. La maggior parte di tale aumento è stata osservata entro i primi 6 mesi. I percentili medi al basale ea 8 mesi, rispettivamente, erano 56 e 72 per il peso, 55 e 58 per l'altezza e 51 e 71 per l'indice di massa corporea.

In studi a lungo termine, in aperto (studi su pazienti con disturbo autistico o altri disturbi psichiatrici), è stato osservato un aumento medio di 7,5 kg dopo 12 mesi di trattamento con RISPERDAL®, che era superiore all'aumento di peso normale previsto (circa 3 a 3,5 kg all'anno corretto per l'età, sulla base dei dati normativi dei Centers for Disease Control and Prevention). La maggior parte di tale aumento si è verificata entro i primi 6 mesi di esposizione a RISPERDAL®. I percentili medi al basale ea 12 mesi, rispettivamente, erano 49 e 60 per il peso, 48 e 53 per l'altezza e 50 e 62 per l'indice di massa corporea.

In uno studio di 3 settimane controllato con placebo in bambini e adolescenti con episodi maniacali acuti o misti di disturbo bipolare di tipo I, l'aumento del peso corporeo è stato maggiore nei gruppi RISPERDAL® rispetto al gruppo placebo, ma non correlato alla dose (1,90 kg in il gruppo RISPERDAL® 0,5-2,5 mg, 1,44 kg nel gruppo RISPERDAL® 3-6 mg e 0,65 kg nel gruppo placebo). Una tendenza simile è stata osservata nella variazione media rispetto al basale dell'indice di massa corporea.

Quando si trattano pazienti pediatrici con RISPERDAL® per qualsiasi indicazione, l'aumento di peso deve essere valutato rispetto a quello atteso con una crescita normale.

Iperprolattinemia

Come con altri farmaci che antagonizzano i recettori D2 della dopamina, RISPERDAL® eleva i livelli di prolattina e l'aumento persiste durante la somministrazione cronica. RISPERDAL® è associato a livelli più elevati di aumento della prolattina rispetto ad altri agenti antipsicotici.

L'iperprolattinemia può sopprimere il GnRH ipotalamico, con conseguente riduzione della secrezione di gonadotropine ipofisarie. Questo, a sua volta, può inibire la funzione riproduttiva alterando la steroidogenesi gonadica nei pazienti sia di sesso femminile che maschile. Galattorrea, amenorrea, ginecomastia e impotenza sono state riportate in pazienti che assumevano composti che elevano la prolattina. L'iperprolattinemia di lunga data, quando associata all'ipogonadismo, può portare a una diminuzione della densità ossea sia nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile.

Esperimenti di colture tissutali indicano che circa un terzo dei tumori al seno umani sono dipendenti dalla prolattina in vitro, un fattore di potenziale importanza se la prescrizione di questi farmaci è contemplata in una paziente con carcinoma mammario precedentemente rilevato. Negli studi sulla cancerogenicità del risperidone condotti nel topo e nel ratto è stato osservato un aumento della neoplasia dell'ipofisi, della ghiandola mammaria e delle cellule delle isole pancreatiche (adenocarcinomi mammari, adenomi dell'ipofisi e del pancreas) [vedi Tossicologia non clinica ]. Né gli studi clinici né gli studi epidemiologici condotti fino ad oggi hanno mostrato un'associazione tra la somministrazione cronica di questa classe di farmaci e la tumorigenesi nell'uomo; le prove disponibili sono considerate troppo limitate per essere conclusive in questo momento.

Ipotensione ortostatica

RISPERDAL® può indurre ipotensione ortostatica associata a vertigini, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione della dose, probabilmente riflettendo le sue proprietà antagoniste alfa-adrenergiche. La sincope è stata segnalata nello 0,2% (6/2607) dei pazienti trattati con RISPERDAL® negli studi di Fase 2 e 3 su adulti con schizofrenia. Il rischio di ipotensione ortostatica e sincope può essere ridotto al minimo limitando la dose iniziale a 2 mg in totale (una volta al giorno o 1 mg due volte al giorno) negli adulti normali e a 0,5 mg due volte al giorno negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Il monitoraggio dei segni vitali ortostatici dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti per i quali questo è preoccupante. Se si verifica ipotensione, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose. RISPERDAL® deve essere usato con particolare cautela in pazienti con malattie cardiovascolari note (storia di infarto del miocardio o ischemia, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattie cerebrovascolari e condizioni che predisponerebbero i pazienti all'ipotensione, ad esempio disidratazione e ipovolemia. È stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l'uso concomitante di RISPERDAL® e farmaci antipertensivi.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Effetto di classe

Nella sperimentazione clinica e/o nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati eventi di leucopenia/neutropenia correlati temporalmente ad agenti antipsicotici, incluso RISPERDAL®. È stata anche segnalata agranulocitosi.

Possibili fattori di rischio per leucopenia/neutropenia includono un basso numero di globuli bianchi (WBC) preesistente e una storia di leucopenia/neutropenia indotta da farmaci. I pazienti con una storia di un basso numero di globuli bianchi clinicamente significativo o di leucopenia/neutropenia indotta da farmaci devono essere sottoposti a un monitoraggio frequente dell'emocromo (CBC) durante i primi mesi di terapia e l'interruzione di RISPERDAL® deve essere presa in considerazione al primo segno di un declino clinicamente significativo dei globuli bianchi in assenza di altri fattori causali.

I pazienti con neutropenia clinicamente significativa devono essere attentamente monitorati per la febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente se si verificano tali sintomi o segni. I pazienti con neutropenia grave (conta assoluta dei neutrofili

Potenziale di deterioramento cognitivo e motorio

La sonnolenza è stata una reazione avversa comunemente segnalata associata al trattamento con RISPERDAL®, soprattutto se accertata mediante interrogatorio diretto dei pazienti. Questa reazione avversa è dose-correlata e in uno studio che utilizzava una lista di controllo per rilevare gli eventi avversi, il 41% dei pazienti con dosi elevate (RISPERDAL® 16 mg/die) ha riportato sonnolenza rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo.

L'interrogazione diretta è più sensibile per rilevare gli eventi avversi rispetto alla segnalazione spontanea, in quanto l'8% dei pazienti con RISPERDAL® 16 mg/die e l'1% dei pazienti trattati con placebo hanno riportato sonnolenza come reazione avversa. Poiché RISPERDAL® ha il potenziale di compromettere il giudizio, il pensiero o le capacità motorie, i pazienti devono essere avvertiti dell'utilizzo di macchinari pericolosi, comprese le automobili, fino a quando non sono ragionevolmente certi che la terapia RISPERDAL® non li influisca negativamente.

Convulsioni

Durante i test pre-marketing in pazienti adulti con schizofrenia, si sono verificate convulsioni nello 0,3% (9/2607) dei pazienti trattati con RISPERDAL®, due in associazione con iponatriemia. RISPERDAL® deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di convulsioni.

Disfagia

La dismotilità e l'aspirazione esofagee sono state associate all'uso di farmaci antipsicotici. La polmonite da aspirazione è una causa comune di morbilità e mortalità nei pazienti con demenza di Alzheimer in stadio avanzato. RISPERDAL® e altri farmaci antipsicotici devono essere usati con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione. [vedere AVVISO IN SCATOLA e Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza ]

Priapismo

Il priapismo è stato segnalato durante la sorveglianza post-marketing. Il priapismo grave può richiedere un intervento chirurgico.

Regolazione della temperatura corporea

L'interruzione della regolazione della temperatura corporea è stata attribuita agli agenti antipsicotici. Sia l'ipertermia che l'ipotermia sono state riportate in associazione all'uso orale di RISPERDAL®. Si consiglia cautela quando si prescrive per i pazienti che saranno esposti a temperature estreme.

Pazienti con fenilchetonuria

Informare i pazienti che le compresse di disintegrazione orale RISPERDAL® M-TAB® contengono fenilalanina. La fenilalanina è un componente dell'aspartame. Ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® M-TAB® da 4 mg contiene 0,84 mg di fenilalanina; ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® MTAB® da 3 mg contiene 0,63 mg di fenilalanina; ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® M-TAB® da 2 mg contiene 0,42 mg di fenilalanina; ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® M-TAB® da 1 mg contiene 0,28 mg di fenilalanina; e ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® M-TAB® da 0,5 mg contiene 0,14 mg di fenilalanina.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenesi

Sono stati condotti studi di cancerogenicità su topi albini svizzeri e ratti Wistar. Risperidone è stato somministrato nella dieta a dosi di 0,63 mg/kg, 2,5 mg/kg e 10 mg/kg per 18 mesi nei topi e per 25 mesi nei ratti. Queste dosi sono equivalenti a circa 2, 9 e 38 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) per la schizofrenia di 16 mg/die su base mg/kg o 0,2, 0,75 e 3 volte la MRHD (topi) o 0,4, 1,5 e 6 volte la MRHD (ratti) su una base di superficie corporea di mg/m². Una dose massima tollerata non è stata raggiunta nei topi maschi. Ci sono stati aumenti statisticamente significativi degli adenomi della ghiandola pituitaria, degli adenomi del pancreas endocrino e degli adenocarcinomi della ghiandola mammaria. La tabella seguente riassume i multipli della dose umana su base mg/m² (mg/kg) a cui si sono verificati questi tumori.

È stato dimostrato che i farmaci antipsicotici elevano cronicamente i livelli di prolattina nei roditori. I livelli sierici di prolattina non sono stati misurati durante gli studi di cancerogenicità del risperidone; tuttavia, le misurazioni durante gli studi di tossicità subcronica hanno mostrato che risperidone ha elevato i livelli di prolattina sierica di 5-6 volte nei topi e nei ratti alle stesse dosi utilizzate negli studi di cancerogenicità. Un aumento delle neoplasie mammarie, pituitarie ed endocrine del pancreas è stato riscontrato nei roditori dopo la somministrazione cronica di altri farmaci antipsicotici ed è considerato mediato dalla prolattina. La rilevanza per il rischio umano dei risultati dei tumori endocrini mediati dalla prolattina nei roditori è sconosciuta [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Mutagenesi

Nessuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico per risperidone è stata trovata nel test di mutazione del gene di Ames, nel test del linfoma del topo, nel test di riparazione del DNA degli epatociti di ratto in vitro, nel test del micronucleo in vivo nei topi, nel test letale recessivo legato al sesso nella Drosophila , o il test dell'aberrazione cromosomica nei linfociti umani o nelle cellule dell'ovaio di criceto cinese.

Compromissione della fertilità

È stato dimostrato che risperidone (da 0,16 a 5 mg/kg) compromette l'accoppiamento, ma non la fertilità, nei ratti Wistar in tre studi riproduttivi (due del segmento I e uno studio multigenerazionale) a dosi da 0,1 a 3 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) su una base di superficie corporea in mg/m². L'effetto sembrava essere nelle femmine, poiché il comportamento di accoppiamento alterato non è stato notato nello studio del segmento I in cui sono stati trattati solo i maschi. In uno studio subcronico su cani Beagle in cui risperidone è stato somministrato per via orale a dosi comprese tra 0,31 e 5 mg/kg, la motilità e la concentrazione degli spermatozoi sono state ridotte a dosi da 0,6 a 10 volte la MRHD su una base di superficie corporea di mg/m². Alle stesse dosi sono state osservate anche diminuzioni correlate alla dose nel testosterone sierico. I parametri del testosterone sierico e dello sperma sono stati parzialmente recuperati, ma sono rimasti ridotti dopo l'interruzione del trattamento. Non è stato possibile determinare una dose senza effetto né nel ratto né nel cane.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria C

Riepilogo dei rischi

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati con RISPERDAL 1 mg in donne in gravidanza. I neonati esposti a farmaci antipsicotici (incluso RISPERDAL®) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi extrapiramidali e/o di astinenza dopo il parto. Non vi è stato alcun aumento dell'incidenza di malformazioni negli studi embrio-fetali su ratti e conigli a 0,4-6 volte MHRD. È stato osservato un aumento della mortalità dei cuccioli a tutte le dosi negli studi peripostnatali nei ratti. RISPERDAL® deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Monitorare i neonati che presentano sintomi extrapiramidali o da astinenza. Alcuni neonati guariscono entro ore o giorni senza un trattamento specifico; altri possono richiedere un ricovero prolungato.

Dati

Dati umani

Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio e disturbi dell'alimentazione nei neonati in seguito all'esposizione in utero agli antipsicotici nel terzo trimestre. Queste complicazioni hanno variato in gravità; mentre in alcuni casi i sintomi sono stati autolimitati, in altri casi i neonati hanno richiesto il supporto in terapia intensiva e il ricovero prolungato.

È stato segnalato un caso di agenesia del corpo calloso in un neonato esposto a risperidone in utero. La relazione causale con la terapia RISPERDAL® non è nota.

Dati sugli animali

Il potenziale teratogeno del risperidone è stato studiato in tre studi del segmento II su ratti Sprague-Dawley e Wistar (0,63-10 mg/kg o da 0,4 a 6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD] su una base di mg/m² di superficie corporea) e in uno studio del segmento II su conigli della Nuova Zelanda (0,31-5 mg/kg o da 0,4 a 6 volte la MRHD su una base di superficie corporea di mg/m²). Non ci sono stati effetti teratogeni nella progenie di ratti o conigli trattati da 0,4 a 6 volte la MRHD su base mg/m² di superficie corporea. In tre studi riproduttivi sui ratti (due del segmento III e uno studio multigenerazionale), si è verificato un aumento dei decessi dei cuccioli durante i primi 4 giorni di allattamento a dosi di 0,16-5 mg/kg o da 0,1 a 3 volte la MRHD con un mg/ m² di superficie corporea base. Non è noto se queste morti siano dovute ad un effetto diretto sui feti o sui cuccioli o ad effetti sulle madri.

Non c'era alcuna dose di effetto per l'aumento della mortalità dei cuccioli di ratto. In uno studio del segmento III, si è verificato un aumento dei cuccioli di ratto nati morti a una dose di 2,5 mg/kg o 1,5 volte la MRHD su una base di superficie corporea di mg/m². In uno studio di cross-fostering su ratti Wistar, sono stati osservati effetti tossici sul feto o sui cuccioli, come evidenziato da una diminuzione del numero di cuccioli vivi e da un aumento del numero di cuccioli morti alla nascita (giorno 0) e da una diminuzione di peso alla nascita nei cuccioli di madri trattate con farmaci. Inoltre, c'è stato un aumento dei decessi entro il giorno 1 tra i cuccioli di madri trattate con farmaci, indipendentemente dal fatto che i cuccioli fossero o meno adottivi in modo incrociato. Risperidone sembrava anche compromettere il comportamento materno in quanto l'aumento di peso corporeo e la sopravvivenza dei cuccioli (dal giorno 1 al giorno 4 dell'allattamento) erano ridotti nei cuccioli nati per il controllo ma allevati da madri trattate con farmaci. Questi effetti sono stati tutti rilevati con una dose di risperidone testata, ovvero 5 mg/kg o 3 volte la MRHD su una base di superficie corporea di mg/m².

Il trasferimento placentare di risperidone avviene nei cuccioli di ratto.

Manodopera e consegna

L'effetto di RISPERDAL® sul travaglio e il parto nell'uomo non è noto.

Madri che allattano

Risperidone e 9-idrossirisperidone sono presenti nel latte materno umano. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi dovute al risperidone nei lattanti, si dovrebbe decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

Indicazioni pediatriche approvate

Schizofrenia

L'efficacia e la sicurezza di RISPERDAL® nel trattamento della schizofrenia sono state dimostrate in 417 adolescenti, di età compresa tra 13 e 17 anni, in due studi a breve termine (6 e 8 settimane, rispettivamente) controllati in doppio cieco [vedi INDICAZIONI E UTILIZZO , REAZIONI AVVERSE , e Studi clinici ]. Ulteriori informazioni sulla sicurezza e l'efficacia sono state valutate anche in uno studio di estensione in aperto a lungo termine (6 mesi) su 284 di questi pazienti adolescenti affetti da schizofrenia.

La sicurezza e l'efficacia di RISPERDAL® nei bambini di età inferiore a 13 anni affetti da schizofrenia non sono state stabilite.

Disturbo bipolare I

L'efficacia e la sicurezza di RISPERDAL® nel trattamento a breve termine di episodi maniacali acuti o misti associati al Disturbo Bipolare I in 169 bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni, sono state dimostrate in un doppio cieco, controllato con placebo, 3 -settimana di prova [vedi INDICAZIONI E UTILIZZO , REAZIONI AVVERSE , e Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia di RISPERDAL® nei bambini di età inferiore a 10 anni con disturbo bipolare non sono state stabilite.

Disturbo autistico

L'efficacia e la sicurezza di RISPERDAL® nel trattamento dell'irritabilità associata al disturbo autistico sono state stabilite in due studi clinici della durata di 8 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo in 156 bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 16 anni [vedi INDICAZIONI E UTILIZZO , REAZIONI AVVERSE e Studi clinici ]. Ulteriori informazioni sulla sicurezza sono state valutate anche in uno studio a lungo termine su pazienti con disturbo autistico, o in studi a breve e lungo termine su più di 1200 pazienti pediatrici con disturbi psichiatrici diversi da disturbo autistico, schizofrenia o mania bipolare che erano di età e peso e che hanno ricevuto dosaggi di RISPERDAL® simili a quelli dei pazienti trattati per irritabilità associata a disturbo autistico.

Un terzo studio è stato uno studio di 6 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose fissa per valutare l'efficacia e la sicurezza di una dose di risperidone inferiore a quella raccomandata in soggetti di età compresa tra 5 e 17 anni con disturbo autistico e irritabilità associata e sintomi comportamentali correlati. C'erano due dosi fisse di risperidone basate sul peso (dose alta e dose bassa). La dose elevata era di 1,25 mg al giorno per i pazienti di peso compreso tra 20 e 45 kg. La dose bassa era di 0,125 mg al giorno per i pazienti di peso compreso tra 20 e 45 kg. Lo studio ha dimostrato l'efficacia di risperidone ad alte dosi, ma non ha dimostrato l'efficacia di risperidone a basse dosi.

Reazioni avverse nei pazienti pediatrici

Discinesia tardiva

In studi clinici su 1885 bambini e adolescenti trattati con RISPERDAL®, 2 (0,1%) pazienti hanno riportato discinesia tardiva, che si è risolta con l'interruzione del trattamento con RISPERDAL® [vedi anche AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Guadagno di peso

Durante il trattamento con RISPERDAL® è stato osservato un aumento di peso nei bambini e negli adolescenti. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso durante il trattamento.

I dati derivano da studi clinici a breve termine controllati con placebo e studi non controllati a lungo termine in pazienti pediatrici (di età compresa tra 5 e 17 anni) affetti da schizofrenia, disturbo bipolare, disturbo autistico o altri disturbi psichiatrici. Negli studi a breve termine (da 3 a 8 settimane), l'aumento di peso medio per i pazienti trattati con RISPERDAL® è stato di 2 kg, rispetto a 0,6 kg per i pazienti trattati con placebo. In questi studi, circa il 33% del gruppo RISPERDAL® ha avuto un aumento di peso > 7%, rispetto al 7% nel gruppo placebo. In studi pediatrici a lungo termine, non controllati, in aperto, l'aumento di peso medio è stato di 5,5 kg alla settimana 24 e di 8 kg alla settimana 48 [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI e REAZIONI AVVERSE ].

Sonnolenza

La sonnolenza è stata frequentemente osservata negli studi clinici controllati con placebo su pazienti pediatrici con disturbo autistico. La maggior parte dei casi era di gravità lieve o moderata. Questi eventi erano il più delle volte ad esordio precoce con picchi di incidenza verificatisi durante le prime due settimane di trattamento e transitori con una durata mediana di 16 giorni. La sonnolenza è stata la reazione avversa più comunemente osservata negli studi clinici sul disturbo bipolare nei bambini e negli adolescenti, nonché negli studi sulla schizofrenia negli adolescenti. Come si è visto negli studi sul disturbo autistico, queste reazioni avverse erano il più delle volte ad esordio precoce e di durata transitoria [vedi REAZIONI AVVERSE ]. I pazienti che manifestano una sonnolenza persistente possono trarre beneficio da un cambiamento nel regime posologico [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Iperprolattinemia

RISPERDAL® ha dimostrato di elevare i livelli di prolattina nei bambini e negli adolescenti così come negli adulti [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. In studi in doppio cieco, controllati con placebo della durata fino a 8 settimane su bambini e adolescenti (di età compresa tra 5 e 17 anni) con disturbo autistico o disturbi psichiatrici diversi dal disturbo autistico, schizofrenia o mania bipolare, il 49% dei pazienti che hanno ricevuto RISPERDAL ® aveva livelli di prolattina elevati rispetto al 2% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Allo stesso modo, in studi controllati con placebo su bambini e adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) con disturbo bipolare o adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, l'82-87% dei pazienti che hanno ricevuto RISPERDAL® aveva livelli elevati di prolattina rispetto al 3-7% dei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti erano dose-dipendenti e generalmente maggiori nelle femmine rispetto ai maschi in tutte le indicazioni.

Negli studi clinici su 1885 bambini e adolescenti, è stata segnalata galattorrea nello 0,8% dei pazienti trattati con RISPERDAL® e ginecomastia nel 2,3% dei pazienti trattati con RISPERDAL®.

Crescita e maturazione sessuale

Gli effetti a lungo termine di RISPERDAL® sulla crescita e sulla maturazione sessuale non sono stati completamente valutati nei bambini e negli adolescenti.

Studi sugli animali giovanili

I cani giovani sono stati trattati per 40 settimane con dosi orali di risperidone di 0,31, 1,25 o 5 mg/kg/die. Sono state osservate una diminuzione della lunghezza e della densità ossea, con una dose priva di effetti di 0,31 mg/kg/giorno. Questa dose ha prodotto livelli plasmatici (AUC) di risperidone più il suo metabolita attivo paliperidone (9-idrossi-risperidone) che erano simili a quelli nei bambini e negli adolescenti che ricevevano la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 6 mg/die. Inoltre, sia nei maschi che nelle femmine è stato osservato un ritardo nella maturazione sessuale a tutte le dosi. Gli effetti di cui sopra hanno mostrato poca o nessuna reversibilità nelle femmine dopo un periodo di recupero di 12 settimane senza farmaci.

In uno studio in cui ratti giovani sono stati trattati con risperidone orale dai 12 ai 50 giorni di età, è stata osservata una compromissione reversibile delle prestazioni in un test di apprendimento e memoria, solo nelle femmine, con una dose senza effetto di 0,63 mg/kg /giorno. Questa dose ha prodotto livelli plasmatici (AUC) di risperidone più paliperidone circa la metà di quelli osservati nell'uomo alla MRHD. Non sono stati osservati altri effetti coerenti sullo sviluppo neurocomportamentale o riproduttivo fino alla dose più alta testabile (1,25 mg/kg/giorno). Questa dose ha prodotto livelli plasmatici (AUC) di risperidone più paliperidone che erano circa due terzi di quelli osservati nell'uomo alla MRHD.

Uso geriatrico

Gli studi clinici su RISPERDAL® nel trattamento della schizofrenia non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono o meno in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani. In generale, per un paziente anziano si raccomanda una dose iniziale più bassa, che riflette una ridotta clearance farmacocinetica negli anziani, nonché una maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche [vedi FARMACOLOGIA CLINICA e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Sebbene i pazienti anziani mostrino una maggiore tendenza all'ipotensione ortostatica, il suo rischio negli anziani può essere ridotto al minimo limitando la dose iniziale a 0,5 mg due volte al giorno seguita da un'attenta titolazione [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Il monitoraggio dei segni vitali ortostatici dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti per i quali questo è preoccupante.

Questo farmaco è sostanzialmente escreto dai reni e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, occorre prestare attenzione nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzione renale [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Insufficienza renale

Nei pazienti con malattia renale da moderata a grave (Clcr da 59 a 15 ml/min), la clearance della somma di risperidone e del suo metabolita attivo è diminuita del 60% rispetto ai soggetti giovani sani. Le dosi di RISPERDAL® devono essere ridotte nei pazienti con malattie renali [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Insufficienza epatica

Mentre la farmacocinetica del risperidone nei soggetti con malattia epatica era paragonabile a quella dei soggetti giovani sani, la frazione libera media di risperidone nel plasma è aumentata di circa il 35% a causa della ridotta concentrazione sia dell'albumina che della glicoproteina acida α1. Le dosi di RISPERDAL® devono essere ridotte nei pazienti con malattie del fegato [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Pazienti con morbo di Parkinson o demenza da corpi di Lewy

I pazienti con malattia di Parkinson o demenza con corpi di Lewy possono sperimentare una maggiore sensibilità a RISPERDAL®. Le manifestazioni possono includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, sintomi extrapiramidali e caratteristiche cliniche coerenti con la sindrome neurolettica maligna.

OVERDOSE

Esperienza umana

L'esperienza di premarketing includeva otto segnalazioni di sovradosaggio acuto di RISPERDAL® con dosi stimate comprese tra 20 e 300 mg e nessun decesso. In generale, i segni ei sintomi riportati erano quelli risultanti da un'esagerazione degli effetti farmacologici noti del farmaco, cioè sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione e sintomi extrapiramidali. Un caso, con un sovradosaggio stimato di 240 mg, era associato a iponatriemia, ipokaliemia, QT prolungato e QRS allargato. Un altro caso, con un sovradosaggio stimato di 36 mg, è stato associato a un attacco.

L'esperienza post-marketing include segnalazioni di sovradosaggio acuto di RISPERDAL®, con dosi stimate fino a 360 mg. In generale, i segni ei sintomi più frequentemente riportati sono quelli risultanti da un'esagerazione degli effetti farmacologici noti del farmaco, cioè sonnolenza, sedazione, tachicardia, ipotensione e sintomi extrapiramidali. Altre reazioni avverse segnalate dall'introduzione sul mercato correlate al sovradosaggio di RISPERDAL® includono intervallo QT prolungato e convulsioni. Torsioni di punta sono state riportate in associazione a sovradosaggio combinato di RISPERDAL® e paroxetina.

Gestione del sovradosaggio

Per le informazioni più aggiornate sulla gestione del sovradosaggio di RISPERDAL®, contattare un centro antiveleni certificato (1-800-222-1222 o www.poison.org). Fornire cure di supporto compreso uno stretto controllo medico e monitoraggio. Il trattamento dovrebbe consistere in misure generali impiegate nella gestione del sovradosaggio con qualsiasi farmaco. Considera la possibilità di un sovradosaggio di più farmaci. Garantire un'adeguata ventilazione, ossigenazione e ventilazione. Monitorare il ritmo cardiaco e i segni vitali. Utilizzare misure di supporto e sintomatiche. Non esiste un antidoto specifico per RISPERDAL®.

CONTROINDICAZIONI

RISPERDAL® è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al risperidone o al paliperidone, o ad uno qualsiasi degli eccipienti nella formulazione di RISPERDAL®. Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche e angioedema, sono state riportate in pazienti trattati con risperidone e in pazienti trattati con paliperidone. Il paliperidone è un metabolita del risperidone.

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Il meccanismo d'azione di RISPERDAL®, nella schizofrenia, è sconosciuto. Tuttavia, è stato proposto che l'attività terapeutica del farmaco nella schizofrenia potrebbe essere mediata attraverso una combinazione di antagonismo del recettore della dopamina di tipo 2 (D2) e della serotonina di tipo 2 (5HT2). L'effetto clinico di RISPERDAL® risulta dalle concentrazioni combinate di risperidone e del suo principale metabolita, 9-idrossirisperidone [vedi Meccanismo di azione ]. Antagonismo a recettori diversi da D2 e 5HT2 [vedi Farmacocinetica ] può spiegare alcuni degli altri effetti di RISPERDAL®.

Farmacodinamica

RISPERDAL® è un antagonista monoaminergico selettivo con elevata affinità (Ki da 0,12 a 7,3 nM) per i recettori della serotonina di tipo 2 (5HT2), della dopamina di tipo 2 (D2), α1 e α2 adrenergici e H1 istaminergici. RISPERDAL® agisce come antagonista di altri recettori, ma con una potenza inferiore. RISPERDAL® ha un'affinità da bassa a moderata (Ki da 47 a 253 nM) per i recettori della serotonina 5HT1C, 5HT1D e 5HT1A, un'affinità debole (Ki da 620 a 800 nM) per la dopamina D1 e il sito sigma sensibile all'aloperidolo e nessuna affinità (se testato a concentrazioni > 10-5 M) per i recettori colinergici muscarinici o β1 e β2 adrenergici.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il risperidone è ben assorbito. La biodisponibilità orale assoluta di risperidone è del 70% (CV=25%). La biodisponibilità orale relativa di risperidone da una compressa è del 94% (CV=10%) rispetto a una soluzione.

Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che RISPERDAL® M-TAB® compresse disintegranti orali e RISPERDAL® soluzione orale sono bioequivalenti a RISPERDAL® compresse.

Le concentrazioni plasmatiche di risperidone, il suo principale metabolita, 9-idrossirisperidone e risperidone più 9-idrossirisperidone sono dose proporzionali nell'intervallo di dosaggio da 1 a 16 mg al giorno (da 0,5 a 8 mg due volte al giorno). Dopo la somministrazione orale di una soluzione o di una compressa, le concentrazioni plasmatiche di picco medie di risperidone si sono verificate a circa 1 ora. Le concentrazioni di picco di 9-idrossirisperidone si sono verificate a circa 3 ore nei metabolizzatori estensivi e 17 ore nei metabolizzatori lenti. Le concentrazioni allo stato stazionario di risperidone vengono raggiunte in 1 giorno nei metabolizzatori estensivi e ci si aspetta che raggiungano lo stato stazionario in circa 5 giorni nei metabolizzatori lenti. Le concentrazioni allo stato stazionario di 9-idrossirisperidone vengono raggiunte in 5-6 giorni (misurate in metabolizzatori estensivi).

Effetto alimentare

Il cibo non influisce né sulla velocità né sull'entità dell'assorbimento di risperidone. Pertanto, RISPERDAL® può essere somministrato con o senza pasti.

Distribuzione

Il risperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione è di 1-2 L/kg. Nel plasma, il risperidone si lega all'albumina e alla glicoproteina acida α1. Il legame con le proteine plasmatiche del risperidone è del 90% e quello del suo principale metabolita, 9-idrossirisperidone, è del 77%. Né il risperidone né il 9-idrossirisperidone si spostano a vicenda dai siti di legame plasmatico. Alte concentrazioni terapeutiche di sulfametazina (100 mcg/mL), warfarin (10 mcg/mL) e carbamazepina (10 mcg/mL) hanno causato solo un leggero aumento della frazione libera di risperidone a 10 ng/mL e 9-idrossirisperidone a 50 ng /mL, cambiamenti di significato clinico sconosciuto.

Metabolismo

Il risperidone è ampiamente metabolizzato nel fegato. La principale via metabolica è attraverso l'idrossilazione del risperidone a 9-idrossirisperidone da parte dell'enzima CYP 2D6. Una via metabolica minore è attraverso la N-dealchilazione. Il principale metabolita, 9-idrossirisperidone, ha un'attività farmacologica simile a quella del risperidone. Di conseguenza, l'effetto clinico del farmaco risulta dalle concentrazioni combinate di risperidone più 9-idrossirisperidone.

Il CYP 2D6, chiamato anche detritiochina idrossilasi, è l'enzima responsabile del metabolismo di molti neurolettici, antidepressivi, antiaritmici e altri farmaci. Il CYP 2D6 è soggetto a polimorfismo genetico (circa il 6%-8% dei caucasici e una percentuale molto bassa di asiatici hanno poca o nessuna attività e sono "scarsi metabolizzatori") e all'inibizione da parte di una varietà di substrati e alcuni non substrati , in particolare la chinidina. I metabolizzatori estensivi del CYP 2D6 convertono rapidamente risperidone in 9-idrossirisperidone, mentre i metabolizzatori lenti del CYP 2D6 lo convertono molto più lentamente. Sebbene i metabolizzatori estensivi abbiano concentrazioni di risperidone più basse e più elevate di 9-idrossirisperidone rispetto ai metabolizzatori lenti, la farmacocinetica di risperidone e 9-idrossirisperidone combinati, dopo dosi singole e multiple, sono simili nei metabolizzatori estensivi e lenti.

Il risperidone potrebbe essere soggetto a due tipi di interazioni farmacologiche. In primo luogo, gli inibitori del CYP 2D6 interferiscono con la conversione di risperidone in 9-idrossirisperidone [vedi INTERAZIONI DI DROGA ]. Ciò si verifica con la chinidina, conferendo essenzialmente a tutti i riceventi un profilo farmacocinetico del risperidone tipico dei metabolizzatori lenti. I benefici terapeutici e gli effetti avversi di risperidone nei pazienti che ricevono chinidina non sono stati valutati, ma le osservazioni in un numero modesto (n≅70) di metabolizzatori lenti trattati con RISPERDAL® non suggeriscono differenze importanti tra metabolizzatori lenti ed estensivi. In secondo luogo, la co-somministrazione di induttori enzimatici noti (p. es., carbamazepina, fenitoina, rifampicina e fenobarbital) con RISPERDAL® può causare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche combinate di risperidone e 9-idrossirisperidone [vedi INTERAZIONI DI DROGA ]. Sarebbe anche possibile che risperidone interferisca con il metabolismo di altri farmaci metabolizzati dal CYP 2D6. Un legame relativamente debole del risperidone con l'enzima suggerisce che ciò sia improbabile [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Studi in vitro indicano che risperidone è un inibitore relativamente debole del CYP 2D6. Pertanto, non si prevede che RISPERDAL® inibisca sostanzialmente la clearance dei farmaci che vengono metabolizzati da questa via enzimatica. Negli studi di interazione farmacologica, RISPERDAL® non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di donepezil e galantamina, che sono metabolizzati dal CYP 2D6.

Studi in vitro hanno dimostrato che i farmaci metabolizzati da altri isoenzimi del CYP, inclusi 1A1, 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4, sono solo deboli inibitori del metabolismo del risperidone.

Escrezione

Il risperidone ei suoi metaboliti vengono eliminati attraverso le urine e, in misura molto minore, attraverso le feci. Come illustrato da uno studio sul bilancio di massa di una singola dose orale di 1 mg di 14C-risperidone somministrata in soluzione a tre volontari maschi sani, il recupero totale della radioattività a 1 settimana è stato dell'84%, di cui il 70% nelle urine e il 14% nelle feci .

L'emivita apparente di risperidone era di 3 ore (CV=30%) nei metabolizzatori estensivi e di 20 ore (CV=40%) nei metabolizzatori lenti. L'emivita apparente del 9-idrossirisperidone era di circa 21 ore (CV=20%) nei metabolizzatori estensivi e di 30 ore (CV=25%) nei metabolizzatori lenti. La farmacocinetica di risperidone e 9-idrossirisperidone combinati, dopo dosi singole e multiple, è risultata simile nei metabolizzatori estensivi e lenti, con un'emivita media complessiva di eliminazione di circa 20 ore.

Studi sull'interazione farmaco-farmaco

[Vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

Popolazioni specifiche

Insufficienza renale ed epatica

[Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Anziano

Nei soggetti anziani sani, la clearance renale sia del risperidone che del 9-idrossirisperidone è stata ridotta e l'emivita di eliminazione è stata prolungata rispetto ai soggetti giovani sani. Il dosaggio deve essere modificato di conseguenza nei pazienti anziani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

pediatrico

La farmacocinetica di risperidone e 9-idrossirisperidone nei bambini era simile a quella degli adulti dopo aver corretto la differenza di peso corporeo.

Razza e effetti di genere

Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico specifico per indagare gli effetti sulla razza e sul genere, ma un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha identificato differenze importanti nella disposizione di risperidone dovute al sesso (corretto per il peso corporeo o meno) o alla razza.

Tossicologia animale

cani giovani sono stati trattati per 40 settimane con dosi orali di risperidone di 0,31, 1,25 o 5 mg/kg/die. È stata osservata una diminuzione della lunghezza e della densità ossea con una dose priva di effetti di 0,31 mg/kg/die. Questa dose ha prodotto livelli plasmatici di AUC di risperidone più il suo metabolita attivo paliperidone (9-idrossi-risperidone) che erano simili a quelli dei bambini e degli adolescenti che ricevevano la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 6 mg/die. Inoltre, sia nei maschi che nelle femmine è stato osservato un ritardo nella maturazione sessuale a tutte le dosi. Gli effetti di cui sopra hanno mostrato poca o nessuna reversibilità nelle femmine dopo un periodo di recupero di 12 settimane senza farmaci.

In uno studio in cui giovani ratti sono stati trattati con risperidone orale dai 12 ai 50 giorni di età, è stata osservata una compromissione reversibile delle prestazioni in un test di apprendimento e memoria solo nelle femmine con una dose priva di effetti di 0,63 mg/kg/die . Questa dose ha prodotto livelli plasmatici di AUC di risperidone più paliperidone circa la metà di quelli osservati nell'uomo alla MRHD. Non sono stati osservati altri effetti coerenti sullo sviluppo neurocomportamentale o riproduttivo fino alla dose più alta testabile di 1,25 mg/kg/die. Questa dose ha prodotto livelli plasmatici di AUC di risperidone più paliperidone che erano circa due terzi di quelli osservati nell'uomo alla MRHD.

Studi clinici

Schizofrenia

Adulti

Efficacia a breve termine

L'efficacia di RISPERDAL® nel trattamento della schizofrenia è stata stabilita in quattro studi controllati a breve termine (da 4 a 8 settimane) su pazienti psicotici che soddisfacevano i criteri del DSM-III-R per la schizofrenia.

In questi studi sono stati utilizzati diversi strumenti per valutare i segni ei sintomi psichiatrici, tra cui la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), un inventario multi-item della psicopatologia generale tradizionalmente utilizzato per valutare gli effetti del trattamento farmacologico nella schizofrenia. Il cluster di psicosi BPRS (disorganizzazione concettuale, comportamento allucinatorio, sospettosità e contenuto di pensiero insolito) è considerato un sottoinsieme particolarmente utile per valutare i pazienti schizofrenici psicotici attivamente. Una seconda valutazione tradizionale, la Clinical Global Impression (CGI), riflette l'impressione di un osservatore esperto, che ha piena familiarità con le manifestazioni della schizofrenia, sullo stato clinico generale del paziente. Inoltre, sono state utilizzate la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) e la scala per la valutazione dei sintomi negativi (SANS).

Di seguito i risultati delle prove:

In uno studio di 6 settimane, controllato con placebo (n=160) che prevedeva la titolazione di RISPERDAL® in dosi fino a 10 mg/die (schema bi-giornaliera), RISPERDAL® era generalmente superiore al placebo nel punteggio totale BPRS, nel Cluster di psicosi BPRS e leggermente superiore al placebo sul SANS.

In uno studio controllato con placebo di 8 settimane (n=513) che prevedeva 4 dosi fisse di RISPERDAL® (2 mg/die, 6 mg/die, 10 mg/die e 16 mg/die, con una schedula due volte al giorno ), tutti e 4 i gruppi RISPERDAL® erano generalmente superiori al placebo nel punteggio totale BPRS, nel cluster di psicosi BPRS e nel punteggio di gravità CGI; i 3 gruppi con la dose più alta di RISPERDAL® erano generalmente superiori al placebo nella sottoscala negativa PANSS. Le risposte più consistenti positive su tutte le misure sono state osservate per il gruppo con dose di 6 mg e non vi è stato alcun suggerimento di un aumento del beneficio da dosi maggiori.

In uno studio di confronto delle dosi di 8 settimane (n=1356) che ha coinvolto 5 dosi fisse di RISPERDAL® (1 mg/die, 4 mg/die, 8 mg/die, 12 mg/die e 16 mg/die, su un due volte al giorno), i quattro gruppi con la dose più alta di RISPERDAL® erano generalmente superiori al gruppo con la dose di 1 mg di RISPERDAL® sul punteggio totale BPRS, sul cluster di psicosi BPRS e sul punteggio di gravità CGI. Nessuno dei gruppi di dosaggio era superiore al gruppo da 1 mg nella sottoscala negativa PANSS. Le risposte più costantemente positive sono state osservate per il gruppo con dose di 4 mg.

In uno studio di confronto della dose controllato con placebo di 4 settimane (n=246) che ha coinvolto 2 dosi fisse di RISPERDAL® (4 e 8 mg/die con una schedula una volta al giorno), entrambi i gruppi di dosaggio di RISPERDAL® erano generalmente superiori al placebo in diverse misure PANSS, inclusa una misura di risposta (riduzione > 20% del punteggio totale PANSS), punteggio totale PANSS e il cluster di psicosi BPRS (derivato da PANSS). I risultati sono stati generalmente più forti per il gruppo con dose da 8 mg che per il gruppo con dose da 4 mg.

Efficacia a lungo termine

In uno studio a lungo termine, 365 pazienti adulti ambulatoriali che soddisfacevano prevalentemente i criteri del DSM-IV per la schizofrenia e che erano rimasti clinicamente stabili per almeno 4 settimane con un farmaco antipsicotico sono stati randomizzati a RISPERDAL® (2-8 mg/die) o a un farmaco attivo comparatore, da 1 a 2 anni di osservazione per la ricaduta. I pazienti che hanno ricevuto RISPERDAL® hanno avuto un tempo di ricaduta significativamente più lungo rispetto a quelli che hanno ricevuto il farmaco di confronto attivo.

Pediatria

L'efficacia di RISPERDAL® nel trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni è stata dimostrata in due studi clinici controllati in doppio cieco a breve termine (6 e 8 settimane). Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri diagnostici del DSM-IV per la schizofrenia e presentavano un episodio acuto al momento dell'arruolamento. Nel primo studio (studio n. 1), i pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento: RISPERDAL® 1-3 mg/die (n = 55, dose modale media = 2,6 mg), RISPERDAL® 4-6 mg/die ( n = 51, dose modale media = 5,3 mg) o placebo (n = 54). Nel secondo studio (studio n. 2), i pazienti sono stati randomizzati a RISPERDAL® 0,15-0,6 mg/die (n = 132, dose modale media = 0,5 mg) o RISPERDAL® 1,5-6 mg/die (n = 125, media dose modale = 4 mg). In tutti i casi, il farmaco in studio è stato iniziato a 0,5 mg/die (con l'eccezione del gruppo 0,15-0,6 mg/die nello studio n. 2, dove la dose iniziale era di 0,05 mg/die) e titolato all'intervallo di dosaggio target di circa Giorno 7. Successivamente, il dosaggio è stato aumentato alla dose massima tollerata entro l'intervallo di dose target entro il Giorno 14. La variabile primaria di efficacia in tutti gli studi era la variazione media rispetto al basale nel punteggio PANSS totale.

risultati degli studi hanno dimostrato l'efficacia di RISPERDAL® in tutti i gruppi di dosaggio da 1-6 mg/die rispetto al placebo, misurata dalla significativa riduzione del punteggio PANSS totale. L'efficacia sul parametro primario nel gruppo 1-3 mg/die era paragonabile al gruppo 4-6 mg/die nello studio n. 1 e simile all'efficacia dimostrata nel gruppo 1,5-6 mg/die nello studio n. 2 . Nello studio n. 2, l'efficacia nel gruppo 1,5-6 mg/die era statisticamente significativamente maggiore di quella nel gruppo 0,15-0,6 mg/die. Dosi superiori a 3 mg/die non hanno evidenziato alcuna tendenza verso una maggiore efficacia.

Mania bipolare - Monoterapia

Adulti

L'efficacia di RISPERDAL® nel trattamento di episodi maniacali acuti o misti è stata stabilita in due studi clinici a breve termine (3 settimane) controllati con placebo in pazienti che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per il Disturbo Bipolare I con episodi maniacali o misti. Questi studi includevano pazienti con o senza caratteristiche psicotiche.

Lo strumento di valutazione principale utilizzato per valutare i sintomi maniacali in questi studi era la Young Mania Rating Scale (YMRS), una scala valutata dal medico a 11 voci tradizionalmente utilizzata per valutare il grado di sintomatologia maniacale (irritabilità, comportamento dirompente/aggressivo, sonno, umore, linguaggio, maggiore attività, interesse sessuale, disturbo del linguaggio/pensiero, contenuto del pensiero, aspetto e intuizione) in un intervallo da 0 (nessuna caratteristica maniacale) a 60 (punteggio massimo). L'esito primario in questi studi era la variazione rispetto al basale del punteggio totale YMRS. Di seguito i risultati delle prove:

In uno studio di 3 settimane controllato con placebo (n=246), limitato a pazienti con episodi maniacali, che prevedeva un intervallo di dosaggio di RISPERDAL® 1-6 mg/die, una volta al giorno, a partire da 3 mg/die (dose modale media era 4,1 mg/die), RISPERDAL® è risultato superiore al placebo nella riduzione del punteggio totale YMRS.

In un altro studio di 3 settimane controllato con placebo (n=286), che prevedeva un intervallo di dosaggio di 1-6 mg/die, una volta al giorno, a partire da 3 mg/die (la dose modale media era di 5,6 mg/die), RISPERDAL® era superiore al placebo nella riduzione del punteggio totale YMRS.

Pediatria

L'efficacia di RISPERDAL® nel trattamento della mania in bambini o adolescenti con disturbo bipolare di tipo I è stata dimostrata in uno studio multicentrico di 3 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che includeva pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni che erano vivendo un episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento: RISPERDAL® 0,5-2,5 mg/die (n = 50, dose modale media = 1,9 mg), RISPERDAL® 3-6 mg/die (n = 61, dose modale media = 4,7 mg ) o placebo (n = 58). In tutti i casi, il farmaco in studio è stato iniziato a 0,5 mg/die e titolato all'intervallo di dosaggio target entro il Giorno 7, con ulteriori aumenti del dosaggio fino alla dose massima tollerata entro l'intervallo di dose target entro il Giorno 10. Lo strumento di valutazione principale utilizzato per la valutazione l'efficacia in questo studio è stata la variazione media rispetto al basale del punteggio YMRS totale.

risultati di questo studio hanno dimostrato l'efficacia di RISPERDAL® in entrambi i gruppi di dosaggio rispetto al placebo, misurata da una significativa riduzione del punteggio YMRS totale. L'efficacia sul parametro primario nel gruppo con dose di 3-6 mg/die era paragonabile al gruppo con dose di 0,5-2,5 mg/die. Dosi superiori a 2,5 mg/die non hanno evidenziato alcuna tendenza verso una maggiore efficacia.

Mania bipolare – Terapia aggiuntiva con litio o valproato

L'efficacia di RISPERDAL® in associazione con litio o valproato nel trattamento di episodi maniacali acuti o misti è stata stabilita in uno studio controllato in pazienti adulti che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per il Disturbo Bipolare I. Questo studio ha incluso pazienti con o senza caratteristiche psicotiche e con o senza un ciclo rapido.

In questo studio di associazione controllato con placebo di 3 settimane, 148 pazienti interni o ambulatoriali in terapia con litio o valproato con sintomi maniacali o misti non adeguatamente controllati sono stati randomizzati a ricevere RISPERDAL®, placebo o un farmaco di confronto attivo, in combinazione con la loro terapia originale. RISPERDAL®, in un range di dosaggio di 1-6 mg/die, una volta al giorno, a partire da 2 mg/die (dose modale media di 3,8 mg/die), in combinazione con litio o valproato (in un range terapeutico di 0,6 mEq/L rispettivamente a 1,4 mEq/L o da 50 mcg/mL a 120 mcg/mL) era superiore al solo litio o valproato nella riduzione del punteggio totale YMRS.

In un secondo studio di associazione controllato con placebo di 3 settimane, 142 pazienti interni o ambulatoriali in terapia con litio, valproato o carbamazepina con sintomi maniacali o misti non adeguatamente controllati sono stati randomizzati a ricevere RISPERDAL® o placebo, in combinazione con la loro terapia originale. RISPERDAL®, in un intervallo di dosaggio di 1-6 mg/die, una volta al giorno, a partire da 2 mg/giorno (dose modale media di 3,7 mg/giorno), in combinazione con litio, valproato o carbamazepina (in intervalli terapeutici di 0,6 mEq /L a 1,4 mEq/L per il litio, da 50 mcg/mL a 125 mcg/mL per il valproato, o 4-12 mcg/mL per la carbamazepina, rispettivamente) non era superiore a litio, valproato o carbamazepina da soli nella riduzione dell'YMRS punteggio totale. Una possibile spiegazione del fallimento di questo studio è stata l'induzione della clearance di risperidone e 9-idrossirisperidone da parte della carbamazepina, che ha portato a livelli subterapeutici di risperidone e 9-idrossirisperidone.

Irritabilità associata al disturbo autistico

Efficacia a breve termine

L'efficacia di RISPERDAL® nel trattamento dell'irritabilità associata al disturbo autistico è stata stabilita in due studi di 8 settimane, controllati con placebo, in bambini e adolescenti (di età compresa tra 5 e 16 anni) che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per il disturbo autistico. Oltre il 90% di questi soggetti aveva meno di 12 anni e la maggior parte pesava più di 20 kg (16-104,3 kg).

L'efficacia è stata valutata utilizzando due scale di valutazione: l'Aberrant Behavior Checklist (ABC) e la scala Clinical Global Impression - Change (CGI-C). La misura dell'outcome primario in entrambi gli studi era il cambiamento dal basale all'endpoint nella sottoscala Irritabilità dell'ABC (ABC-I). La sottoscala ABC-I ha misurato i sintomi emotivi e comportamentali dell'autismo, inclusa l'aggressività verso gli altri, l'autolesionismo deliberato, i capricci d'ira e il cambiamento rapido degli stati d'animo. La valutazione CGI-C all'endpoint era una misura di esito co-primario in uno degli studi.

I risultati di queste prove sono i seguenti:

In uno degli studi di 8 settimane, controllati con placebo, bambini e adolescenti con disturbo autistico (n=101), di età compresa tra 5 e 16 anni, hanno ricevuto due dosi giornaliere di placebo o RISPERDAL® 0,5-3,5 mg/die su un peso corporeo base rettificata. RISPERDAL®, a partire da 0,25 mg/die o 0,5 mg/die a seconda del peso basale (

Nell'altro studio di 8 settimane, controllato con placebo in bambini con disturbo autistico (n=55), di età compresa tra 5 e 12 anni, RISPERDAL® da 0,02 a 0,06 mg/kg/die somministrato una o due volte al giorno, a partire da 0,01 mg/kg /giorno e titolato in base alla risposta clinica (dose modale media di 0,05 mg/kg/giorno, equivalente a 1,4 mg/giorno), i punteggi della sottoscala ABC-I sono significativamente migliorati rispetto al placebo.

Un terzo studio è stato uno studio di 6 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose fissa per valutare l'efficacia e la sicurezza di una dose di risperidone inferiore a quella raccomandata in soggetti (N=96) da 5 a 17 anni di età con disturbo autistico (definito dai criteri del DSM-IV) e irritabilità associata e sintomi comportamentali correlati. Circa il 77% dei pazienti aveva meno di 12 anni (età media = 9) e l'88% era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti (73%) pesava meno di 45 kg (peso medio = 40 kg). Circa il 90% dei pazienti era naïve agli antipsicotici prima di entrare nello studio.

C'erano due dosi fisse di risperidone basate sul peso (dose alta e dose bassa). La dose elevata era di 1,25 mg al giorno per i pazienti di peso compreso tra 20 e 45 kg. La dose bassa era di 0,125 mg al giorno per i pazienti di peso compreso tra 20 e 45 kg. La dose è stata somministrata una volta al giorno al mattino o alla sera se si verificava sedazione.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media del punteggio ABC-I (Aberrant Behavior Checklist – Irritability subscale) dal basale alla fine della settimana 6. Lo studio ha dimostrato l'efficacia di risperidone ad alte dosi, misurata dalla variazione media di ABC -Segno. Non ha dimostrato efficacia per il risperidone a basso dosaggio. I punteggi ABC-I medi al basale erano 29 nel gruppo placebo (n = 35), 27 nel gruppo risperidone a basso dosaggio (n = 30) e 28 nel gruppo risperidone ad alto dosaggio (n = 31). Le variazioni medie nei punteggi ABC-I erano -3,5, -7,4 e -12,4 rispettivamente nel gruppo placebo, a basso dosaggio e ad alto dosaggio. I risultati nel gruppo ad alto dosaggio erano statisticamente significativi (p

Efficacia a lungo termine

Dopo il completamento del primo studio in doppio cieco di 8 settimane, 63 pazienti sono entrati in un'estensione dello studio in aperto in cui sono stati trattati con RISPERDAL® per 4 o 6 mesi (a seconda che abbiano ricevuto RISPERDAL® o placebo nello studio in doppio cieco ). Durante questo periodo di trattamento in aperto, i pazienti sono stati mantenuti con una dose modale media di RISPERDAL® di 1,8-2,1 mg/die (equivalente a 0,05-0,07 mg/kg/die).

Pazienti che hanno mantenuto la loro risposta positiva a RISPERDAL® (la risposta è stata definita come un miglioramento ≥ 25% sulla sottoscala ABC-I e una valutazione CGI-C di 'molto migliorato' o 'molto migliorato') durante i 4-6 mesi aperti- fase di trattamento dell'etichetta per circa 140 giorni, in media, sono stati randomizzati a ricevere RISPERDAL® o placebo durante uno studio di sospensione in doppio cieco di 8 settimane (n=39 dei 63 pazienti). Un'analisi ad interim pre-pianificata dei dati dei pazienti che hanno completato lo studio sull'astinenza (n=32), condotta da un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati indipendente, ha dimostrato un tasso di recidiva significativamente più basso nel gruppo RISPERDAL® rispetto al gruppo placebo. Sulla base dei risultati dell'analisi ad interim, lo studio è stato interrotto a causa della dimostrazione di un effetto statisticamente significativo sulla prevenzione delle ricadute. La recidiva è stata definita come un peggioramento ≥ 25% sulla valutazione più recente della sottoscala ABC-I (in relazione al basale della fase di sospensione randomizzata).

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Si consiglia ai medici di discutere i seguenti problemi con i pazienti per i quali prescrivono RISPERDAL® e i loro caregiver:

Ipotensione ortostatica

Informare i pazienti e gli operatori sanitari sul rischio di ipotensione ortostatica, specialmente durante il periodo di titolazione iniziale della dose [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Interferenza con le prestazioni cognitive e motorie

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che RISPERDAL® ha il potenziale per compromettere il giudizio, il pensiero o le capacità motorie. Consigliare cautela nell'uso di macchinari pericolosi, comprese le automobili, fino a quando i pazienti non sono ragionevolmente certi che la terapia RISPERDAL® non li influisca negativamente [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Gravidanza

Avvisare i pazienti e gli operatori sanitari di informare il proprio medico se la paziente rimane incinta o intende rimanere incinta durante la terapia [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Assistenza infermieristica

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che risperidone e il suo metabolita attivo sono presenti nel latte materno umano; esiste la possibilità di gravi reazioni avverse da RISPERDAL® nei lattanti. Avvisare i pazienti che la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere RISPERDAL® deve tenere conto dell'importanza del farmaco per il paziente [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmaco concomitante

Avvisare i pazienti e gli operatori sanitari di informare i loro medici se il paziente sta assumendo, o prevede di assumere, farmaci da prescrizione o da banco, perché esiste un potenziale di interazioni [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Alcool

Consigliare ai pazienti di evitare l'alcol durante l'assunzione di RISPERDAL® [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Fenilchetonurici

Informare i pazienti con fenilchetonuria e gli operatori sanitari che RISPERDAL® M-TAB® compresse disintegranti orali contengono fenilalanina. La fenilalanina è un componente dell'aspartame. Ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® M-TAB® da 4 mg contiene 0,84 mg di fenilalanina; ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® M-TAB® da 3 mg contiene 0,63 mg di fenilalanina; ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® M-TAB® da 2 mg contiene 0,42 mg di fenilalanina; ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® M-TAB® da 1 mg contiene 0,28 mg di fenilalanina; e ogni compressa di disintegrazione orale di RISPERDAL® M-TAB® da 0,5 mg contiene 0,14 mg di fenilalanina [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Cambiamenti metabolici

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che il trattamento con RISPERDAL® può essere associato a iperglicemia e diabete mellito, dislipidemia e aumento di peso [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Discinesia tardiva

Informare i pazienti e gli operatori sanitari sul rischio di discinesia tardiva [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].