Rebetol 200mg Ribavirin Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Rebetol 200 mg e come si usa?

Rebetol è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi dell'epatite cronica C. Rebetol 200 mg può essere usato da solo o con altri farmaci.

Rebetol appartiene a una classe di farmaci chiamati agenti dell'epatite B/epatite C; Agenti RSV.

Non è noto se Rebetol 200 mg sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 3 anni.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Rebetol?

Rebetol può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• orticaria,
• respirazione difficoltosa,
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola,
• problemi di vista
• forte dolore nella parte superiore dello stomaco che si estende alla schiena,
• nausea,
• vomito,
• diarrea,
• tosse nuova o in peggioramento,
• febbre,
• dolore lancinante al petto,
• ansimando,
• fiato corto,
• grave depressione,
• pensieri di autolesionismo,
• pensieri di ferire gli altri,
• pelle pallida o ingiallita,
• urina di colore scuro,
• confusione,
• debolezza,
• brividi,
• sintomi influenzali,
• gengive gonfie,
• piaghe alla bocca,
• piaghe della pelle,
• lividi facili,
• sanguinamento insolito, e
• vertigini
• Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.
• Gli effetti collaterali più comuni di Rebetol includono:
• nausea,
• vomito,
• perdita di appetito,
• febbre,
• brividi,
• tremante,
• basso numero di globuli rossi,
• anemia,
• debolezza,
• stanchezza,
• male alla testa,
• dolore muscolare,
• cambiamenti di umore,
• ansia, e
• irritabilità

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Rebetol. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

REBETOL (ribavirina), è un analogo nucleosidico sintetico (analogo delle purine). Il nome chimico della ribavirina è 1-β-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazolo-3-carbossammide e ha la seguente formula strutturale (vedi Figura 1).

Figura 1: formula strutturale

La ribavirina è una polvere bianca e cristallina. È facilmente solubile in acqua e leggermente solubile in alcool anidro. La formula empirica è C8H12N4O5 e il peso molecolare è 244,21.

Le capsule REBETOL sono costituite da una polvere bianca in una capsula di gelatina bianca, opaca. Ogni capsula contiene 200 mg di ribavirina e gli eccipienti cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica e magnesio stearato. L'involucro della capsula è costituito da gelatina, sodio lauril solfato, biossido di silicio e biossido di titanio. La capsula è stampata con inchiostro farmaceutico blu commestibile composto da gommalacca, alcol etilico anidro, alcol isopropilico, alcol n-butilico, glicole propilenico, idrossido di ammonio e lacca di alluminio FD&C Blue #2.

REBETOL 200 mg soluzione orale è un liquido chiaro, da incolore a pallido o giallo chiaro al gusto di gomma da masticare. Ogni millilitro della soluzione contiene 40 mg di ribavirina e gli ingredienti inattivi saccarosio, glicerina, sorbitolo, glicole propilenico, citrato di sodio, acido citrico, benzoato di sodio, aroma naturale e artificiale per gomma da masticare #15864 e acqua.

INDICAZIONI

Epatite C cronica (CHC)

REBETOL® (ribavirina) in combinazione con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) è indicato per il trattamento dell'epatite cronica C (CHC) in pazienti di età pari o superiore a 3 anni con malattia epatica compensata [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Quando si inizia la terapia di combinazione REBETOL con PegIntron® o INTRON A® è necessario considerare i seguenti punti:

• Queste indicazioni si basano sul raggiungimento di HCV-RNA non rilevabile dopo il trattamento per 24 o 48 settimane e sul mantenimento di una risposta virologica sostenuta (SVR) 24 settimane dopo l'ultima dose.
• La terapia di combinazione con REBETOL/PegIntron è preferita rispetto a REBETOL/INTRON A poiché questa combinazione fornisce tassi di risposta sostanzialmente migliori [vedi Studi clinici ].
• È meno probabile che i pazienti con le seguenti caratteristiche traggano beneficio dal nuovo trattamento dopo aver fallito un ciclo di terapia: precedente mancata risposta, precedente trattamento con interferone pegilato, significativa fibrosi o cirrosi ponte e infezione di genotipo 1 [vedi Studi clinici ].
• Non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia per trattamenti di durata superiore a un anno.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

In nessun caso le capsule di REBETOL devono essere aperte, frantumate o rotte. REBETOL 200 mg deve essere assunto con il cibo [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. REBETOL non deve essere utilizzato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Terapia combinata REBETOL/PegIntron

Pazienti adulti

La dose raccomandata di PegIntron è di 1,5 mcg/kg/settimana per via sottocutanea in associazione con 800-1400 mg di capsule di REBETOL 200 mg per via orale in base al peso corporeo del paziente (vedere Tabella 1). Il volume di PegIntron da iniettare dipende dalla forza di PegIntron e dal peso corporeo del paziente, fare riferimento all'etichettatura di PegIntron per ulteriori informazioni sul dosaggio.

Durata del trattamento – Pazienti naïve all'interferone

La durata del trattamento per i pazienti con genotipo 1 è di 48 settimane. L'interruzione della terapia deve essere presa in considerazione nei pazienti che non ottengono un calo di almeno 2 log10 o una perdita di HCV-RNA a 12 settimane, o se l'HCV-RNA rimane rilevabile dopo 24 settimane di terapia. I pazienti con genotipo 2 e 3 devono essere trattati per 24 settimane.

Durata del trattamento – Ritrattamento con PegIntron/REBETOL di precedenti fallimenti del trattamento

La durata del trattamento per i pazienti che in precedenza avevano fallito la terapia è di 48 settimane, indipendentemente dal genotipo dell'HCV. È altamente improbabile che i pazienti ritrattati che non riescono a raggiungere l'HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di terapia, o il cui HCV-RNA rimanga rilevabile dopo 24 settimane di terapia, raggiungano l'SVR e deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia [vedere Studi clinici ].

Pazienti Pediatrici

Il dosaggio per i pazienti pediatrici è determinato dalla superficie corporea di PegIntron e dal peso corporeo di REBETOL. La dose raccomandata di PegIntron è 60 mcg/m²/settimana per via sottocutanea in combinazione con 15 mg/kg/die di REBETOL 200 mg per via orale in due dosi divise (vedere Tabella 2) per pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 17 anni. I pazienti che compiono 18 anni durante la terapia con PegIntron/REBETOL 200 mg devono continuare a seguire il regime posologico pediatrico. La durata del trattamento per i pazienti con genotipo 1 è di 48 settimane. I pazienti con genotipo 2 e 3 devono essere trattati per 24 settimane.

REBETOL/INTRON Una terapia combinata

Adulti

Durata del trattamento – Pazienti naïve all'interferone

La dose raccomandata di INTRON A è di 3 milioni UI tre volte alla settimana per via sottocutanea. La dose raccomandata di REBETOL capsule dipende dal peso corporeo del paziente (fare riferimento alla Tabella 3). La durata del trattamento raccomandata per i pazienti non precedentemente trattati con interferone è compresa tra 24 e 48 settimane. La durata del trattamento deve essere personalizzata per il paziente in base alle caratteristiche della malattia al basale, alla risposta alla terapia e alla tollerabilità del regime [vedi INDICAZIONI E UTILIZZO , REAZIONI AVVERSE , e Studi clinici ]. Dopo 24 settimane di trattamento, deve essere valutata la risposta virologica. L'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che non hanno raggiunto un HCV-RNA al di sotto del limite di rilevamento del test entro 24 settimane. Non ci sono dati di sicurezza ed efficacia sul trattamento per più di 48 settimane nella popolazione di pazienti precedentemente non trattati.

Durata del trattamento – Ritrattamento con INTRON A/REBETOL in pazienti con recidiva

Nei pazienti che ricadono dopo la monoterapia con interferone non pegilato, la durata raccomandata del trattamento è di 24 settimane.

Pediatria

La dose raccomandata di REBETOL è 15 mg/kg al giorno per via orale (dose suddivisa AM e PM). Fare riferimento alla Tabella 2 per il dosaggio pediatrico di REBETOL in combinazione con INTRON A. INTRON A per l'iniezione in base al peso corporeo da 25 kg a 61 kg è di 3 milioni UI/m² tre volte alla settimana per via sottocutanea. Fare riferimento alla tabella di dosaggio per adulti per un peso corporeo superiore a 61 kg.

La durata raccomandata del trattamento è di 48 settimane per i pazienti pediatrici con genotipo 1. Dopo 24 settimane di trattamento, deve essere valutata la risposta virologica. Deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento in tutti i pazienti che non hanno raggiunto un HCV-RNA al di sotto del limite di rilevamento del test entro questo periodo. La durata raccomandata del trattamento per i pazienti pediatrici con genotipo 2/3 è di 24 settimane.

Test di laboratorio

seguenti esami di laboratorio sono raccomandati per tutti i pazienti trattati con REBETOL 200 mg, prima dell'inizio del trattamento e successivamente periodicamente.

Test ematologici standard - inclusa l'emoglobina (pretrattamento, settimana 2 e settimana 4 di terapia e, se clinicamente appropriato [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ], conta leucocitaria completa e differenziale e conta piastrinica.

• Analisi ematochimiche - test di funzionalità epatica e TSH.
• Gravidanza - compreso il monitoraggio mensile per le donne in età fertile.
• ECG [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Modifiche della dose

Se si sviluppano reazioni avverse gravi o anomalie di laboratorio durante la terapia di combinazione REBETOL/INTRON A o la terapia con REBETOL/PegIntron, modificare o interrompere la dose fino a quando la reazione avversa non diminuisce o diminuisce di gravità [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Se l'intolleranza persiste dopo l'aggiustamento della dose, la terapia di associazione deve essere interrotta. La riduzione della dose di PegIntron nei pazienti adulti in terapia di associazione REBETOL/PegIntron si ottiene in due fasi dalla dose iniziale originale di 1,5 mcg/kg/settimana, a 1 mcg/kg/settimana, quindi a 0,5 mcg/kg/settimana , se necessario. Fare riferimento all'etichettatura di PegIntron per ulteriori informazioni sulla riduzione della dose di PegIntron.

Nella terapia di associazione per adulti Studio 2, si sono verificate riduzioni della dose nel 42% dei soggetti che hanno ricevuto PegIntron 1,5 mcg/kg e REBETOL 800 mg al giorno, compreso il 57% di quei soggetti di peso uguale o inferiore a 60 kg. Nello Studio 4, il 16% dei soggetti ha avuto una riduzione della dose di PegIntron a 1 mcg/kg in combinazione con REBETOL, con un ulteriore 4% che ha richiesto la seconda riduzione della dose di PegIntron a 0,5 mcg/kg a causa di eventi avversi [vedere REAZIONI AVVERSE ].

La riduzione della dose nei pazienti pediatrici si ottiene modificando la dose raccomandata di PegIntron in un processo in due fasi dalla dose iniziale originale di 60 mcg/m²/settimana, a 40 mcg/m²/settimana, quindi a 20 mcg/m²/settimana, se necessario (vedi tabella 4). Nello studio sulla terapia di combinazione pediatrica, si sono verificate riduzioni della dose nel 25% dei soggetti che hanno ricevuto PegIntron 60 mcg/m² settimanalmente e REBETOL 15 mg/kg al giorno. La riduzione della dose nei pazienti pediatrici si ottiene modificando la dose raccomandata di REBETOL dalla dose iniziale originale di 15 mg/kg al giorno in un processo in due fasi a 12 mg/kg/giorno, quindi a 8 mg/kg/giorno, se necessario ( vedere la tabella 4).

REBETOL 200 mg non deve essere utilizzato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I pazienti con funzionalità renale compromessa e quelli di età superiore ai 50 anni devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda lo sviluppo dell'anemia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , Utilizzare in popolazioni specifiche , e FARMACOLOGIA CLINICA ].

REBETOL 200 mg deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattie cardiache preesistenti. I pazienti devono essere valutati prima dell'inizio della terapia e devono essere adeguatamente monitorati durante la terapia. In caso di deterioramento dello stato cardiovascolare, la terapia deve essere interrotta [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Per i pazienti con una storia di malattia cardiovascolare stabile, è necessaria una riduzione permanente della dose se l'emoglobina diminuisce di un valore maggiore o uguale a 2 g/dL durante un periodo di 4 settimane. Inoltre, per questi pazienti con anamnesi cardiaca, se l'emoglobina rimane inferiore a 12 g/dl dopo 4 settimane con una dose ridotta, il paziente deve interrompere la terapia di associazione.

Si raccomanda che un paziente il cui livello di emoglobina scenda al di sotto di 10 g/dl abbia la sua dose di REBETOL modificata o interrotta secondo la Tabella 4 [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Fare riferimento all'etichettatura di INTRON A o PegIntron per ulteriori informazioni su come ridurre una dose di INTRON A o PegIntron.

Interruzione del dosaggio

Adulti

In pazienti HCV di genotipo 1, naïve all'interferone alfa trattati con PegIntron in associazione con ribavirina, si raccomanda l'interruzione della terapia se non si verifica una diminuzione di almeno 2 log10 o una perdita di HCV-RNA a 12 settimane di terapia, o se HCV-RNA i livelli rimangono rilevabili dopo 24 settimane di terapia. Indipendentemente dal genotipo, è altamente improbabile che i pazienti precedentemente trattati con HCV-RNA rilevabile alla settimana 12 o 24 raggiungano la SVR e deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia.

Pediatria (3-17 anni di età)

Si raccomanda che i pazienti che ricevono la combinazione PegIntron/REBETOL (escluso HCV di genotipo 2 e 3) siano sospesi dalla terapia a 12 settimane se il loro trattamento L'HCV-RNA alla settimana 12 è sceso di meno di 2 log10 rispetto a un pretrattamento o a 24 settimane se hanno HCV-RNA alla settimana di trattamento 24.

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

REBETOL 200mg Capsule 200 mg

REBETOL 200 mg Soluzione orale 40 mg per ml

Stoccaggio e manipolazione

REBETOL 200 mg Capsule sono capsule bianche, opache con REBETOL, 200 mg, e il logo Schering Corporation impresso sull'involucro della capsula; le capsule sono confezionate in un flacone contenente 56 capsule ( NDC 0085-1351-05), 70 capsule ( NDC 0085-1385-07) e 84 capsule ( NDC 0085-1194-03).

REBETOL 200mg Soluzione orale 40 mg per ml è un liquido trasparente, da incolore a pallido o giallo chiaro al gusto di gomma da masticare ed è confezionato in flaconi di vetro ambrato da 4 once (100 ml/flacone) con chiusure a prova di bambino ( NDC 0085-1318-01).

Il flacone di REBETOL Capsule deve essere conservato a 25°C (77°F); escursioni consentite a 15-30°C (59-86°F) [vedi Temperatura ambiente controllata USP ].

REBETOL 200 mg soluzione orale deve essere conservato tra 2-8°C (36-46°F) oa 25°C (77°F); escursioni consentite a 15-30°C (59-86°F) [vedi Temperatura ambiente controllata USP ].

REBETOL 200mg Soluzione orale prodotta per: Merck Sharp & Dohme Corp., una consociata di Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Prodotto da: Schering-Plough Canada, Inc., Pointe Claire, Quebec, Canada Capsule REBETOL prodotte da: Merck Sharp & Dohme Corp., una consociata di Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Revisionato: dicembre 2014.

EFFETTI COLLATERALI

Sono stati condotti studi clinici con REBETOL in combinazione con PegIntron o INTRON A su oltre 7800 soggetti dai 3 ai 76 anni di età.

La principale tossicità della ribavirina è l'anemia emolitica. Riduzioni dei livelli di emoglobina si sono verificate entro le prime 1-2 settimane di terapia orale. Reazioni cardiache e polmonari associate all'anemia si sono verificate in circa il 10% dei pazienti [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Più del 96% di tutti i soggetti negli studi clinici ha manifestato una o più reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate nei soggetti adulti trattati con PegIntron o INTRON A in combinazione con REBETOL 200 mg sono state infiammazione/reazione al sito di iniezione, affaticamento/astenia, cefalea, brividi, febbri, nausea, mialgia e ansia/labilità emotiva/irritabilità. Le reazioni avverse più comuni nei soggetti pediatrici, di età pari o superiore a 3 anni, che hanno ricevuto REBETOL 200 mg in associazione con PegIntron o INTRON A sono state piressia, cefalea, neutropenia, affaticamento, anoressia, eritema al sito di iniezione e vomito.

La sezione Reazioni avverse fa riferimento ai seguenti studi clinici:

• Studi sulla terapia di combinazione REBETOL/PegIntron:
  • Studio clinico 1 – valutazione della monoterapia con PegIntron (non ulteriormente descritta in questa etichetta; vedere l'etichettatura di PegIntron per informazioni su questo studio).
  • Studio 2 – ha valutato la dose fissa di REBETOL 800 mg/die in combinazione con 1,5 mcg/kg/settimana di PegIntron o con INTRON A.
  • Studio 3 – ha valutato PegIntron/REBETOL 200 mg in base al peso in combinazione con PegIntron/regime di REBETOL 200 mg a dose piatta.
  • Studio 4 – ha confrontato due dosi di PegIntron (1,5 mcg/kg/settimana e 1 mcg/kg/settimana) in combinazione con REBETOL e un terzo gruppo di trattamento che ha ricevuto Pegasys® (180 mcg/settimana)/Copegus® (1000-1200 mg/giorno ).
  • Studio 5 – ha valutato PegIntron (1,5 mcg/kg/settimana) in combinazione con REBETOL basato sul peso in soggetti che avevano fallito il trattamento precedente.
• Terapia combinata PegIntron/REBETOL 200 mg nei pazienti pediatrici
• REBETOL/INTRON A Trial di terapia combinata per adulti e pediatria

Reazioni avverse gravi si sono verificate in circa il 12% dei soggetti negli studi clinici con PegIntron con o senza REBETOL [vedere AVVISO IN SCATOLA , AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Gli eventi gravi più comuni che si sono verificati nei soggetti trattati con PegIntron e REBETOL 200 mg sono stati depressione e ideazione suicidaria [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ], ciascuno con una frequenza inferiore all'1%. Ideazione o tentativi di suicidio si sono verificati più frequentemente tra i pazienti pediatrici, principalmente adolescenti, rispetto ai pazienti adulti (2,4% contro 1%) durante il trattamento e il follow-up fuori terapia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. La reazione fatale più comune che si è verificata nei soggetti trattati con PegIntron e REBETOL 200 mg è stata arresto cardiaco, ideazione suicidaria e tentativo di suicidio [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ], tutti presenti in meno dell'1% dei soggetti.

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Esperienza di studi clinici – Terapia combinata REBETOL/PegIntron

Soggetti adulti

Le reazioni avverse che si sono verificate nello studio clinico con un'incidenza superiore al 5% sono fornite dal gruppo di trattamento della terapia combinata REBETOL/PegIntron (studio 2) nella Tabella 5.

La Tabella 6 riassume le reazioni avverse correlate al trattamento nello Studio 4 che si sono verificate con un'incidenza maggiore o uguale al 10%.

L'incidenza di reazioni avverse gravi è stata comparabile in tutti gli studi. Nello Studio 3, è stata segnalata un'incidenza simile di reazioni avverse gravi per il gruppo REBETOL basato sul peso (12%) e per il regime REBETOL a dose piatta. Nello Studio 2, l'incidenza di reazioni avverse gravi è stata del 17% nei gruppi PegIntron/REBETOL rispetto al 14% nel gruppo INTRON A/REBETOL.

In molti, ma non in tutti i casi, le reazioni avverse si sono risolte dopo la riduzione della dose o l'interruzione della terapia. Alcuni soggetti hanno manifestato reazioni avverse gravi in corso o nuove durante il periodo di follow-up di 6 mesi. Nello Studio 2, molti soggetti hanno continuato a manifestare reazioni avverse diversi mesi dopo l'interruzione della terapia. Alla fine del periodo di follow-up di 6 mesi, l'incidenza delle reazioni avverse in corso per classe corporea nel gruppo PegIntron 1,5/REBETOL 200 mg era del 33% (psichiatrico), 20% (muscoloscheletrico) e 10% (per endocrino e per GI). In circa il 10-15% dei soggetti, perdita di peso, affaticamento e mal di testa non si erano risolti.

Ci sono stati 31 decessi di soggetti che si sono verificati durante il trattamento o durante il follow-up in questi studi clinici. Nello Studio 1, si è verificato 1 suicidio in un soggetto che ha ricevuto PegIntron in monoterapia e 2 decessi tra i soggetti che hanno ricevuto INTRON A in monoterapia (1 omicidio/suicidio e 1 morte improvvisa). Nello Studio 2, si è verificato 1 suicidio in un soggetto che riceveva la terapia di combinazione PegIntron/REBETOL 200 mg; e 1 soggetto deceduto nel gruppo INTRON A/REBETOL 200 mg (incidente automobilistico). Nello Studio 3, ci sono stati 14 decessi, 2 dei quali erano probabili suicidi e 1 era una morte inspiegabile in una persona con una storia medica rilevante di depressione. Nello Studio 4 si sono verificati 12 decessi, 6 dei quali si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto la terapia di combinazione PegIntron/REBETOL, 5 nel braccio PegIntron 1,5 mcg/REBETOL (N=1019) e 1 nel braccio PegIntron 1 mcg/REBETOL (N= 1016), e 6 dei quali si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto Pegasys/Copegus (N=1035); si sono verificati 3 suicidi durante il periodo di follow-up fuori dal trattamento in soggetti che hanno ricevuto la terapia di combinazione PegIntron (1,5 mcg/kg)/REBETOL 200 mg.

Negli Studi 1 e 2, dal 10 al 14% dei soggetti trattati con PegIntron, da solo o in combinazione con REBETOL 200 mg, ha interrotto la terapia rispetto al 6% trattato con INTRON A da solo e al 13% trattato con INTRON A in combinazione con REBETOL. Allo stesso modo, nello Studio 3, il 15% dei soggetti che hanno ricevuto PegIntron in combinazione con REBETOL basato sul peso e il 14% dei soggetti che hanno ricevuto PegIntron e REBETOL a dose fissa 200 mg ha interrotto la terapia a causa di una reazione avversa. I motivi più comuni per l'interruzione della terapia erano correlati agli effetti noti dell'interferone di reazioni avverse psichiatriche, sistemiche (p. es., affaticamento, cefalea) o gastrointestinali. Nello Studio 4, il 13% dei soggetti nel braccio PegIntron 1,5 mcg/REBETOL 200 mg, il 10% nel braccio PegIntron 1 mcg/REBETOL 200 mg e il 13% nel braccio Pegasys 180 mcg/Copegus ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.

Nello Studio 2, si sono verificate riduzioni della dose dovute a reazioni avverse nel 42% dei soggetti che hanno ricevuto PegIntron (1,5 mcg/kg)/REBETOL 200 mg e nel 34% di quelli che hanno ricevuto INTRON A/REBETOL. La maggior parte dei soggetti (57%) di peso pari o inferiore a 60 kg trattati con PegIntron (1,5 mcg/kg)/REBETOL ha richiesto una riduzione della dose. La riduzione dell'interferone era dose-correlata (PegIntron 1,5 mcg/kg maggiore di PegIntron 0,5 mcg/kg o INTRON A), rispettivamente del 40%, 27% e 28%. La riduzione della dose di REBETOL 200 mg è stata simile in tutti e tre i gruppi, dal 33 al 35%. Le ragioni più comuni per le modifiche della dose sono state la neutropenia (18%) o l'anemia (9%) (vedi Valori di laboratorio ). Altri motivi comuni includevano depressione, affaticamento, nausea e trombocitopenia. Nello Studio 3, le modifiche della dose dovute a reazioni avverse si sono verificate più frequentemente con il dosaggio basato sul peso (WBD) rispetto al dosaggio piatto (29% e 23%, rispettivamente). Nello Studio 4, il 16% dei soggetti ha avuto una riduzione della dose di PegIntron a 1 mcg/kg in combinazione con REBETOL 200 mg, con un ulteriore 4% che ha richiesto la seconda riduzione della dose di PegIntron a 0,5 mcg/kg a causa di eventi avversi rispetto al 15% di soggetti nel braccio Pegasys/Copegus, che richiedeva una riduzione della dose a 135 mcg/settimana con Pegasys, con un ulteriore 7% nel braccio Pegasys/Copegus che richiedeva una seconda riduzione della dose a 90 mcg/settimana con Pegasys.

Negli studi sulla combinazione PegIntron/REBETOL 200 mg le reazioni avverse più comuni sono state psichiatriche, che si sono verificate nel 77% dei soggetti nello Studio 2 e nel 68%-69% dei soggetti nello Studio 3. Queste reazioni avverse psichiatriche includevano più comunemente depressione, irritabilità e insonnia, ciascuno riportato da circa il 30% al 40% dei soggetti in tutti i gruppi di trattamento. Comportamenti suicidi (ideazione, tentativi e suicidi) si sono verificati nel 2% di tutti i soggetti durante il trattamento o durante il follow-up dopo l'interruzione del trattamento [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Nello Studio 4, le reazioni avverse psichiatriche si sono verificate nel 58% dei soggetti nel braccio PegIntron 1,5 mcg/REBETOL 200 mg, nel 55% dei soggetti nel braccio PegIntron 1 mcg/REBETOL 200 mg e nel 57% dei soggetti nel braccio Pegasys 180 mcg/Copegus .

PegIntron ha indotto affaticamento o mal di testa in circa due terzi dei soggetti, con febbre o brividi in circa la metà dei soggetti. La gravità di alcuni di questi sintomi sistemici (p. es., febbre e mal di testa) tendeva a diminuire con il proseguimento del trattamento. Negli studi 1 e 2, l'infiammazione e la reazione al sito di applicazione (p. es., lividi, prurito e irritazione) si sono verificate con un'incidenza circa doppia rispetto alle terapie con PegIntron (fino al 75% dei soggetti) rispetto a INTRON A. Tuttavia, il dolore al sito di iniezione era raro (dal 2 al 3%) in tutti i gruppi. Nello Studio 3, c'era un'incidenza complessiva del 23%-24% per le reazioni o l'infiammazione nel sito di iniezione.

I soggetti che hanno ricevuto REBETOL/PegIntron come ritrattamento dopo aver fallito un precedente regime di associazione con interferone hanno riportato reazioni avverse simili a quelle precedentemente associate a questo regime durante gli studi clinici su soggetti naïve al trattamento.

Soggetti Pediatrici

In generale, il profilo delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica è stato simile a quello osservato negli adulti. Nello studio pediatrico, le reazioni avverse più diffuse in tutti i soggetti sono state piressia (80%), cefalea (62%), neutropenia (33%), affaticamento (30%), anoressia (29%), eritema al sito di iniezione (29 %) e vomito (27%). La maggior parte delle reazioni avverse riportate nello studio era di gravità lieve o moderata. Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 7% (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1%), dolore alle estremità (1%), cefalea (1%), neutropenia (1%) e piressia (4 %). Importanti reazioni avverse che si sono verificate in questa popolazione di soggetti sono state nervosismo (7%; 7/107), aggressività (3%; 3/107), rabbia (2%; 2/107) e depressione (1%; 1/107) . Cinque soggetti hanno ricevuto un trattamento con levotiroxina, tre con ipotiroidismo clinico e due con aumenti asintomatici del TSH. L'aumento di peso e altezza dei soggetti pediatrici trattati con PegIntron più REBETOL è rimasto indietro rispetto a quello previsto dai dati normativi sulla popolazione per l'intera durata del trattamento. Durante il trattamento è stata osservata una velocità di crescita fortemente inibita (inferiore al 3° percentile) nel 70% dei soggetti.

Nel 25% dei soggetti sono state necessarie modifiche della dose di PegIntron e/o ribavirina a causa di reazioni avverse correlate al trattamento, più comunemente per anemia, neutropenia e perdita di peso. Due soggetti (2%; 2/107) hanno interrotto la terapia a causa di una reazione avversa.

Le reazioni avverse che si sono verificate con un'incidenza maggiore o uguale al 10% nei soggetti dello studio pediatrico sono riportate nella Tabella 7.

Novantaquattro dei 107 soggetti arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine di 5 anni. Gli effetti a lungo termine sulla crescita sono stati minori nei soggetti trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Il 24% dei soggetti (11/46) trattati per 24 settimane e il 40% dei soggetti (19/48) trattati per 48 settimane ha avuto una diminuzione dell'altezza percentile per età > 15 dal pretrattamento alla fine del 5 anno follow-up a lungo termine rispetto ai percentili di base pre-trattamento. Nell'11% dei soggetti (5/46) trattati per 24 settimane e nel 13% dei soggetti (6/48) trattati per 48 settimane è stata osservata una diminuzione dal basale pre-trattamento di > 30 percentili di altezza per età fino alla fine del follow-up a lungo termine a 5 anni. Sebbene osservato in tutti i gruppi di età, il rischio più alto di riduzione dell'altezza alla fine del follow-up a lungo termine sembrava essere correlato all'inizio della terapia di combinazione durante gli anni di velocità di crescita massima prevista. [Vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Valori di laboratorio

Soggetti adulti e pediatrici

Il profilo delle reazioni avverse nello Studio 3, che ha confrontato la combinazione PegIntron/REBETOL 200 mg in base al peso con un regime di PegIntron/REBETOL a dose piatta 200 mg, ha rivelato un aumento del tasso di anemia con il dosaggio basato sul peso (29% contro 19% per il regime basato sul peso vs. regimi a dose fissa, rispettivamente). Tuttavia, la maggior parte dei casi di anemia è stata lieve e ha risposto alle riduzioni della dose.

Di seguito sono descritte le variazioni dei valori di laboratorio selezionati durante il trattamento in combinazione con il trattamento con REBETOL 200 mg. Le diminuzioni di emoglobina, leucociti, neutrofili e piastrine possono richiedere una riduzione della dose o l'interruzione permanente della terapia [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Le modifiche dei valori di laboratorio selezionati durante la terapia sono descritte nella Tabella 8. La maggior parte delle modifiche dei valori di laboratorio nello studio PegIntron/REBETOL 200 mg con i pazienti pediatrici sono state lievi o moderate.

Emoglobina

livelli di emoglobina sono diminuiti a meno di 11 g/dL in circa il 30% dei soggetti nello Studio 2. Nello Studio 3, il 47% dei soggetti trattati con REBETOL WBD 200 mg e il 33% con REBETOL a dose piatta 200 mg hanno avuto diminuzioni dei livelli di emoglobina inferiori a 11 g /dl. Riduzioni dell'emoglobina a meno di 9 g/dL si sono verificate più frequentemente nei soggetti trattati con WBD rispetto al dosaggio piatto (4% e 2%, rispettivamente). Nello Studio 2, la modifica della dose era richiesta nel 9% e nel 13% dei soggetti nei gruppi PegIntron/REBETOL 200 mg e INTRON A/REBETOL 200 mg. Nello Studio 4, i soggetti trattati con PegIntron (1,5 mcg/kg)/REBETOL hanno avuto diminuzioni dei livelli di emoglobina tra 8,5 e meno di 10 g/dL (28%) e meno di 8,5 g/dL (3%), mentre nei pazienti ricevendo Pegasys 180 mcg/Copegus queste diminuzioni si sono verificate rispettivamente nel 26% e nel 4% dei soggetti. I livelli di emoglobina sono diventati stabili in media dalle settimane 4-6 del trattamento. Il pattern tipico osservato era una diminuzione dei livelli di emoglobina alla settimana 4 del trattamento seguita da stabilizzazione e un plateau, che è stato mantenuto fino alla fine del trattamento. Nello studio PegIntron in monoterapia, le diminuzioni dell'emoglobina sono state generalmente lievi e raramente sono state necessarie modifiche della dose [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Neutrofili

Diminuzioni della conta dei neutrofili sono state osservate nella maggior parte dei soggetti adulti trattati con la terapia di combinazione con REBETOL 200 mg nello Studio 2 (85%) e INTRON A/REBETOL (60%). Grave neutropenia potenzialmente pericolosa per la vita (inferiore a 0,5 x 109/l) si è verificata nel 2% dei soggetti trattati con INTRON A/REBETOL 200 mg e in circa il 4% dei soggetti trattati con PegIntron/REBETOL 200 mg nello Studio 2. Il 18% dei soggetti che hanno ricevuto PegIntron/REBETOL nello Studio 2 ha richiesto una modifica del dosaggio dell'interferone. Pochi soggetti (meno dell'1%) hanno richiesto l'interruzione permanente del trattamento. La conta dei neutrofili è generalmente tornata ai livelli pre-trattamento 4 settimane dopo l'interruzione della terapia [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Piastrine

La conta piastrinica è diminuita a meno di 100.000/mm³ in circa il 20% dei soggetti trattati con PegIntron da solo o con REBETOL 200 mg e nel 6% dei soggetti adulti trattati con INTRON A/REBETOL. Gravi diminuzioni della conta piastrinica (inferiore a 50.000/mm³) si verificano in meno del 4% dei soggetti adulti. I pazienti possono richiedere l'interruzione o la modifica della dose a causa della diminuzione delle piastrine [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Nello Studio 2, l'1% o il 3% dei soggetti ha richiesto una modifica della dose di INTRON A o PegIntron, rispettivamente. La conta piastrinica è generalmente tornata ai livelli di pretrattamento 4 settimane dopo l'interruzione della terapia.

Funzione tiroidea

Lo sviluppo di anomalie del TSH, con o senza manifestazioni cliniche, è associato alle terapie con interferone. Nello Studio 2, si sono verificati disturbi della tiroide clinicamente evidenti tra i soggetti trattati con INTRON A o PegIntron (con o senza REBETOL) con un'incidenza simile (5% per ipotiroidismo e 3% per ipertiroidismo). I soggetti hanno sviluppato anomalie del TSH di nuova insorgenza durante il trattamento e durante il periodo di follow-up. Alla fine del periodo di follow-up il 7% dei soggetti presentava ancora valori di TSH anormali.

Bilirubina e acido urico

Nello Studio 2, dal 10 al 14% dei soggetti ha sviluppato iperbilirubinemia e dal 33 al 38% ha sviluppato iperuricemia in associazione con emolisi. Sei soggetti hanno sviluppato una gotta da lieve a moderata.

Esperienza di studi clinici – REBETOL/INTRON Una terapia combinata

Soggetti adulti

Negli studi clinici, rispettivamente il 19% e il 6% dei soggetti non trattati in precedenza e quelli con recidiva ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse nei bracci di combinazione rispetto al 13% e al 3% nei bracci con interferone. Le reazioni avverse selezionate correlate al trattamento che si sono verificate negli studi statunitensi con un'incidenza maggiore o uguale al 5% sono fornite dal gruppo di trattamento (vedere Tabella 9). In generale, le reazioni avverse correlate al trattamento selezionate sono state riportate con un'incidenza inferiore negli studi internazionali rispetto agli studi statunitensi, ad eccezione di astenia, sintomi simil-influenzali, nervosismo e prurito.

Soggetti Pediatrici

Negli studi clinici su 118 soggetti pediatrici di età compresa tra 3 e 16 anni, il 6% ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. Nel 30% dei soggetti sono state necessarie modifiche della dose, più comunemente per anemia e neutropenia. In generale, il profilo delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica è stato simile a quello osservato negli adulti. Disturbi al sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva si sono verificati più frequentemente nei soggetti pediatrici rispetto ai soggetti adulti. Al contrario, i soggetti pediatrici hanno sperimentato meno affaticamento, dispepsia, artralgia, insonnia, irritabilità, ridotta concentrazione, dispnea e prurito rispetto ai soggetti adulti. Le reazioni avverse selezionate correlate al trattamento che si sono verificate con un'incidenza maggiore o uguale al 5% tra tutti i soggetti pediatrici che hanno ricevuto la dose raccomandata di REBETOL/INTRON A terapia di associazione sono fornite nella Tabella 9.

Durante un corso di terapia di 48 settimane si è verificata una diminuzione del tasso di crescita lineare (diminuzione media dell'assegnazione percentile del 7%) e una diminuzione del tasso di aumento di peso (diminuzione media dell'assegnazione percentile del 9%). Un'inversione generale di queste tendenze è stata notata durante il periodo post-trattamento di 24 settimane. Dati a lungo termine su un numero limitato di pazienti, tuttavia, suggeriscono che la terapia di associazione può indurre un'inibizione della crescita che si traduce in una riduzione dell'altezza finale dell'adulto in alcuni pazienti [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Valori di laboratorio

Di seguito sono descritte le modifiche dei valori ematologici selezionati (emoglobina, globuli bianchi, neutrofili e piastrine) durante la terapia (vedere Tabella 10).

Emoglobina. Le diminuzioni dell'emoglobina tra i soggetti che ricevevano la terapia con REBETOL sono iniziate alla settimana 1, con stabilizzazione entro la settimana 4. Nei soggetti non trattati in precedenza trattati per 48 settimane, la riduzione media massima rispetto al basale è stata di 3,1 g/dl nello studio statunitense e di 2,9 g/dl nello studio internazionale prova. Nei soggetti con recidiva, la riduzione media massima rispetto al basale è stata di 2,8 g/dL nello studio statunitense e di 2,6 g/dL nello studio internazionale. I valori di emoglobina sono tornati ai livelli pretrattamento entro 4-8 settimane dall'interruzione della terapia nella maggior parte dei soggetti.

Bilirubina e acido urico. Negli studi clinici sono stati osservati aumenti sia della bilirubina che dell'acido urico, associati all'emolisi. La maggior parte erano cambiamenti biochimici moderati e sono stati regrediti entro 4 settimane dall'interruzione del trattamento. Questa osservazione si è verificata più frequentemente in soggetti con una precedente diagnosi di sindrome di Gilbert. Questo non è stato associato a disfunzione epatica o morbilità clinica.

Esperienze di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate e riportate durante l'uso successivo all'approvazione di REBETOL in combinazione con INTRON A o PegIntron. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Pura aplasia eritrocitaria, anemia aplastica

Disturbi dell'orecchio e del labirinto

Disturbi dell'udito, vertigini

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Ipertensione polmonare

Disturbi dell'occhio

Distacco sieroso della retina

Disturbi endocrini

Diabete

INTERAZIONI DI DROGA

Didanosina

L'esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5'-trifosfato) aumenta quando la didanosina viene somministrata in concomitanza con la ribavirina, che potrebbe causare o peggiorare le tossicità cliniche; pertanto, la somministrazione concomitante di REBETOL 200 mg capsule o soluzione orale e didanosina è controindicata. Negli studi clinici sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatica.

Analoghi nucleosidici

Scompenso epatico (alcuni fatali) si è verificato in pazienti cirrotici co-infetti da HIV/HCV che ricevevano una terapia antiretrovirale combinata per HIV e interferone alfa e ribavirina. L'aggiunta di un trattamento con interferoni alfa da soli o in combinazione con ribavirina può aumentare il rischio in questa popolazione di pazienti. I pazienti che ricevono interferone con ribavirina e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) devono essere attentamente monitorati per le tossicità associate al trattamento, in particolare lo scompenso epatico e l'anemia. La sospensione degli NRTI deve essere considerata appropriata dal punto di vista medico (vedi etichettatura per singolo prodotto NRTI ). Se si osserva un peggioramento delle tossicità cliniche, compreso lo scompenso epatico (p. es., Child-Pugh maggiore di 6), deve essere presa in considerazione anche la riduzione della dose o l'interruzione della somministrazione di interferone, ribavirina o entrambi.

La ribavirina può antagonizzare l'attività antivirale della coltura cellulare della stavudina e della zidovudina contro l'HIV. È stato dimostrato che la ribavirina nella coltura cellulare inibisce la fosforilazione di lamivudina, stavudina e zidovudina, che potrebbe portare a una diminuzione dell'attività antiretrovirale. Tuttavia, in uno studio con un altro interferone pegilato in associazione con ribavirina, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica (p. es., concentrazioni plasmatiche o concentrazioni intracellulari del metabolita attivo trifosforilato) o farmacodinamica (p. es., perdita della soppressione virologica dell'HIV/HCV) quando ribavirina e lamivudina (n =18), stavudina (n=10) o zidovudina (n=6) sono stati co-somministrati come parte di un regime multifarmaco in soggetti con co-infezione da HIV/HCV. Pertanto, l'uso concomitante di ribavirina con uno di questi farmaci deve essere usato con cautela.

Farmaci metabolizzati dal citocromo P-450

risultati degli studi in vitro che utilizzano preparazioni di microsomi di fegato sia umano che di ratto hanno indicato un metabolismo della ribavirina mediato dall'enzima del citocromo P-450 ridotto o assente, con un potenziale minimo di interazioni farmacologiche basate sull'enzima P-450.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra INTRON A e REBETOL 200 mg capsule in uno studio di farmacocinetica a dosi multiple.

Azatioprina

È stato segnalato che l'uso di ribavirina per il trattamento dell'epatite cronica C in pazienti in trattamento con azatioprina induce pancitopenia grave e può aumentare il rischio di mielotossicità correlata all'azatioprina. L'inosina monofosfato deidrogenasi (IMDH) è necessaria per una delle vie metaboliche dell'azatioprina. È noto che la ribavirina inibisce l'IMDH, portando così all'accumulo di un metabolita dell'azatioprina, la 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTITP), che è associato a mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia e anemia). I pazienti che ricevono azatioprina con ribavirina devono essere sottoposti a un esame emocromocitometrico completo, inclusa la conta piastrinica, monitorato settimanalmente per il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, poi mensilmente o più frequentemente se sono necessarie modifiche della dose o di altre terapie [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Gravidanza

REBETOL 200 mg capsule e soluzione orale possono causare malformazioni congenite e morte del feto. La terapia con REBETOL non deve essere iniziata fino a quando non è stato ottenuto un referto di un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio programmato della terapia. Le pazienti devono utilizzare almeno due forme di contraccezione e sottoporsi a test di gravidanza mensili durante il trattamento e durante i 6 mesi successivi all'interruzione del trattamento. Occorre prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile. REBETOL 200mg ha dimostrato significativi effetti teratogeni ed embriocidi in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati. Questi effetti si sono verificati a dosi come basso come un ventesimo della dose umana raccomandata di ribavirina. La terapia con REBETOL 200 mg non deve essere iniziata fino alla segnalazione di un test di gravidanza negativo è stato ottenuto immediatamente prima dell'inizio programmato della terapia [vedi AVVISO IN SCATOLA , CONTROINDICAZIONI , Utilizzare in popolazioni specifiche , e INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE ].

Anemia

La tossicità primaria della ribavirina è l'anemia emolitica, che è stata osservata in circa il 10% dei soggetti trattati con REBETOL/INTRON A negli studi clinici. L'anemia associata a REBETOL capsule si manifesta entro 1 o 2 settimane dall'inizio della terapia. Poiché il calo iniziale dell'emoglobina può essere significativo, si consiglia di assumere l'emoglobina o l'ematocrito prima dell'inizio del trattamento e alla settimana 2 e alla settimana 4 della terapia, o più frequentemente se clinicamente indicato. I pazienti devono quindi essere seguiti come clinicamente appropriato [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Infarti miocardici fatali e non fatali sono stati riportati in pazienti con anemia causata da REBETOL. I pazienti devono essere valutati per la malattia cardiaca sottostante prima di iniziare la terapia con ribavirina. I pazienti con malattie cardiache preesistenti devono essere sottoposti a elettrocardiogrammi prima del trattamento e devono essere adeguatamente monitorati durante la terapia. In caso di deterioramento dello stato cardiovascolare, la terapia deve essere sospesa o sospesa [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Poiché la malattia cardiaca può essere aggravata dall'anemia indotta da farmaci, i pazienti con una storia di malattia cardiaca significativa o instabile non devono usare REBETOL.

Pancreatite

La terapia con REBETOL e INTRON A o PegIntron deve essere sospesa nei pazienti con segni e sintomi di pancreatite e interrotta nei pazienti con pancreatite confermata.

Disturbi polmonari

Durante la terapia con REBETOL con terapia combinata di interferone alfa sono stati riportati sintomi polmonari, inclusi dispnea, infiltrati polmonari, polmonite, ipertensione polmonare e polmonite; si sono verificati casi occasionali di polmonite fatale. Inoltre, è stata segnalata la sarcoidosi o l'esacerbazione della sarcoidosi. Se vi sono evidenze di infiltrati polmonari o compromissione della funzione polmonare, il paziente deve essere attentamente monitorato e, se appropriato, la terapia di associazione deve essere interrotta.

Disturbi oftalmologici

La ribavirina è usata in terapia combinata con interferoni alfa. Diminuzione o perdita della vista, retinopatia inclusi edema maculare, arteria o vena retinica, trombosi, emorragie retiniche e macchie di cotone idrofilo, neurite ottica, papilledema e distacco sieroso della retina sono indotti o aggravati dal trattamento con interferoni alfa. Tutti i pazienti devono ricevere una visita oculistica al basale. I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti (p. es., retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti a periodici esami oftalmologici durante la terapia di associazione con il trattamento con interferone alfa. Qualsiasi paziente che sviluppi sintomi oculari dovrebbe ricevere un esame oculistico tempestivo e completo. La terapia di associazione con interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano disturbi oftalmologici nuovi o in peggioramento.

Test di laboratorio

PegIntron in combinazione con ribavirina può causare gravi riduzioni della conta dei neutrofili e delle piastrine e anomalie ematologiche, endocrine (p. es., TSH) ed epatiche.

pazienti in terapia di combinazione PegIntron/REBETOL devono essere sottoposti a test ematochimici ed ematochimici prima dell'inizio del trattamento e successivamente periodicamente. Nello studio clinico per adulti, durante il periodo di trattamento alle settimane 2, 4, 8, 12 e poi a intervalli di 6 settimane, o più frequentemente se si sono sviluppate anomalie. Nei soggetti pediatrici, gli stessi parametri di laboratorio sono stati valutati con un'ulteriore valutazione dell'emoglobina alla Settimana 6 di trattamento. I livelli di TSH sono stati misurati ogni 12 settimane durante il periodo di trattamento. L'HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Disturbi dentali e parodontali

Sono stati segnalati disturbi dentali e parodontali in pazienti che ricevevano una terapia combinata con ribavirina e interferone o peginterferone. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulle mucose della bocca durante il trattamento a lungo termine con la combinazione di REBETOL e interferone alfa-2b pegilato o non pegilato. I pazienti devono lavarsi accuratamente i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari esami odontoiatrici. In caso di vomito, si dovrebbe consigliare loro di sciacquarsi accuratamente la bocca in seguito.

Somministrazione concomitante di azatioprina

In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia (marcata diminuzione di globuli rossi, neutrofili e piastrine) e soppressione del midollo osseo entro 3-7 settimane dalla somministrazione concomitante di interferone pegilato/ribavirina e azatioprina. In questo numero limitato di pazienti (n=8), la mielotossicità è stata reversibile entro 4-6 settimane dalla sospensione sia della terapia antivirale HCV che della concomitante azatioprina e non si è ripresentata alla reintroduzione di nessuno dei due trattamenti da soli. PegIntron, REBETOL e azatioprina devono essere sospesi in caso di pancitopenia e l'interferone pegilato/ribavirina non deve essere reintrodotto in concomitanza con azatioprina [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

Impatto sulla crescita - Uso pediatrico

dati sugli effetti di PegIntron e REBETOL sulla crescita provengono da uno studio in aperto in soggetti di età compresa tra 3 e 17 anni, in cui le variazioni di peso e altezza sono confrontate con i dati sulla popolazione normativa statunitense. In generale, l'aumento di peso e altezza dei soggetti pediatrici trattati con PegIntron e REBETOL 200 mg è in ritardo rispetto a quello previsto dai dati normativi sulla popolazione per l'intera durata del trattamento. Durante il trattamento è stata osservata una velocità di crescita fortemente inibita (inferiore al 3° percentile) nel 70% dei soggetti. Dopo il trattamento, nella maggior parte dei soggetti si sono verificati crescita di rimbalzo e aumento di peso. I dati di follow-up a lungo termine nei soggetti pediatrici, tuttavia, indicano che PegIntron in terapia di associazione con REBETOL può indurre un'inibizione della crescita che si traduce in una riduzione dell'altezza dell'adulto in alcuni pazienti [vedere REAZIONI AVVERSE ].

Allo stesso modo, è stato osservato un impatto sulla crescita nei soggetti dopo il trattamento con REBETOL 200 mg e INTRON A terapia di associazione per un anno. In uno studio di follow-up a lungo termine su un numero limitato di questi soggetti, la terapia di combinazione ha portato a una riduzione dell'altezza finale dell'adulto in alcuni soggetti [vedi REAZIONI AVVERSE ].

Salvaguardie sull'uso

Sulla base dei risultati degli studi clinici, la monoterapia con ribavirina non è efficace per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite C; pertanto, REBETOL 200 mg capsule o soluzione orale non deve essere utilizzato da solo. La sicurezza e l'efficacia di REBETOL capsule e soluzione orale sono state stabilite solo se usate insieme a INTRON A o PegIntron (non altri interferoni) come terapia di combinazione.

La sicurezza e l'efficacia della terapia con REBETOL/INTRON A e PegIntron per il trattamento delle infezioni da HIV, adenovirus, RSV, parainfluenza o influenza non sono state stabilite. REBETOL 200 mg capsule non deve essere utilizzato per queste indicazioni. La ribavirina per inalazione ha un'etichettatura separata, che dovrebbe essere consultata se si sta prendendo in considerazione la terapia inalatoria con ribavirina.

Vi sono reazioni avverse significative causate dalla terapia con REBETOL/INTRON A o PegIntron, tra cui grave depressione e ideazione suicidaria, anemia emolitica, soppressione della funzione del midollo osseo, malattie autoimmuni e infettive, disfunzione polmonare, pancreatite e diabete. Ideazione o tentativi di suicidio si sono verificati più frequentemente tra i pazienti pediatrici, principalmente adolescenti, rispetto ai pazienti adulti (2,4% contro 1%) durante il trattamento e il follow-up fuori terapia. L'etichettatura di INTRON A e PegIntron deve essere rivista nella sua interezza per ulteriori informazioni sulla sicurezza prima di iniziare il trattamento combinato.

Informazioni di consulenza per il paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Anemia

L'evento avverso più comune che si verifica con REBETOL capsule è l'anemia, che può essere grave [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e REAZIONI AVVERSE ]. I pazienti devono essere informati che sono necessarie valutazioni di laboratorio prima di iniziare la terapia e successivamente periodicamente [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Si consiglia ai pazienti di essere ben idratati, soprattutto durante le fasi iniziali del trattamento.

Gravidanza

I pazienti devono essere informati che REBETOL 200 mg capsule e soluzione orale possono causare difetti alla nascita e morte del nascituro. REBETOL 200 mg non deve essere utilizzato da donne in gravidanza o da uomini le cui partner sono in stato di gravidanza. Occorre prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile che assumono REBETOL. REBETOL non deve essere iniziato fino a quando non è stato ottenuto un referto di un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio della terapia. Le pazienti devono eseguire un test di gravidanza mensilmente durante la terapia e per 6 mesi dopo la terapia.

Le donne in età fertile devono essere informate sull'uso di metodi contraccettivi efficaci (due forme affidabili) prima di iniziare la terapia. I pazienti (maschi e femmine) devono essere informati dei rischi teratogeni/embriocidi e devono essere istruiti a praticare una contraccezione efficace durante REBETOL 200 mg e per 6 mesi dopo la terapia. Le pazienti (maschi e femmine) devono essere avvisate di informare immediatamente il medico in caso di gravidanza [vedi CONTROINDICAZIONI , AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Se si verifica una gravidanza durante il trattamento o nei 6 mesi successivi alla terapia, la paziente deve essere informata del rischio teratogeno della terapia con REBETOL 200 mg per il feto. Le pazienti, o i partner delle pazienti, devono riferire immediatamente al proprio medico qualsiasi gravidanza che si verifica durante il trattamento o entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento. I prescrittori devono segnalare tali casi chiamando il numero 1-800-593-2214.

Rischi contro vantaggi

pazienti che ricevono REBETOL capsule devono essere informati dei benefici e dei rischi associati al trattamento, indirizzati al suo uso appropriato e indirizzati al paziente Guida ai farmaci . I pazienti devono essere informati che l'effetto del trattamento dell'infezione da epatite C sulla trasmissione non è noto e che devono essere prese adeguate precauzioni per prevenire la trasmissione del virus dell'epatite C.

I pazienti devono essere informati su cosa fare nel caso in cui dimenticassero una dose di REBETOL; la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile durante lo stesso giorno. I pazienti non devono raddoppiare la dose successiva. I pazienti devono essere avvisati di contattare il proprio medico in caso di domande.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenesi

La ribavirina non ha causato un aumento di nessun tipo di tumore quando somministrata per 6 mesi nel modello murino transgenico carente di p53 a dosi fino a 300 mg/kg (equivalente umano stimato di 25 mg/kg in base all'adeguamento della superficie corporea per un adulto di 60 kg ; circa 1,9 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo). La ribavirina non è risultata cancerogena quando somministrata per 2 anni ai ratti a dosi fino a 40 mg/kg (equivalente umano stimato di 5,71 mg/kg in base all'adeguamento della superficie corporea per un adulto di 60 kg).

Mutagenesi

La ribavirina ha dimostrato una maggiore incidenza di mutazioni e trasformazioni cellulari in saggi di genotossicità multipli. La ribavirina è risultata attiva nel test di trasformazione cellulare in vitro Balb/3T3. L'attività mutagena è stata osservata nel test del linfoma del topo e a dosi da 20 a 200 mg/kg (equivalente umano stimato da 1,67 a 16,7 mg/kg, basato sull'adeguamento della superficie corporea per un adulto di 60 kg; da 0,1 a 1 volte il massimo raccomandata per l'uomo nelle 24 ore di ribavirina) in un test del micronucleo di topo. Un test letale dominante nei ratti era negativo, indicando che se le mutazioni si verificavano nei ratti non venivano trasmesse attraverso i gameti maschili.

Compromissione della fertilità

La ribavirina ha dimostrato effetti embriocidi e teratogeni significativi a dosi ben al di sotto della dose umana raccomandata in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati. Sono state rilevate malformazioni del cranio, del palato, dell'occhio, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni sono aumentate con l'aumento della dose del farmaco. La sopravvivenza dei feti e della prole è stata ridotta. Negli studi convenzionali di embriotossicità/teratogenicità nel ratto e nel coniglio, i livelli di dose senza effetti osservati erano ben al di sotto di quelli per l'uso clinico proposto (0,3 mg/kg/giorno sia per il ratto che per il coniglio; circa 0,06 volte la dose raccomandata nell'uomo nelle 24 ore ribavirina). Nessuna tossicità materna o effetti sulla prole sono stati osservati in uno studio di tossicità peri/postnatale in ratti trattati per via orale fino a 1 mg/kg/giorno (dose equivalente stimata nell'uomo di 0,17 mg/kg basata sull'adeguamento della superficie corporea per un adulto di 60 kg ; circa 0,01 volte la dose massima raccomandata di ribavirina nell'uomo nelle 24 ore) [vedi CONTROINDICAZIONI , e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Le donne fertili e i partner di donne fertili non devono ricevere REBETOL a meno che il paziente e il suo partner non utilizzino un metodo contraccettivo efficace (due forme affidabili). Sulla base di un'emivita di dosi multiple (t1/2) di ribavirina di 12 giorni, deve essere utilizzata una contraccezione efficace per 6 mesi dopo la terapia (p. es., 15 emivite di clearance per la ribavirina).

REBETOL deve essere usato con cautela negli uomini fertili. In studi sui topi per valutare l'andamento temporale e la reversibilità della degenerazione testicolare indotta da ribavirina a dosi da 15 a 150 mg/kg/die (equivalente umano stimato da 1,25 a 12,5 mg/kg/die, in base all'adeguamento della superficie corporea per un Adulto di 60 kg; 0,1-0,8 volte la dose massima di ribavirina nell'uomo nelle 24 ore) somministrato per 3 o 6 mesi, si sono verificate anomalie nello sperma. Dopo la cessazione del trattamento, il recupero essenzialmente totale dalla tossicità testicolare indotta da ribavirina era evidente entro 1 o 2 cicli di spermatogenesi.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria di gravidanza X

[Vedere CONTROINDICAZIONI , AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Tossicologia non clinica ].

Trattamento e Post-trattamento:

Potenziale rischio per il feto

È noto che la ribavirina si accumula nei componenti intracellulari da dove viene eliminata molto lentamente. Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma eserciterà un potenziale effetto teratogeno sulla fecondazione degli ovuli. In uno studio sui ratti, si è concluso che la letalità dominante non era indotta dalla ribavirina a dosi fino a 200 mg/kg per 5 giorni (dosi equivalenti stimate nell'uomo da 7,14 a 28,6 mg/kg, basate sull'adeguamento della superficie corporea per un 60 kg adulto; fino a 1,7 volte la dose massima raccomandata di ribavirina nell'uomo). Tuttavia, a causa dei potenziali effetti teratogeni della ribavirina sull'uomo, i pazienti di sesso maschile devono essere avvisati di prendere ogni precauzione per evitare il rischio di gravidanza per le loro partner.

Le donne in età fertile non devono ricevere REBETOL a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace (due forme affidabili) durante il periodo di terapia. Inoltre, nei 6 mesi successivi alla terapia deve essere utilizzata una contraccezione efficace basata su un'emivita di dosi multiple (t1/2) di ribavirina di 12 giorni.

I pazienti maschi e le loro partner devono praticare una contraccezione efficace (due forme affidabili) durante il trattamento con REBETOL e per il periodo di 6 mesi dopo la terapia (p. es., 15 emivite per la clearance della ribavirina dall'organismo).

È stato istituito un registro delle gravidanze con ribavirina per monitorare gli esiti materno-fetali delle gravidanze in pazienti di sesso femminile e partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile esposti a ribavirina durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Medici e pazienti sono incoraggiati a segnalare tali casi chiamando il numero 1-800-593-2214.

Madri che allattano

Non è noto se il prodotto REBETOL sia escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi dovute al farmaco nei lattanti, si deve decidere se interrompere l'allattamento o ritardare o interrompere REBETOL.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di REBETOL 200 mg in combinazione con PegIntron non sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni. Per il trattamento con REBETOL/INTRON A, quando si decide di trattare un paziente pediatrico devono essere presi in considerazione l'evidenza della progressione della malattia, come l'infiammazione epatica e la fibrosi, nonché i fattori prognostici per la risposta, il genotipo dell'HCV e la carica virale. I benefici del trattamento devono essere valutati rispetto ai risultati di sicurezza osservati.

I dati di follow-up a lungo termine nei soggetti pediatrici indicano che REBETOL in associazione con PegIntron o con INTRON A può indurre un'inibizione della crescita che si traduce in una riduzione dell'altezza in alcuni pazienti [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI e REAZIONI AVVERSE ].

Ideazione o tentativi di suicidio si sono verificati più frequentemente tra i pazienti pediatrici, principalmente adolescenti, rispetto ai pazienti adulti (2,4% vs. 1%) durante il trattamento e il follow-up fuori terapia [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Come nei pazienti adulti, i pazienti pediatrici hanno sperimentato altro reazioni avverse psichiatriche (p. es., depressione, labilità emotiva, sonnolenza), anemia e neutropenia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Uso geriatrico

Gli studi clinici sulla terapia con REBETOL/INTRON A o PegIntron non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

REBETOL 200 mg è noto per essere sostanzialmente escreto dai reni e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno spesso una funzione renale ridotta, occorre prestare attenzione nella selezione della dose. La funzionalità renale deve essere monitorata e gli aggiustamenti del dosaggio devono essere effettuati di conseguenza. REBETOL 200 mg non deve essere utilizzato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min [vedi CONTROINDICAZIONI ].

In generale, REBETOL 200 mg capsule deve essere somministrato ai pazienti anziani con cautela, iniziando dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica e cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Negli studi clinici, i soggetti anziani avevano una maggiore frequenza di anemia (67%) rispetto ai pazienti più giovani (28%) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Destinatari del trapianto di organi

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di INTRON A e PegIntron da soli o in associazione con REBETOL per il trattamento dell'epatite C nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. In un piccolo (n=16) caso clinico non controllato, monocentrico, l'insufficienza renale nei trapiantati renali sottoposti a terapia di associazione con interferone alfa e ribavirina era più frequente del previsto dalla precedente esperienza del centro con i trapiantati renali non sottoposti a terapia di associazione. La relazione tra insufficienza renale e rigetto dell'allotrapianto renale non è chiara.

Coinfezione da HIV o HBV

La sicurezza e l'efficacia di PegIntron/REBETOL 200 mg e INTRON A/REBETOL per il trattamento di pazienti con HCV coinfettati con HIV o HBV non sono state stabilite.

OVERDOSE

C'è un'esperienza limitata con il sovradosaggio. Sono state riportate ingestione acuta fino a 20 g di capsule di REBETOL, ingestione di INTRON A fino a 120 milioni di unità e dosi sottocutanee di INTRON A fino a 10 volte le dosi raccomandate. Gli effetti primari che sono stati osservati sono l'aumento dell'incidenza e della gravità delle reazioni avverse correlate all'uso terapeutico di INTRON A e REBETOL. Tuttavia, con la somministrazione di singole dosi sottocutanee di INTRON A sono state riportate anomalie degli enzimi epatici, insufficienza renale, emorragia e infarto del miocardio che superano le raccomandazioni posologiche.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di INTRON A o REBETOL 200 mg e l'emodialisi e la dialisi peritoneale non sono efficaci per il trattamento del sovradosaggio di questi agenti.

CONTROINDICAZIONI

La terapia di associazione REBETOL è controindicata in:

• donne in gravidanza. REBETOL 200 mg può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. REBETOL è controindicato nelle donne che sono o potrebbero iniziare una gravidanza. Se REBETOL viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre assume REBETOL 200 mg, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il suo feto [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI , Utilizzare in popolazioni specifiche , e INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE ]
• uomini le cui compagne sono incinte
• pazienti con note reazioni di ipersensibilità come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme alla ribavirina o a qualsiasi componente del prodotto
• pazienti con epatite autoimmune
• pazienti con emoglobinopatie (p. es., talassemia major, anemia falciforme)
• pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche e FARMACOLOGIA CLINICA ]
• La somministrazione concomitante di REBETOL e didanosina è controindicata poiché l'esposizione al metabolita attivo della didanosina (dideossiadenosina 5'-trifosfato) è aumentata. In pazienti trattati con didanosina in associazione con ribavirina sono stati segnalati insufficienza epatica fatale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatica [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

La ribavirina è un agente antivirale [vedi Microbiologia ].

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche a dose singola e multipla negli adulti sono riassunte nella Tabella 11. La ribavirina è stata rapidamente ed ampiamente assorbita dopo somministrazione orale. Tuttavia, a causa del metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta è stata in media del 64% (44%). C'era una relazione lineare tra dose e AUCtf (AUC dal tempo zero all'ultima concentrazione misurabile) a seguito di dosi singole da 200 a 1200 mg di ribavirina. La relazione tra dose e Cmax era curvilinea, tendendo ad asintotare al di sopra delle dosi singole da 400 a 600 mg.

Dopo somministrazioni orali multiple, in base all'AUC12h, è stato osservato un accumulo plasmatico di ribavirina di 6 volte. Dopo la somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno, lo stato stazionario è stato raggiunto in circa 4 settimane, con concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 2200 ng/mL (37%). Dopo l'interruzione della somministrazione, l'emivita media era di 298 (30%) ore, il che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.

Effetto dell'antiacido sull'assorbimento della ribavirina

La somministrazione concomitante di REBETOL capsule con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ha determinato una riduzione del 14% dell'AUCtf media di ribavirina. La rilevanza clinica dei risultati di questo studio a dose singola non è nota.

Distribuzione dei tessuti

Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato in modo più approfondito nei globuli rossi ed è stato identificato principalmente tramite un trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo es. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente su tutti i tipi cellulari e può spiegare l'ampio volume di distribuzione. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo ed escrezione

La ribavirina ha due vie di metabolismo: (i) una via reversibile di fosforilazione nelle cellule nucleate; e (ii) una via degradativa che coinvolge la deribosilazione e l'idrolisi dell'ammide per produrre un metabolita dell'acido carbossilico triazolo. La ribavirina e i suoi metaboliti triazolo carbossamide e acido triazolo carbossilico sono escreti per via renale. Dopo somministrazione orale di 600 mg di 14C-ribavirina, circa il 61% e il 12% della radioattività è stata eliminata rispettivamente nelle urine e nelle feci in 336 ore. La ribavirina immodificata rappresentava il 17% della dose somministrata.

Popolazioni speciali

Disfunzione renale

La farmacocinetica della ribavirina è stata valutata dopo la somministrazione di una singola dose orale (400 mg) di ribavirina a soggetti non infetti da HCV con vari gradi di disfunzione renale. Il valore medio di AUCtf era tre volte maggiore nei soggetti con valori di clearance della creatinina compresi tra 10 e 30 ml/min rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina maggiore di 90 ml/min). Nei soggetti con valori di clearance della creatinina compresi tra 30 e 60 ml/min, l'AUCtf era due volte maggiore rispetto ai soggetti di controllo. L'aumento dell'AUCtf sembra essere dovuto alla riduzione della clearance renale e non renale in questi soggetti. Gli studi di efficacia di fase 3 hanno incluso soggetti con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min. La farmacocinetica a dosi multiple di ribavirina non può essere prevista con precisione nei pazienti con disfunzione renale. La ribavirina non viene rimossa efficacemente dall'emodialisi.

I pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min non devono essere trattati con REBETOL [vedi CONTROINDICAZIONI ].

Disfunzione epatica

L'effetto della disfunzione epatica è stato valutato dopo una singola dose orale di ribavirina (600 mg). I valori medi di AUCtf non erano significativamente differenti nei soggetti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (Classificazione Child-Pugh A, B o C) rispetto ai soggetti di controllo. Tuttavia, i valori medi di Cmax aumentavano con la gravità della disfunzione epatica ed erano due volte maggiori nei soggetti con grave disfunzione epatica rispetto ai soggetti di controllo.

Pazienti anziani

Non sono state effettuate valutazioni farmacocinetiche nei soggetti anziani.

Genere

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative in uno studio a dose singola su 18 soggetti maschi e 18 femmine.

Pazienti Pediatrici

Le proprietà farmacocinetiche a dosi multiple di REBETOL 200 mg capsule e INTRON A in soggetti pediatrici con epatite cronica C di età compresa tra 5 e 16 anni sono riassunte nella Tabella 12. La farmacocinetica di REBETOL 200 mg e INTRON A (dose normalizzata) è simile negli adulti e soggetti pediatrici.

Le caratteristiche farmacocinetiche complete di REBETOL soluzione orale non sono state determinate nei soggetti pediatrici. I valori di ribavirina Cmin erano simili dopo la somministrazione di REBETOL soluzione orale o di REBETOL 200 mg capsule durante 48 settimane di terapia in soggetti pediatrici (da 3 a 16 anni di età).

È stato condotto uno studio clinico in soggetti pediatrici con epatite C cronica di età compresa tra 3 e 17 anni in cui è stata valutata la farmacocinetica di PegIntron e REBETOL (capsule e soluzione orale). Nei soggetti pediatrici che ricevevano una dose di PegIntron aggiustata per la superficie corporea a 60 mcg/m²/settimana, si prevedeva che la stima del rapporto log-trasformato dell'esposizione durante l'intervallo di somministrazione fosse del 58% [IC 90%: 141%, 177%] superiore a osservato negli adulti che ricevevano 1,5 mcg/kg/settimana. La farmacocinetica di REBETOL (dose-normalizzata) in questo studio è stata simile a quella riportata in uno studio precedente su REBETOL 200 mg in associazione con INTRON A in soggetti pediatrici e negli adulti.

Effetto del cibo sull'assorbimento della ribavirina

Sia l'AUCtf che la Cmax sono aumentate del 70% quando le capsule di REBETOL sono state somministrate con un pasto ricco di grassi (841 kcal, 53,8 g di grassi, 31,6 g di proteine e 57,4 g di carboidrati) in uno studio di farmacocinetica a dose singola [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Microbiologia

Meccanismo di azione

Il meccanismo attraverso il quale la ribavirina contribuisce alla sua efficacia antivirale in clinica non è del tutto chiaro. La ribavirina ha un'attività antivirale diretta nella coltura dei tessuti contro molti virus a RNA. La ribavirina aumenta la frequenza di mutazione nei genomi di diversi virus e la ribavirina trifosfato inibisce l'HCV polimerasi in una reazione biochimica.

Attività antivirale nella coltura cellulare

L'attività antivirale della ribavirina nel replicone dell'HCV non è ben compresa e non è stata definita a causa della tossicità cellulare della ribavirina. L'attività antivirale diretta è stata osservata nella coltura di tessuti di altri virus a RNA. L'attività anti-HCV dell'interferone è stata dimostrata in cellule contenenti HCV-RNS autoreplicante (cellule replicone HCV) o infezione da HCV.

Resistenza

I genotipi dell'HCV mostrano un'ampia variabilità nella loro risposta alla terapia con interferone umano ricombinante pegilato/ribavirina. Non sono stati identificati cambiamenti genetici associati alla risposta variabile.

Resistenza incrociata

Non è stata segnalata alcuna resistenza crociata tra interferoni pegilati/non pegilati e ribavirina.

Tossicologia e farmacologia animale

Studi a lungo termine nel topo e nel ratto [da 18 a 24 mesi; dosi rispettivamente da 20 a 75 e da 10 a 40 mg/kg/die (dosi equivalenti nell'uomo stimate rispettivamente da 1,67 a 6,25 e da 1,43 a 5,71 mg/kg/die, sulla base dell'aggiustamento della superficie corporea per un adulto di 60 kg; circa Da 0,1 a 0,4 volte la dose massima di ribavirina nell'uomo nelle 24 ore)] hanno dimostrato una relazione tra l'esposizione cronica alla ribavirina e l'aumento dell'incidenza di lesioni vascolari (emorragie microscopiche) nei topi. Nei ratti, la degenerazione della retina si è verificata nei controlli, ma l'incidenza è stata aumentata nei ratti trattati con ribavirina.

In uno studio in cui ai cuccioli di ratto è stata somministrata dopo la nascita ribavirina a dosi di 10, 25 e 50 mg/kg/die, i decessi correlati al farmaco si sono verificati a 50 mg/kg (a concentrazioni plasmatiche di cuccioli di ratto al di sotto delle concentrazioni plasmatiche umane a livello dose terapeutica) tra i giorni 13 e 48 dello studio. I cuccioli di ratto a cui è stata somministrata la dose dal giorno 7 al giorno 63 postnatale hanno mostrato una diminuzione minore, correlata alla dose, della crescita complessiva a tutte le dosi, che si è successivamente manifestata con una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza della corona e della groppa, e la lunghezza dell'osso. Questi effetti hanno mostrato evidenza di reversibilità e non sono stati osservati effetti istopatologici sull'osso. Non sono stati osservati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale o riproduttivo.

Studi clinici

Lo studio clinico 1 ha valutato la monoterapia con PegIntron. Vedere Etichettatura PegIntron per informazioni su questa prova.

Terapia combinata REBETOL/PegIntron

Soggetti adulti

Studio 2

Uno studio randomizzato ha confrontato il trattamento con due regimi di PegIntron/REBETOL 200 mg [PegIntron 1,5 mcg/kg per via sottocutanea una volta alla settimana/REBETOL 800 mg per via orale al giorno (in dosi divise); PegIntron 1,5 mcg/kg per via sottocutanea una volta alla settimana per 4 settimane poi 0,5 mcg/kg per via sottocutanea una volta alla settimana per 44 settimane/REBETOL 1000 o 1200 mg per via orale al giorno (in dosi frazionate)] con INTRON A [3 MUI per via sottocutanea tre volte a settimana/REBETOL 1000 o 1200 mg per via orale al giorno (in dosi frazionate)] in 1530 adulti con epatite cronica C. I soggetti naïve all'interferone sono stati trattati per 48 settimane e seguiti per 24 settimane dopo il trattamento. I soggetti eleggibili presentavano malattia epatica compensata, HCV-RNA rilevabile, ALT elevata e istopatologia epatica compatibile con epatite cronica.

La risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane dal trattamento (vedere Tabella 13). Il tasso di risposta alla dose di PegIntron 1,5 mcg/kg e ribavirina 800 mg era superiore al tasso di risposta a INTRON A/REBETOL (vedere Tabella 13). Il tasso di risposta a PegIntron 1,5→0,5 mcg/kg/REBETOL 200 mg era sostanzialmente lo stesso come risposta a INTRON A/REBETOL (dati non mostrati).

I soggetti con genotipo virale 1, indipendentemente dalla carica virale, hanno avuto un tasso di risposta inferiore a PegIntron (1,5 mcg/kg)/REBETOL (800 mg) rispetto ai soggetti con altri genotipi virali. I soggetti con entrambi i fattori prognostici sfavorevoli (genotipo 1 e carica virale elevata) hanno avuto un tasso di risposta del 30% (78/256) rispetto a un tasso di risposta del 29% (71/247) con la terapia di combinazione INTRON A/REBETOL.

I soggetti con peso corporeo inferiore tendevano ad avere tassi di reazioni avverse più elevati [vedi REAZIONI AVVERSE e tassi di risposta più elevati rispetto ai soggetti con peso corporeo più elevato. Le differenze nei tassi di risposta tra i bracci di trattamento non variavano sostanzialmente con il peso corporeo.

I tassi di risposta al trattamento con la terapia combinata PegIntron/REBETOL sono stati del 49% negli uomini e del 56% nelle donne. I tassi di risposta erano inferiori nei soggetti afroamericani e ispanici e più alti negli asiatici rispetto ai caucasici. Sebbene gli afroamericani avessero una percentuale maggiore di fattori prognostici sfavorevoli rispetto ai caucasici, il numero di non caucasici studiato (11% del totale) era insufficiente per consentire conclusioni significative sulle differenze nei tassi di risposta dopo l'aggiustamento per i fattori prognostici in questo studio.

Le biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nel 68% dei soggetti. Rispetto al basale, in circa due terzi dei soggetti in tutti i gruppi di trattamento è stata osservata una modesta riduzione dell'infiammazione.

Studio 3

In un ampio studio condotto nella comunità degli Stati Uniti, 4913 soggetti con epatite C cronica sono stati randomizzati a ricevere PegIntron 1,5 mcg/kg per via sottocutanea una volta alla settimana in combinazione con una dose di REBETOL 200 mg da 800 a 1400 mg (dosaggio basato sul peso [WBD]) o 800 mg (flat) per via orale al giorno (in dosi frazionate) per 24 o 48 settimane in base al genotipo. La risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile (sulla base di un test con un limite inferiore di rilevamento di 125 UI/mL) a 24 settimane dopo il trattamento.

Il trattamento con PegIntron 1,5 mcg/kg e REBETOL da 800 a 1400 mg ha determinato una risposta virologica sostenuta più elevata rispetto a PegIntron in combinazione con una dose giornaliera fissa di 800 mg di REBETOL. I soggetti di peso superiore a 105 kg hanno ottenuto il beneficio maggiore con WBD, sebbene un beneficio modesto sia stato osservato anche in soggetti di peso superiore a 85-105 kg (vedere Tabella 14). Il beneficio del WBD in soggetti di peso superiore a 85 kg è stato osservato con i genotipi HCV 1-3. Non erano disponibili dati sufficienti per giungere a conclusioni su altri genotipi. L'uso di WBD ha determinato una maggiore incidenza di anemia [vedi REAZIONI AVVERSE ].

Un totale di 1552 soggetti di peso superiore a 65 kg nello Studio 3 avevano genotipo 2 o 3 e sono stati randomizzati a 24 o 48 settimane di terapia. Nessun beneficio aggiuntivo è stato osservato con la durata del trattamento più lunga.

Studio 4

Un ampio studio randomizzato ha confrontato la sicurezza e l'efficacia del trattamento per 48 settimane con due regimi di PegIntron/REBETOL 200 mg [PegIntron 1,5 mcg/kg e 1 mcg/kg per via sottocutanea una volta alla settimana, entrambi in combinazione con REBETOL 800-1400 mg PO al giorno (in due suddivisi dosi)] e Pegasys 180 mcg per via sottocutanea una volta alla settimana in associazione con Copegus da 1000 a 1200 mg PO al giorno (in due dosi divise) in 3070 adulti naïve al trattamento con epatite cronica C di genotipo 1. In questo studio, mancanza di risposta virologica precoce (non rilevabile HCV-RNA o maggiore o uguale a 2 log10 di riduzione rispetto al basale) per trattamento La settimana 12 era il criterio per l'interruzione del trattamento. La SVR è stata definita come HCV-RNA non rilevabile (saggio Roche COBAS TaqMan, un limite inferiore di quantificazione di 27 IU/mL) a 24 settimane dopo il trattamento (vedere Tabella 15).

tassi complessivi di SVR erano simili tra i tre gruppi di trattamento. Indipendentemente dal gruppo di trattamento, i tassi di SVR erano inferiori nei soggetti con fattori prognostici sfavorevoli. I soggetti con scarsi fattori prognostici randomizzati a PegIntron (1,5 mcg/kg)/REBETOL o Pegasys/Copegus, tuttavia, hanno ottenuto tassi di SVR più elevati rispetto a soggetti simili randomizzati a PegIntron 1 mcg/kg/REBETOL. Per la dose di PegIntron 1,5 mcg/kg e REBETOL, i tassi di SVR per i soggetti con e senza i seguenti fattori prognostici erano i seguenti: cirrosi (10% contro 42%), livelli normali di ALT (32% contro 42%), virale basale carico superiore a 600.000 UI/mL (35% contro 61%), 40 anni e oltre (38% contro 50%) e razza afroamericana (23% contro 44%). Nei soggetti con HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento che hanno ricevuto PegIntron (1,5 mcg/kg)/REBETOL 200 mg, il tasso di SVR è stato dell'81% (328/407).

Studio 5 - Terapia combinata REBETOL/PegIntron nei precedenti fallimenti terapeutici

In uno studio non comparativo, 2293 soggetti con fibrosi da moderata a grave che avevano fallito il precedente trattamento con la combinazione interferone alfa/ribavirina sono stati ritrattati con PegIntron, 1,5 mcg/kg per via sottocutanea, una volta alla settimana, in combinazione con ribavirina aggiustata per il peso. I soggetti eleggibili includevano precedenti non responder (soggetti che erano positivi all'HCV-RNA alla fine di un minimo di 12 settimane di trattamento) e soggetti precedenti (soggetti che erano negativi all'HCVRNA alla fine di un minimo di 12 settimane di trattamento e successivamente ricaduti dopo il trattamento seguito). I soggetti che erano negativi alla settimana 12 sono stati trattati per 48 settimane e seguiti per 24 settimane dopo il trattamento. La risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane dal trattamento (misurata utilizzando un test basato sulla ricerca, limite di rilevamento 125 UI/mL). Il tasso di risposta complessivo è stato del 22% (497/2293) (IC 99%: 19,5, 23,9). I soggetti con le seguenti caratteristiche avevano meno probabilità di trarre beneficio dal ritrattamento: precedente mancata risposta, precedente trattamento con interferone pegilato, significativa fibrosi o cirrosi ponte e infezione di genotipo 1.

tassi di risposta virologica sostenuta al ritrattamento in base alle caratteristiche basali sono riassunti nella Tabella 16.

Il raggiungimento di un HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento era un forte predittore di SVR. In questo studio, 1470 (64%) soggetti non hanno raggiunto un HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento e gli è stato offerto l'arruolamento in studi di trattamento a lungo termine, a causa di una risposta al trattamento inadeguata. Degli 823 (36%) soggetti che non erano rilevabili da HCV-RNA alla settimana 12 di trattamento, quelli infettati dal genotipo 1 avevano un SVR del 48% (245/507), con una gamma di risposte per punteggi di fibrosi (F4-F2) di 39-55%. I soggetti infetti dal genotipo 2/3 che non erano rilevabili dall'HCV-RNA alla settimana di trattamento 12 avevano un SVR complessivo del 70% (196/281), con un intervallo di risposte in base ai punteggi della fibrosi (F4-F2) del 60-83%. Per tutti i genotipi, punteggi di fibrosi più elevati erano associati a una minore probabilità di ottenere SVR.

Soggetti Pediatrici

Soggetti pediatrici di età compresa tra 3 e 17 anni non trattati in precedenza con epatite cronica C compensata e HCV-RNA rilevabile sono stati trattati con REBETOL 15 mg/kg al giorno e PegIntron 60 mcg/m² una volta alla settimana per 24 o 48 settimane in base al genotipo dell'HCV e al virus basale carico. Tutti i soggetti dovevano essere seguiti per 24 settimane dopo il trattamento. Un totale di 107 soggetti hanno ricevuto il trattamento, di cui il 52% erano femmine, l'89% erano caucasici e il 67% erano infetti da HCV di genotipo 1. Soggetti infetti da genotipo 1, 4 o genotipo 3 con HCV-RNA maggiore o uguale a 600.000 UI/mL hanno ricevuto 48 settimane di terapia mentre quelli infettati con Genotipo 2 o Genotipo 3 con HCV-RNA inferiore a 600.000 UI/mL hanno ricevuto 24 settimane di terapia. I risultati dello studio sono riassunti nella Tabella 17.

REBETOL/INTRON Una terapia combinata

Soggetti adulti

Soggetti precedentemente non trattati

Adulti con epatite cronica C compensata e HCV-RNA rilevabile (valutato da un laboratorio centrale utilizzando un test RT-PCR basato sulla ricerca) che non erano stati precedentemente trattati con terapia con interferone alfa sono stati arruolati in due studi multicentrici, in doppio cieco (USA e internazionali) e randomizzati a ricevere REBETOL 200 mg capsule 1200 mg/die (1000 mg/die per soggetti di peso inferiore o uguale a 75 kg) e INTRON A 3 MIU tre volte a settimana o INTRON A e placebo per 24 o 48 settimane seguite da 24 settimane di follow-up fuori terapia. Lo studio internazionale non conteneva un braccio di trattamento con INTRON A e placebo di 24 settimane. Lo studio statunitense ha arruolato 912 soggetti che, al basale, erano il 67% maschi, l'89% caucasici con un punteggio medio di Knodell HAI (I+II+III) di 7,5 e il 72% di genotipo 1. Lo studio internazionale, condotto in Europa, Israele , Canada e Australia, hanno arruolato 799 soggetti (65% maschi, 95% caucasici, punteggio Knodell medio 6,8 e 58% genotipo 1).

I risultati della prova sono riassunti nella Tabella 18.

Dei soggetti che non avevano raggiunto l'HCV-RNA al di sotto del limite di rilevamento del test basato sulla ricerca entro la settimana 24 del trattamento con REBETOL/INTRON A, meno del 5% ha risposto ad altre 24 settimane di trattamento combinato.

Tra i soggetti con HCV di genotipo 1 trattati con la terapia REBETOL/INTRON A che hanno raggiunto l'HCV-RNA al di sotto del limite di rilevabilità del test basato sulla ricerca entro 24 settimane, quelli randomizzati a 48 settimane di trattamento hanno avuto risposte virologiche più elevate rispetto a quelli nel 24- gruppo di trattamento settimanale. Non è stato osservato alcun aumento dei tassi di risposta per i soggetti con HCV non di genotipo 1 randomizzati alla terapia con REBETOL/INTRON A per 48 settimane rispetto a 24 settimane.

Soggetti in ricaduta

soggetti con epatite cronica C compensata e HCV-RNA rilevabile (valutato da un laboratorio centrale utilizzando un test RT-PCR basato sulla ricerca) che avevano avuto una ricaduta dopo uno o due cicli di terapia con interferone (definito come livelli sierici di ALT anormali) sono stati arruolati in due studi multicentrici, in doppio cieco (Stati Uniti e internazionali) e randomizzati a ricevere REBETOL 1200 mg/die (1000 mg/die per soggetti di peso ≤ 75 kg) e INTRON A 3 MIU tre volte alla settimana o INTRON A e placebo per 24 settimane seguiti da 24 settimane di follow-up fuori terapia. Lo studio statunitense ha arruolato 153 soggetti che, al basale, erano il 67% maschi, il 92% caucasici con un punteggio medio di Knodell HAI (I+II+III) di 6,8 e il 58% di genotipo 1. Lo studio internazionale, condotto in Europa, Israele , Canada e Australia, hanno arruolato 192 soggetti (64% maschi, 95% caucasici, punteggio Knodell medio 6,6 e 56% genotipo 1). I risultati della prova sono riassunti nella Tabella 19.

Le risposte virologiche e istologiche erano simili tra i soggetti maschi e femmine sia negli studi non trattati in precedenza che in quelli sulle ricadute.

Soggetti Pediatrici

Soggetti pediatrici di età compresa tra 3 e 16 anni con epatite cronica C compensata e HCV-RNA rilevabile (valutato da un laboratorio centrale utilizzando un test RT-PCR basato sulla ricerca) sono stati trattati con REBETOL 15 mg/kg al giorno e INTRON A 3 MIU/ m² tre volte alla settimana per 48 settimane seguite da 24 settimane di follow-up fuori terapia. Un totale di 118 soggetti ha ricevuto il trattamento, di cui il 57% erano maschi, l'80% caucasici e il 78% di genotipo 1. I soggetti di età inferiore a 5 anni hanno ricevuto REBETOL soluzione orale e quelli di età pari o superiore a 5 anni hanno ricevuto REBETOL soluzione orale o capsule.

I risultati della prova sono riassunti nella Tabella 20.

soggetti con genotipo virale 1, indipendentemente dalla carica virale, hanno avuto un tasso di risposta inferiore alla terapia combinata INTRON A/REBETOL rispetto ai soggetti con genotipo non-1, 36% contro 81%. I soggetti con entrambi i fattori prognostici scarsi (genotipo 1 e carica virale elevata) hanno avuto un tasso di risposta del 26% (13/50).

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

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