Prandin 0.5mg, 1mg, 2mg Repaglinide Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Prandin 2mg e come si usa?

Prandin 1 mg è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi del diabete mellito di tipo 2. Prandin può essere usato da solo o con altri farmaci.

Prandin appartiene a una classe di farmaci chiamati Antidiabetici, Maglitinides Derivati.

Non è noto se Prandin 1 mg sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Prandin?

Prandin può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• orticaria,
• respirazione difficoltosa,
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola,
• forte dolore nella parte superiore dello stomaco che si estende alla schiena,
• nausea,
• vomito,
• battito cardiaco accelerato,
• pelle pallida o ingiallita,
• urina di colore scuro,
• febbre,
• confusione,
• debolezza,
• mal di gola,
• bruciando nei tuoi occhi,
• dolore alla pelle, e
• seguito da un'eruzione cutanea rossa o viola che si diffonde (soprattutto sul viso o sulla parte superiore del corpo) e provoca vesciche e desquamazione

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Prandin includono:

• basso livello di zucchero nel sangue,
• nausea,
• diarrea,
• male alla testa,
• mal di schiena,
• dolori articolari, e
• sintomi del raffreddore (naso chiuso, starnuti, mal di gola)

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Prandin. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

PRANDIN (repaglinide) è un farmaco ipoglicemizzante orale della classe glinide. La repaglinide, l'acido S(+)2-etossi-4(2((3-metil-1-(2-(1piperidinil)fenil)-butil)ammino)-2-ossoetil)benzoico, è chimicamente non correlato all'insulina sulfonilurea orale segretagoghi.

Formula strutturale della repaglinide

La repaglinide è una polvere da bianca a biancastra con formula molecolare C27H36N2O4 e un peso molecolare di 452,6. Le compresse di PRANDIN contengono 0,5 mg, 1 mg o 2 mg di repaglinide. Inoltre ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: calcio idrogeno fosfato (anidro), cellulosa microcristallina, amido di mais, polacrilin potassio, povidone, glicerolo (85%), magnesio stearato, meglumina e poloxamer. Le compresse da 1 mg e 2 mg contengono ossidi di ferro (rispettivamente giallo e rosso) come coloranti.

INDICAZIONI

PRANDIN è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Limitazione d'uso

PRANDIN non deve essere utilizzato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Dosaggio e somministrazione consigliati

La dose iniziale raccomandata per i pazienti la cui HbA1c è inferiore all'8% è di 0,5 mg per via orale prima di ogni pasto. Per i pazienti la cui HbA1c è pari o superiore all'8%, la dose iniziale è di 1 o 2 mg per via orale prima di ogni pasto.

L'intervallo di dosaggio raccomandato è compreso tra 0,5 mg e 4 mg prima dei pasti, con una dose massima giornaliera di 16 mg. La dose del paziente deve essere raddoppiata fino a 4 mg ad ogni pasto fino al raggiungimento di un soddisfacente controllo glicemico. Deve trascorrere almeno una settimana per valutare la risposta dopo ogni aggiustamento della dose.

Istruire i pazienti a prendere PRANDIN entro 30 minuti prima dei pasti. PRANDIN 2 mg può essere dosato 2, 3 o 4 volte al giorno in risposta ai cambiamenti nel regime alimentare del paziente.

Nei pazienti che saltano i pasti, istruire i pazienti a saltare la dose programmata di PRANDIN 1 mg per ridurre il rischio di ipoglicemia. Nei pazienti che manifestano ipoglicemia, la dose di PRANDIN 1 mg deve essere ridotta [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Pazienti con grave insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (CrCl = da 20 a 40 ml/min) iniziare PRANDIN 0,5 mg per via orale prima di ogni pasto. Titoli gradualmente la dose, se necessario per ottenere il controllo glicemico.

Modifiche della dose per interazioni farmacologiche

Si raccomandano aggiustamenti del dosaggio nei pazienti che assumono in concomitanza forti inibitori del CYP3A4 o CYP2C8 o potenti induttori del CYP3A4 o CYP2C8 [vedere INTERAZIONI DI DROGA , FARMACOLOGIA CLINICA ].

L'uso concomitante con gemfibrozil è controindicato [vedi CONTROINDICAZIONI ].

Evitare l'uso concomitante di PRANDIN 2 mg con clopidogrel. Se l'uso concomitante non può essere evitato, iniziare PRANDIN a 0,5 mg prima di ogni pasto e non superare una dose giornaliera totale di 4 mg [vedi INTERAZIONI DI DROGA , FARMACOLOGIA CLINICA ].

Non superare una dose giornaliera totale di 6 mg di PRANDIN 2 mg in pazienti che assumono ciclosporina [vedi INTERAZIONI DI DROGA , FARMACOLOGIA CLINICA ].

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

• Compresse da 1 mg (compresse gialle, rotonde, biconvesse, con impresso “745” su un lato e “C” sull'altro lato)
• Compresse da 2 mg (compresse rosa, rotonde, biconvesse, con impresso “747” su un lato e “C” sull'altro lato)

PRANDIN (repaglinide) compresse, 1 mg , sono fornite sotto forma di compresse gialle, rotonde, biconvesse, con impresso “745” su un lato e “C” sull'altro lato. Sono disponibili come segue:

Bottiglie da 100 NDC 60846-882-01

PRANDIN (repaglinide) compresse, 2 mg , sono fornite in compresse rosa, rotonde, biconvesse, con impresso “747” su un lato e “C” sull'altro lato. Sono disponibili come segue:

Bottiglie da 100 NDC 60846-884-01

Conservare a una temperatura compresa tra 20° e 25°C (da 68° a 77°F) [vedere Temperatura ambiente controllata USP]. Proteggere dall'umidità. Tenere le bottiglie ben chiuse.

Dispensare in contenitori stretti con chiusure di sicurezza.

Distribuito da: Amneal Specialty, a Division of Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater, NJ 08807. Revisionato: marzo 2019

EFFETTI COLLATERALI

La seguente reazione avversa grave è descritta anche altrove nell'etichettatura:

Ipoglicemia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti secondo schemi molto diversi, i tassi di reazioni avverse riportati in uno studio clinico potrebbero non essere facilmente confrontabili con quelli riportati in un altro studio clinico e potrebbero non riflettere i tassi effettivamente osservati nella pratica clinica.

PRANDIN 1 mg è stato somministrato a 2931 individui durante gli studi clinici. Circa 1500 di questi individui con diabete di tipo 2 sono stati trattati per almeno 3 mesi, 1000 per almeno 6 mesi e 800 per almeno 1 anno. La maggior parte di questi individui (1228) ha ricevuto PRANDIN in uno dei cinque studi clinici con controllo attivo della durata di 1 anno. In un anno, il 13% dei pazienti con PRANDIN 1 mg è stato interrotto a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'astinenza sono state iperglicemia, ipoglicemia e sintomi correlati.

La tabella 1 elenca le reazioni avverse comuni per i pazienti PRANDIN rispetto al placebo negli studi della durata di 12-24 settimane.

Ipoglicemia

Negli studi clinici con PRANDIN 1 mg, l'ipoglicemia è la reazione avversa più comunemente osservata. Ipoglicemia lieve o moderata si è verificata nel 31% dei pazienti trattati con PRANDIN 1 mg e nel 7% dei pazienti trattati con placebo [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

L'ipoglicemia è stata segnalata nel 16% di 1228 pazienti con PRANDIN, nel 20% di 417 pazienti con gliburide e nel 19% di 81 pazienti con glipizide in studi controllati di 1 anno. Dei pazienti trattati con PRANDIN con ipoglicemia sintomatica, nessuno ha sviluppato il coma o ha richiesto il ricovero in ospedale.

In uno studio di 24 settimane controllato con placebo, i pazienti naïve alla terapia con ipoglicemizzanti orali e i pazienti con HbA1c inferiore all'8% al basale hanno avuto una frequenza di ipoglicemia più elevata.

Guadagno di peso

Non si è verificato un aumento medio del peso corporeo quando i pazienti precedentemente trattati con agenti ipoglicemizzanti orali sono passati a PRANDIN. L'aumento di peso medio nei pazienti trattati con PRANDIN 0,5 mg e non precedentemente trattati con sulfaniluree è stato del 3,3%.

Eventi cardiovascolari

L'incidenza di eventi avversi cardiovascolari gravi totali, inclusa l'ischemia, è stata maggiore per PRANDIN (51/1228 o 4%) rispetto ai farmaci sulfonilurea (13/498 o 3%) negli studi clinici di confronto controllati.

Sette studi clinici controllati includevano la terapia combinata di PRANDIN con insulina NPH (n=431), formulazioni di insulina da sola (n=388) o altre combinazioni (sulfonilurea più insulina NPH o PRANDIN 1 mg più metformina) (n=120). Si sono verificati sei eventi avversi gravi di ischemia miocardica in pazienti trattati con PRANDIN 0,5 mg più insulina NPH da due studi e un evento in pazienti che utilizzavano solo formulazioni di insulina da un altro studio [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Terapia combinata con tiazolidinedioni

Ipoglicemia

Durante gli studi clinici di trattamento di 24 settimane della terapia di associazione PRANDIN-rosiglitazone o PRANDIN-pioglitazone (per un totale di 250 pazienti in terapia di associazione), si è verificata ipoglicemia (glicemia

Edema periferico e insufficienza cardiaca

Edema periferico è stato riportato in 12 su 250 (4,8%) pazienti in terapia di combinazione PRANDIN-tiazolidinedione e in 3 su 124 (2,4%) pazienti in monoterapia con tiazolidinedione, senza alcun caso riportato in questi studi per PRANDIN in monoterapia. Ci sono state segnalazioni in 2 dei 250 pazienti (0,8%) trattati con la terapia con PRANDIN-tiazolidinedione di episodi di edema con insufficienza cardiaca congestizia. Entrambi i pazienti avevano una precedente storia di malattia coronarica e si sono ripresi dopo il trattamento con agenti diuretici. Non sono stati riportati casi comparabili nei gruppi di trattamento in monoterapia.

Guadagno di peso

Gli aumenti medi di peso associati alla terapia di combinazione, PRANDIN e pioglitazone sono stati rispettivamente di 5,5 kg, 0,3 kg e 2,0 kg. Gli aumenti medi di peso associati alla terapia di combinazione, PRANDIN e rosiglitazone sono stati rispettivamente di 4,5 kg, 1,3 kg e 3,3 kg.

Eventi avversi rari (

Eventi avversi clinici o di laboratorio meno comuni osservati negli studi clinici includevano enzimi epatici elevati, trombocitopenia, leucopenia e reazioni anafilattoidi.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione di PRANDIN. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

• Alopecia
• Anemia emolitica
• Pancreatite
• Sindrome di Stevens-Johnson
• Grave disfunzione epatica tra cui ittero ed epatite

INTERAZIONI DI DROGA

Interazioni farmacologiche clinicamente importanti con PRANDIN

La tabella 3 include un elenco di farmaci con interazioni farmacologiche clinicamente importanti quando somministrati in concomitanza con PRANDIN 1 mg e istruzioni per prevenirli o gestirli.

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Ipoglicemia

Tutti i glinidi, compreso PRANDIN 0,5 mg, possono causare ipoglicemia [vedi REAZIONI AVVERSE ]. Una grave ipoglicemia può causare convulsioni, può essere pericolosa per la vita o causare la morte. L'ipoglicemia può compromettere la capacità di concentrazione e il tempo di reazione; ciò può mettere a rischio un individuo e altri in situazioni in cui queste capacità sono importanti (ad esempio, guidare o utilizzare altri macchinari).

L'ipoglicemia può verificarsi improvvisamente e i sintomi possono differire da individuo a individuo e cambiare nel tempo nello stesso individuo. La consapevolezza sintomatica dell'ipoglicemia può essere meno pronunciata nei pazienti con diabete di lunga data, nei pazienti con malattia nervosa diabetica, nei pazienti che usano farmaci che bloccano il sistema nervoso simpatico (p. es., beta-bloccanti) [vedi INTERAZIONI DI DROGA ], o in pazienti che manifestano ipoglicemia ricorrente.

fattori che possono aumentare il rischio di ipoglicemia includono cambiamenti nella modalità dei pasti (p. es., contenuto di macronutrienti), cambiamenti nel livello di attività fisica, modifiche ai farmaci somministrati insieme [vedi INTERAZIONI DI DROGA ], e uso concomitante con altri agenti antidiabetici. I pazienti con insufficienza renale o epatica possono essere a più alto rischio di ipoglicemia [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

I pazienti devono somministrare PRANDIN 0,5 mg prima dei pasti e devono essere istruiti a saltare la dose di PRANDIN se un pasto viene saltato. Nei pazienti che manifestano ipoglicemia, la dose di PRANDIN deve essere ridotta [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. I pazienti e gli operatori sanitari devono essere educati a riconoscere e gestire l'ipoglicemia. L'automonitoraggio della glicemia svolge un ruolo essenziale nella prevenzione e nella gestione dell'ipoglicemia. Nei pazienti a più alto rischio di ipoglicemia e nei pazienti che hanno una ridotta consapevolezza sintomatica dell'ipoglicemia, si raccomanda una maggiore frequenza del monitoraggio della glicemia.

Reazioni avverse cardiovascolari gravi con uso concomitante con insulina NPH

In sette studi controllati, si sono verificati sei eventi avversi gravi di ischemia miocardica in pazienti trattati con PRANDIN 0,5 mg più insulina NPH da due studi e un evento in pazienti che utilizzavano solo formulazioni di insulina da un altro studio [vedere REAZIONI AVVERSE ]. PRANDIN non è indicato per l'uso in combinazione con insulina NPH.

Esiti macrovascolari

Non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con PRANDIN.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio di cancerogenicità di 104 settimane nei ratti a dosi fino a 120 mg/kg/die, che è circa 60 volte l'esposizione clinica su base mg/m2, l'incidenza di adenomi benigni della tiroide e del fegato è aumentata nei ratti maschi. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata trovata nelle femmine di ratto. La maggiore incidenza di tumori della tiroide e del fegato nei ratti maschi non è stata osservata a dosi inferiori rispettivamente di 30 mg/kg/die e 60 mg/kg/die (che sono rispettivamente più di 15 e 30 volte le esposizioni cliniche su mg/m2). base). In uno studio di cancerogenicità di 104 settimane nei topi a dosi fino a 500 mg/kg/die, non è stata trovata alcuna evidenza di cancerogenicità nei topi (che è circa 125 volte l'esposizione clinica su una base di mg/m2).

La repaglinide non è risultata genotossica in una batteria di studi in vivo e in vitro: mutagenesi batterica (test di Ames), saggio di mutazione cellulare diretta in vitro nelle cellule V79 (HGPRT), saggio di aberrazione cromosomica in vitro nei linfociti umani, sintesi del DNA non programmata e replicante nel fegato di ratto e test in vivo del micronucleo di topo e ratto.

In uno studio sulla fertilità nel ratto, la repaglinide è stata somministrata a ratti maschi e femmine a dosi rispettivamente fino a 300 e 80 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità (che sono oltre 40 volte l'esposizione clinica su base mg/m2).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

I dati limitati sull'uso di PRANDIN e repaglinide in donne in gravidanza non sono sufficienti per informare un rischio correlato al farmaco di gravi difetti alla nascita o aborto spontaneo. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a un diabete scarsamente controllato in gravidanza [vedi Considerazioni cliniche ].

Negli studi sugli animali (ratti e conigli) è stato dimostrato che la repaglidina non è teratogena. Embriotossicità e sviluppo anomalo degli arti nel feto di ratto sono stati osservati in femmine di ratto esposte a dosi elevate nell'ultima fase della gravidanza.

Il rischio di fondo stimato di difetti alla nascita maggiori è compreso tra il 6% e il 10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con HbA1c >7 ed è stato riportato tra il 20% e il 25% nelle donne con HbA1c >10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% e del 4% e del 15% e del 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrio/fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborti spontanei, parto pretermine, parto morto e complicazioni del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale di gravi difetti alla nascita, nati morti e morbilità correlata alla macrosomia.

Dati

Dati umani

Non ci sono dati adeguati sui rischi per lo sviluppo associati all'uso di PRANDIN 2 mg in donne in gravidanza.

Dati sugli animali

La repaglinide non è risultata teratogena nei ratti o nei conigli a dosi di 40 volte (ratti) e circa 0,8 volte (coniglio) di esposizione clinica (su base mg/m2) durante la gravidanza. La progenie di femmine di ratto esposte alla repaglinide a 15 volte l'esposizione clinica su base mg/m2 durante i giorni da 17 a 22 di gestazione e durante l'allattamento ha sviluppato deformità scheletriche non teratogene costituite da accorciamento, ispessimento e flessione dell'omero durante il periodo postnatale. Questo effetto non è stato osservato a dosi fino a 2,5 volte l'esposizione clinica (su base mg/m2) nei giorni da 1 a 22 di gravidanza oa dosi più elevate somministrate durante i giorni da 1 a 16 di gravidanza.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

Non ci sono informazioni riguardanti la presenza di PRANDIN 0,5 mg nel latte umano, gli effetti sul lattante o gli effetti sulla produzione di latte. La repaglinide è stata rilevata nel latte di ratto, sebbene a causa delle differenze specie-specifiche nella fisiologia dell'allattamento, i dati sugli animali potrebbero non prevedere in modo affidabile i livelli di farmaco nel latte umano. Lo sviluppo e i benefici per la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere presi in considerazione insieme al bisogno clinico della madre di PRANDIN e qualsiasi potenziale effetto avverso sul neonato allattato al seno da PRANDIN o da condizioni materne sottostanti.

Considerazioni cliniche

Sebbene non sia noto se la repaglinide sia escreta nel latte materno, è noto che alcuni agenti orali vengono escreti per questa via. Poiché può esistere il rischio di ipoglicemia nei lattanti e a causa degli effetti sugli animali che allattano, si dovrebbe decidere se PRANDIN debba essere interrotto nelle madri che allattano o se le madri debbano interrompere l'allattamento. Se PRANDIN viene interrotto e se la dieta da sola è inadeguata per il controllo della glicemia, deve essere presa in considerazione la terapia insulinica.

Dati

Negli studi sulla riproduzione nel ratto, sono stati rilevati livelli misurabili di repaglinide nel latte materno delle madri e sono stati osservati livelli di glucosio nel sangue ridotti nei cuccioli. Studi sull'affidamento incrociato hanno indicato che i cambiamenti scheletrici [vedi Gravidanza ] potrebbe essere indotto in cuccioli di controllo allattati da madri trattate, sebbene ciò si sia verificato in misura minore rispetto a quei cuccioli trattati in utero.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

In studi clinici di durata pari o superiore a 24 settimane, 415 pazienti avevano più di 65 anni di età e nessun paziente aveva più di 75 anni di età. In studi di un anno, con controllo attivo, non sono state osservate differenze nell'efficacia o negli eventi avversi tra questi soggetti e quelli con meno di 65 anni. Non vi è stato alcun aumento della frequenza o della gravità dell'ipoglicemia nei soggetti più anziani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani a La terapia con PRANDIN 0,5 mg non può essere esclusa.

Insufficienza renale

Sono stati condotti studi di farmacocinetica sulla repaglinide in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (CrCl = da 40 a 80 ml/min) e con insufficienza renale grave (CrCl = da 20 a 40 ml/min). Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata. Tuttavia, i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale devono iniziare la terapia con PRANDIN con la dose di 0,5 mg ed essere attentamente titolati [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Non sono stati condotti studi su pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min o pazienti con insufficienza renale che richiedeva emodialisi.

Insufficienza epatica

Uno studio a dose singola è stato condotto su 12 pazienti con malattia epatica cronica. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave presentavano concentrazioni sieriche più elevate e più prolungate. Pertanto, PRANDIN 0,5 mg deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Potrebbero essere necessari intervalli più lunghi tra gli aggiustamenti della dose per consentire una valutazione completa della risposta.

OVERDOSE

Possono verificarsi gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici che costituiscono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. I sintomi ipoglicemici senza perdita di coscienza o reperti neurologici devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti del dosaggio del farmaco e/o dei pasti. Un attento monitoraggio può continuare fino a quando il medico non è sicuro che il paziente è fuori pericolo. I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24-48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un'apparente guarigione clinica. Non ci sono prove che PRANDIN sia dializzabile mediante emodialisi.

CONTROINDICAZIONI

PRANDIN è controindicato nei pazienti con:

• Uso concomitante di gemfibrozil [vedi INTERAZIONI DI DROGA ]
• Ipersensibilità nota alla repaglinide oa qualsiasi ingrediente inattivo

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

La repaglinide abbassa i livelli di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina dal pancreas. Questa azione dipende dal funzionamento delle cellule beta (ß) nelle isole pancreatiche. Il rilascio di insulina è glucosio-dipendente e diminuisce a basse concentrazioni di glucosio.

La repaglinide chiude i canali del potassio ATP-dipendenti nella membrana cellulare ß legandosi a siti caratterizzabili. Questo blocco dei canali del potassio depolarizza la cellula ß, che porta all'apertura dei canali del calcio. Il conseguente aumento dell'afflusso di calcio induce la secrezione di insulina. Il meccanismo del canale ionico è altamente selettivo ai tessuti con bassa affinità per il cuore e il muscolo scheletrico.

Farmacodinamica

Uno studio dose-risposta controllato con placebo della durata di quattro settimane è stato condotto su 138 pazienti con diabete di tipo 2 utilizzando dosi comprese tra 0,25 (dose non approvata) e 4 mg assunti con ciascuno dei tre pasti. La terapia con PRANDIN ha determinato una riduzione della glicemia proporzionale alla dose nell'intero intervallo di dosaggio. I livelli plasmatici di insulina sono aumentati dopo i pasti e sono tornati al valore basale prima del pasto successivo. La maggior parte dell'effetto ipoglicemizzante a digiuno è stato dimostrato entro 1 o 2 settimane.

In uno studio di titolazione della dose di 3 mesi in doppio cieco, controllato con placebo, le dosi di PRANDIN 0,5 mg o di placebo per ciascun paziente sono state aumentate settimanalmente da 0,25 mg (non una dose approvata) a 0,5, 1 e 2 mg, fino a un massimo di 4 mg, fino al raggiungimento di un livello di glucosio plasmatico a digiuno (FPG)

Il dosaggio di PRANDIN 0,5 mg rispetto al rilascio di insulina correlato ai pasti è stato studiato in tre studi su 58 pazienti. Il controllo glicemico è stato mantenuto durante un periodo in cui il pasto e lo schema posologico è stato variato (2, 3 o 4 pasti al giorno; prima dei pasti x 2, 3 o 4) rispetto a un periodo di 3 pasti regolari e 3 dosi al giorno ( prima dei pasti x 3). L'effetto ipoglicemizzante non differiva quando PRANDIN 0,5 mg veniva somministrato all'inizio di un pasto, 15 minuti prima o 30 minuti prima del pasto.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici della repaglinide ottenuti da uno studio crossover a dose singola in soggetti sani e da uno studio dose-proporzionalità di dose multipla (0,5, 1, 2 e 4 mg) in pazienti con diabete di tipo 2 sono riassunti nelle Tabelle 5 e 6. Questi dati indicano che la repaglinide non si accumula nel siero. La clearance della repaglinide orale non è cambiata nell'intervallo di dose da 0,5 a 4 mg, indicando una relazione lineare tra la dose e i livelli plasmatici del farmaco.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la repaglinide viene completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Dopo dosi orali singole e multiple in soggetti sani o in pazienti, i livelli plasmatici di picco del farmaco (Cmax) si verificano entro 1 ora (Tmax). La repaglinide viene eliminata dal flusso sanguigno con un'emivita di circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta media è del 56%. Quando la repaglinide è stata somministrata con il cibo, il Tmax medio non è stato modificato, ma la Cmax media e l'AUC (area sotto la curva tempo/concentrazione plasmatica) sono state ridotte rispettivamente del 20% e del 12,4%.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa (IV) in soggetti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di 31 l e la clearance corporea totale (CL) era di 38 l/h. Il legame proteico e il legame con l'albumina sierica umana era maggiore del 98%.

Metabolismo ed eliminazione

La repaglinide è completamente metabolizzata dalla biotrasformazione ossidativa e dalla coniugazione diretta con l'acido glucuronico dopo una somministrazione endovenosa o orale. I principali metaboliti sono un acido dicarbossilico ossidato (M2), l'ammina aromatica (M1) e l'acil glucuronide (M7). È stato dimostrato che il sistema enzimatico del citocromo P-450, in particolare 2C8 e 3A4, è coinvolto nella N-dealchilazione della repaglinide a M2 e nell'ulteriore ossidazione a M1. I metaboliti non contribuiscono all'effetto ipoglicemizzante della repaglinide. Entro 96 ore dalla somministrazione di 14C-repaglinide come singola dose orale, circa il 90% della radiomarcatura è stata ritrovata nelle feci e circa l'8% nelle urine. Solo lo 0,1% della dose viene eliminato nelle urine come composto progenitore. Il metabolita principale (M2) rappresentava il 60% della dose somministrata. Meno del 2% del farmaco originario è stato recuperato nelle feci. La repaglinide sembra essere un substrato per il trasportatore attivo dell'assorbimento epatico (proteina di trasporto di anioni organici OATP1B1).

Variabilità dell'esposizione

L'AUC della repaglinide dopo dosi multiple da 0,25 a 4 mg ad ogni pasto varia in un ampio intervallo. I coefficienti di variazione intra-individuale e interindividuale erano rispettivamente del 36% e del 69%. L'AUC nell'intervallo di dose terapeutica comprendeva da 69 a 1005 ng/mL*ora, ma l'esposizione fino a 5417 ng/mL*ora è stata raggiunta negli studi di aumento della dose senza apparenti conseguenze avverse.

Popolazioni specifiche

geriatrico

I volontari sani sono stati trattati con un regime di 2 mg di PRANDIN 0,5 mg assunto prima di ciascuno dei 3 pasti. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica della repaglinide tra il gruppo di pazienti di età Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Genere

Un confronto della farmacocinetica nei maschi e nelle femmine ha mostrato che l'AUC nell'intervallo di dose da 0,5 mg a 4 mg era dal 15% al 70% superiore nelle femmine con diabete di tipo 2. Questa differenza non si rifletteva nella frequenza degli episodi ipoglicemici (maschi: 16%; femmine: 17%) o altri eventi avversi.

Gara

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica per valutare gli effetti della razza, ma in uno studio statunitense della durata di 1 anno su pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante era comparabile tra caucasici (n=297) e afroamericani (n= 33). In uno studio dose-risposta statunitense, non vi era alcuna differenza apparente nell'esposizione (AUC) tra caucasici (n=74) e ispanici (n=33).

Insufficienza renale

La farmacocinetica della repaglinide a dose singola e allo stato stazionario è stata confrontata tra pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale normale (CrCl > 80 ml/min), compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (CrCl = da 40 a 80 ml/min) e grave compromissione della funzionalità renale (CrCl = da 20 a 40 ml/min). Sia l'AUC che la Cmax della repaglinide erano simili nei pazienti con funzionalità renale normale e da lieve a moderatamente compromessa (valori medi 56,7 ng/mL*ora vs 57,2 ng/mL*ora e 37,5 ng/mL vs 37,7 ng/mL, rispettivamente). con funzionalità renale gravemente ridotta presentavano valori medi di AUC e Cmax elevati (rispettivamente 98,0 ng/mL*ora e 50,7 ng/mL), ma questo studio ha mostrato solo una debole correlazione tra i livelli di repaglinide e la clearance della creatinina.

Insufficienza epatica

Uno studio a dose singola, in aperto, è stato condotto su 12 soggetti sani e 12 pazienti con malattia epatica cronica (CLD) classificati in base alla scala Child-Pugh e alla clearance della caffeina. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave presentavano concentrazioni sieriche di repaglinide totale e non legata più elevate e prolungate rispetto ai soggetti sani (AUCsana: 91,6 ng/mL*ora; pazienti con AUCCLD: 368,9 ng/mL*ora; Cmax, sani: 46,7 ng/mL; Cmax, pazienti affetti da CLD: 105,4 ng/mL). L'AUC era statisticamente correlata alla clearance della caffeina. Nessuna differenza nei profili glicemici è stata osservata tra i gruppi di pazienti.

Interazioni farmacologiche

Studi di interazione farmacologica condotti su volontari sani mostrano che PRANDIN 0,5 mg non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulle proprietà farmacocinetiche di digossina, teofillina o warfarin. La co-somministrazione di cimetidina con PRANDIN 1 mg non ha alterato significativamente l'assorbimento e la disposizione della repaglinide.

Inoltre, i seguenti farmaci sono stati studiati in volontari sani con la co-somministrazione di PRANDIN.

Studi clinici

Prove di monoterapia

Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto su 362 pazienti trattati per 24 settimane. L'HbA1c per i gruppi trattati con PRANDIN (gruppi da 1 e 4 mg combinati) alla fine dello studio era diminuita rispetto al gruppo trattato con placebo in pazienti naïve al trattamento e in pazienti precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali del 2,1% e dell'1,7%, rispettivamente. In questo studio a dose fissa, i pazienti naïve al trattamento con ipoglicemizzanti orali e i pazienti con HbA1c inferiore all'8% al basale hanno mostrato una maggiore riduzione della glicemia.

Prove combinate

PRANDIN in combinazione con metformina

PRANDIN è stato studiato in combinazione con metformina in 83 pazienti non controllati in modo soddisfacente con l'esercizio fisico, la dieta e la sola metformina. Il dosaggio di PRANDIN 2 mg è stato titolato per 4-8 settimane, seguito da un periodo di mantenimento di 3 mesi. La terapia di combinazione con PRANDIN 1 mg e metformina ha comportato un miglioramento statisticamente significativo dell'HbA1c e della glicemia a digiuno (FPG) rispetto a PRANDIN 2 mg o metformina in monoterapia (Tabella 8). In questo studio in cui il dosaggio di metformina è stato mantenuto costante, la terapia combinata di PRANDIN e metformina ha mostrato effetti di risparmio della dose rispetto a PRANDIN. Il miglioramento di HbA1c e FPG del gruppo in combinazione è stato ottenuto con un dosaggio giornaliero inferiore di 0,5 mg di PRANDIN rispetto al gruppo in monoterapia con PRANDIN (Tabella 8).

PRANDIN 1mg In Associazione Con Pioglitazone

Un regime di terapia di combinazione di PRANDIN e pioglitazone (N=123) è stato confrontato con PRANDIN da solo (N=61) e pioglitazone da solo (N=62) in uno studio di 24 settimane che ha arruolato 246 pazienti precedentemente trattati con sulfonilurea o metformina in monoterapia (HbA1c > 7,0%). Il dosaggio di PRANDIN 1 mg è stato titolato durante le prime 12 settimane, seguite da un periodo di mantenimento di 12 settimane. La terapia di combinazione ha comportato un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c e FPG rispetto alla monoterapia (Figura 1). Le variazioni rispetto al basale per i completatori in FPG (mg/dL) e HbA1c (%) erano rispettivamente: -39,8 mg/dL e -0,1% per PRANDIN, -35,3 mg/dL e -0,1% per pioglitazone e -92,4 mg/ dL e -1,9% per la combinazione. In questo studio in cui il dosaggio di pioglitazone è stato mantenuto costante, il gruppo della terapia di combinazione ha mostrato effetti di risparmio della dose rispetto a PRANDIN (vedi Figura 1 Legenda). Il miglioramento di HbA1c e FPG del gruppo di combinazione è stato ottenuto con un dosaggio giornaliero di PRANDIN inferiore rispetto al gruppo di PRANDIN in monoterapia.

Figura 1: PRANDIN in combinazione con Pioglitazone: valori di HbA1c

LEGGENDA

Valori di HbA1c per settimana di studio per i pazienti che hanno completato lo studio (combinazione, N = 101; PRANDIN 1 mg, N = 35, pioglitazone, N = 26). I soggetti con FPG superiore a 270 mg/dL sono stati ritirati dallo studio.

Dose di pioglitazone: fissata a 30 mg/die; PRANDIN 1 mg dose finale mediana: 6 mg/die per la combinazione e 10 mg/die per la monoterapia.

PRANDIN In Abbinamento Con Rosiglitazone

Un regime di terapia di combinazione di PRANDIN e rosiglitazone è stato confrontato con la monoterapia con uno dei due agenti da soli in uno studio di 24 settimane che ha arruolato 252 pazienti precedentemente trattati con sulfonilurea o metformina (HbA1c > 7,0%). La terapia di combinazione ha comportato un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c e FPG rispetto alla monoterapia (Tabella 9 di seguito). Gli effetti glicemici della terapia di combinazione sono stati di risparmio della dose rispetto sia al dosaggio giornaliero totale di PRANDIN 1 mg che al dosaggio giornaliero totale di rosiglitazone (vedere Tabella 9 Legenda). Il miglioramento di HbA1c e FPG del gruppo in terapia di combinazione è stato ottenuto con una dose giornaliera inferiore di PRANDIN 1 mg e rosiglitazone, rispetto ai rispettivi gruppi in monoterapia.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Ipoglicemia

Informare i pazienti che PRANDIN 2 mg può causare ipoglicemia e istruire i pazienti e i loro operatori sanitari sulle procedure di autogestione, compreso il monitoraggio del glucosio e la gestione dell'ipoglicemia. Informare i pazienti che la loro capacità di concentrazione e di reazione può essere ridotta a causa dell'ipoglicemia. Nei pazienti a più alto rischio di ipoglicemia e nei pazienti che hanno una ridotta consapevolezza sintomatica dell'ipoglicemia, si raccomanda una maggiore frequenza del monitoraggio della glicemia [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Amministrazione

Istruire i pazienti a prendere PRANDIN 0,5 mg entro 30 minuti prima dei pasti. Istruire i pazienti a saltare la loro dose di PRANDIN quando si salta un pasto [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Interazioni farmacologiche

Discutere le potenziali interazioni farmacologiche con i pazienti e informarli delle potenziali interazioni farmacologiche con PRANDIN [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].