Trattamento dei disturbi gastrointestinali: Nexium 20mg, 40mg Esomeprazole Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.
Cos'è Nexium e come si usa?
Nexium è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) e altre condizioni in cui è presente un'acidità gastrica eccessiva come la sindrome di Zollinger-Ellison. Nexium può essere usato da solo o con altri farmaci.
Nexium 20mg è un inibitore della pompa protonica.
Non è noto se Nexium 20 mg sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore a 1 mese per i farmaci per via endovenosa e 1 anno per i farmaci per via orale.
Quali sono gli effetti collaterali di Nexium 40 mg?
Nexium può causare gravi effetti collaterali tra cui:
- forte mal di stomaco,
- diarrea acquosa o sanguinolenta,
- convulsioni (convulsioni),
- minzione scarsa o assente,
- sangue nelle urine,
- rigonfiamento,
- rapido aumento di peso,
- vertigini,
- battito cardiaco veloce o irregolare,
- tremori o movimenti muscolari a scatti,
- sensazione di nervosismo,
- crampi muscolari,
- spasmo muscolare alle mani e ai piedi,
- tosse o sensazione di soffocamento,
- dolori articolari, e
- eruzione cutanea sulle guance o sulle braccia che peggiora al sole
Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.
Gli effetti collaterali più comuni di Nexium 40mg includono:
- male alla testa,
- sonnolenza,
- lieve diarrea,
- nausea,
- mal di stomaco,
- gas,
- costipazione, e
- bocca asciutta
Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.
Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Nexium. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.
Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.
DESCRIZIONE
Il principio attivo di NEXIUM® IV (esomeprazolo sodico) per iniezione è (S)-5-metossi-2[[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]solfinil]-1 H-benzimidazolo sodio, un inibitore della pompa protonica che inibisce la secrezione di acido gastrico. L'esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo, che è una miscela degli isomeri S e R. La sua formula empirica è C17H18N3O3SNa con peso molecolare di 367,4 g/mol (sale di sodio) e 345,4 g/mol (composto originario).
L'esomeprazolo sodico è molto solubile in acqua e liberamente solubile in etanolo (95%). La formula strutturale è:
NEXIUM 20mg IV for Injection viene fornito come torta o polvere porosa sterile, liofilizzata, di colore da bianco a biancastro, in una fiala da 5 ml, destinata alla somministrazione endovenosa dopo la ricostituzione con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP; Iniezione di Ringer lattato, USP o iniezione di destrosio al 5%, USP. NEXIUM IV per iniezione contiene esomeprazolo sodico 21,3 mg o 42,5 mg equivalenti a esomeprazolo 20 mg o 40 mg, disodio edetato 1,5 mg e sodio idrossido qb per la regolazione del pH. Il pH della soluzione ricostituita di NEXIUM IV per iniezione dipende dal volume di ricostituzione ed è compreso tra 9 e 11. La stabilità dell'esomeprazolo sodico in soluzione acquosa è fortemente dipendente dal pH. La velocità di degradazione aumenta con la diminuzione del pH.
INDICAZIONI
Trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) con esofagite erosiva (EE)
NEXIUM IV è indicato per il trattamento a breve termine della GERD con EE negli adulti e nei pazienti pediatrici da 1 mese a 17 anni, inclusi inclusi come alternativa alla terapia orale quando NEXIUM 40 mg orale non è possibile o appropriato.
Riduzione del rischio di risanguinamento di ulcere gastriche o duodenali a seguito di endoscopia terapeutica negli adulti
NEXIUM 40 mg IV è indicato per la riduzione del rischio di risanguinamento di ulcere gastriche o duodenali dopo endoscopia terapeutica per ulcere gastriche o duodenali emorragiche acute negli adulti.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE
Dosaggio per GERD con EE
Pazienti adulti
La dose raccomandata per gli adulti è di 20 mg o 40 mg di NEXIUM 40 mg EV somministrata una volta al giorno per iniezione endovenosa (in almeno 3 minuti) o per infusione endovenosa (da 10 minuti a 30 minuti) per un massimo di 10 giorni [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].
Pazienti Pediatrici
Il dosaggio raccomandato per i pazienti pediatrici si basa sull'età e sul peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1 di seguito. Somministrare per infusione endovenosa in 10-30 minuti una volta al giorno per un massimo di 10 giorni [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].
Completamento del trattamento
- La sicurezza e l'efficacia di NEXIUM 20mg IV per più di 10 giorni non sono state dimostrate.
- Non appena la terapia orale è possibile o appropriata, interrompere la terapia endovenosa con NEXIUM 40 mg EV e continuare con la terapia orale NEXIUM 20 mg.
Dosaggio per la riduzione del rischio di emorragia di ulcere gastriche o duodenali a seguito di endoscopia terapeutica negli adulti
La dose raccomandata per gli adulti è 80 mg di NEXIUM IV somministrato come infusione endovenosa della durata di 30 minuti seguita da un'infusione continua di 8 mg/ora per una durata totale del trattamento di 72 ore (ossia, include la dose iniziale di carico di 30 minuti più 71,5 ore di infusione) [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].
La terapia endovenosa è finalizzata esclusivamente alla gestione iniziale acuta delle ulcere gastriche o duodenali sanguinanti e non costituisce un trattamento completo. Somministrare una terapia orale acido-soppressiva dopo la terapia endovenosa per un ciclo completo di trattamento.
Aggiustamento del dosaggio per insufficienza epatica
GERD Con EE
Per i pazienti con grave insufficienza epatica (Classe Child-Pugh C), la dose massima è di 20 mg una volta al giorno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
Riduzione del rischio di risanguinamento di ulcere gastriche o duodenali a seguito di endoscopia terapeutica negli adulti
Per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (rispettivamente di classe Child-Pugh A e B), somministrare 80 mg per infusione endovenosa in 30 minuti, seguita da un'infusione continua di 6 mg/ora per 71,5 ore.
Per i pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh Classe C), somministrare 80 mg per infusione endovenosa in 30 minuti, seguita da un'infusione continua di 4 mg/ora per 71,5 ore [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].
Istruzioni per la preparazione e la somministrazione per GERD con EE
Non somministrare NEXIUM 40 mg EV in concomitanza con altri farmaci attraverso lo stesso sito e/o tubo endovenoso.
Gli antiacidi orali possono essere utilizzati durante il trattamento con NEXIUM 20 mg IV
Iniezione endovenosa in almeno 3 minuti in pazienti adulti
Infusione endovenosa da 10 minuti a 30 minuti in pazienti adulti e pediatrici
Magazzinaggio
Conservare la soluzione finale (diluita) di NEXIUM IV a temperatura ambiente fino a 30°C (86°F) e somministrare entro il periodo di tempo designato come elencato nella Tabella 2 di seguito.
Istruzioni per la preparazione e la somministrazione per la riduzione del rischio di emorragia di ulcere gastriche o duodenali negli adulti
Non somministrare NEXIUM 40 mg EV in concomitanza con altri farmaci attraverso lo stesso sito e/o tubo endovenoso.
Gli antiacidi orali possono essere utilizzati durante il trattamento con NEXIUM IV
Dose di carico (80 mg)
Infusione Continua
Magazzinaggio
- Conservare la soluzione finale (diluita) di NEXIUM IV a temperatura ambiente fino a 30°C (86°F) e somministrare entro 12 ore.
COME FORNITO
Forme di dosaggio e punti di forza
Per preparazioni iniettabili: 40 mg di esomeprazolo come polvere liofilizzata da bianca a biancastra in un flaconcino monodose per la ricostituzione.
Stoccaggio e manipolazione
NEXIUM 20mg IV è fornito in un flaconcino monodose sotto forma di polvere liofilizzata da bianca a biancastra per la ricostituzione contenente 40 mg di esomeprazolo.
NEXIUM 40mg IV . è disponibile come segue:
Magazzinaggio
Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite da 15° a 30°C (da 59° a 86°F). [Vedere Temperatura ambiente controllata USP .] Proteggere dalla luce. Conservare in cartone fino al momento dell'uso.
Dopo la ricostituzione e la somministrazione, eliminare l'eventuale porzione non utilizzata della soluzione di esomeprazolo [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].
Prodotto per: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington, DE 19850. Revisionato: marzo 2022
EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:
- Nefrite tubulointerstiziale acuta [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Diarrea associata a Clostridium difficile [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Frattura ossea [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Reazioni avverse cutanee gravi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Lupus eritematoso cutaneo e sistemico [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Ipomagnesemia e metabolismo minerale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Polipi della ghiandola fundica [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
GERD sintomatica ed EE
Adulti
La sicurezza di NEXIUM IV si basa sui risultati di studi clinici condotti in quattro diverse popolazioni, inclusi soggetti sani (n=204) e pazienti con ulcere gastriche o duodenali sanguinanti (n=375). I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a NEXIUM 20 mg EV in 359 pazienti in studi controllati attivamente: GERD sintomatico con o senza una storia di EE (n=199) e pazienti con EE (n=160). La popolazione aveva un'età compresa tra i 18 ei 77 anni; 45% maschi, 52% caucasici, 17% neri, 3% asiatici e 28% altre razze. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto dosi di 20 o 40 mg sia per infusione che per iniezione. Le reazioni avverse che si verificano in almeno l'1% dei pazienti sono elencate di seguito nella Tabella 3:
È stato riscontrato che il trattamento endovenoso con NEXIUM 20 mg IV 20 e 40 mg somministrato per iniezione o infusione ha un profilo di sicurezza simile a quello dell'esomeprazolo orale.
Pediatria
È stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multinazionale per valutare la farmacocinetica di dosi endovenose ripetute di NEXIUM IV una volta al giorno in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 17 anni inclusi [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ]. I risultati di sicurezza sono coerenti con il profilo di sicurezza noto di esomeprazolo e non sono stati identificati segnali di sicurezza imprevisti.
Riduzione del rischio di risanguinamento di ulcere gastriche o duodenali negli adulti
dati descritti nella tabella 4 sottostante riflettono l'esposizione a NEXIUM 20 mg EV in 375 pazienti che presentavano emorragia gastrica o duodenale confermata endoscopicamente in uno studio controllato con placebo. La popolazione aveva dai 18 ai 98 anni; 68% maschi, 87% caucasici, 1% neri, 7% asiatici e 4% altra razza. Dopo l'emostasi endoscopica, i pazienti hanno ricevuto placebo o 80 mg di NEXIUM IV come infusione endovenosa della durata di 30 minuti seguita da un'infusione continua di 8 mg/ora per una durata totale del trattamento di 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti hanno ricevuto un PPI orale per 27 giorni.
Con l'eccezione delle reazioni al sito di iniezione sopra descritte, il trattamento endovenoso con NEXIUM 20 mg somministrato per via endovenosa come iniezione o infusione è risultato avere un profilo di sicurezza simile a quello dell'esomeprazolo orale.
Esperienza di post marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di esomeprazolo. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Patologie del sistema emolinfopoietico: agranulocitosi, pancitopenia;
Disturbi dell'occhio: visione offuscata;
Disordini gastrointestinali: pancreatite; stomatite; colite microscopica; polipi della ghiandola del fondo;
Patologie epatobiliari: insufficienza epatica, epatite con o senza ittero;
Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattica/shock; lupus eritematoso sistemico;
Infezioni e infestazioni: candidosi gastrointestinale;
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipomagnesiemia (può portare a ipocalcemia e/o ipokaliemia) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ], iponatriemia;
Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: debolezza muscolare, mialgia, frattura ossea;
Disturbi del sistema nervoso: encefalopatia epatica, disturbi del gusto;
Disturbi psichiatrici: aggressività, agitazione, depressione, allucinazioni;
Patologie renali e urinarie: nefrite interstiziale;
Disturbi dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia;
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo;
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eritema multiforme, iperidrosi, fotosensibilità, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN, alcuni fatali), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), lupus eritematoso cutaneo.
È possibile che si verifichino reazioni avverse associate all'omeprazolo anche con NEXIUM IV Per informazioni complete sulla sicurezza, vedere le informazioni complete sulla prescrizione di omeprazolo orale.
INTERAZIONI DI DROGA
Le tabelle 5 e 6 includono farmaci con interazioni farmacologiche clinicamente importanti e interazione con la diagnostica quando somministrati in concomitanza con esomeprazolo e istruzioni per prevenirli o gestirli.
Consultare l'etichettatura dei farmaci utilizzati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle interazioni con gli IPP.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Presenza di tumore maligno gastrico
Negli adulti, la risposta sintomatica alla terapia con NEXIUM IV non preclude la presenza di neoplasie gastriche. Prendere in considerazione ulteriori follow-up e test diagnostici nei pazienti adulti che hanno una risposta non ottimale o una ricaduta sintomatica precoce dopo aver completato il trattamento con un PPI. Nei pazienti più anziani considerare anche un'endoscopia.
Nefrite tubulointerstiziale acuta
Nefrite tubulointerstiziale acuta (TIN) è stata osservata in pazienti che assumevano PPI e può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con PPI. I pazienti possono presentare segni e sintomi variabili da reazioni di ipersensibilità sintomatica a sintomi non specifici di ridotta funzionalità renale (p. es., malessere, nausea, anoressia). Nelle casistiche riportate, alcuni pazienti sono stati diagnosticati mediante biopsia e in assenza di manifestazioni extrarenali (p. es., febbre, eruzione cutanea o artralgia). Interrompere NEXIUM 20 mg EV e valutare i pazienti con sospetto TIN acuto [vedi CONTROINDICAZIONI ].
Diarrea associata a Clostridium difficile
Studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia con PPI come NEXIUM 20 mg IV può essere associata a un aumentato rischio di diarrea associata a Clostridium difficile, specialmente nei pazienti ospedalizzati. Questa diagnosi dovrebbe essere presa in considerazione per la diarrea che non migliora [vedi REAZIONI AVVERSE ].
I pazienti devono utilizzare la dose più bassa e la durata più breve della terapia con PPI appropriata alla condizione da trattare.
Frattura dell'osso
Diversi studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia con inibitori della pompa protonica (PPI) può essere associata a un aumentato rischio di fratture dell'anca, del polso o della colonna vertebrale correlate all'osteoporosi. Il rischio di frattura è aumentato nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate, definite come dosi giornaliere multiple, e terapia con PPI a lungo termine (un anno o più). I pazienti devono utilizzare la dose più bassa e la durata più breve della terapia con PPI appropriata alla condizione da trattare. I pazienti a rischio di fratture correlate all'osteoporosi devono essere gestiti secondo le linee guida terapeutiche stabilite [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , REAZIONI AVVERSE ].
Reazioni avverse cutanee gravi
In associazione all'uso di PPI sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP). [vedere REAZIONI AVVERSE ]. Interrompere NEXIUM IV ai primi segni o sintomi di gravi reazioni avverse cutanee o altri segni di ipersensibilità e considerare un'ulteriore valutazione.
Lupus eritematoso cutaneo e sistemico
Sono stati segnalati lupus eritematoso cutaneo (CLE) e lupus eritematoso sistemico (LES) in pazienti che assumevano PPI, incluso esomeprazolo. Questi eventi si sono verificati sia come nuova insorgenza che come esacerbazione di una malattia autoimmune esistente. La maggior parte dei casi di lupus eritematoso indotto da PPI erano CLE.
La forma più comune di CLE segnalata nei pazienti trattati con PPI è stata CLE subacuta (SCLE) e si è verificata entro settimane o anni dopo la terapia farmacologica continua in pazienti che vanno dai neonati agli anziani. In generale, i reperti istologici sono stati osservati senza coinvolgimento d'organo.
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è segnalato meno comunemente del CLE nei pazienti che ricevono PPI. Il LES associato a PPI è solitamente più lieve del LES non indotto da farmaci. L'esordio del LES si verificava in genere entro giorni o anni dopo l'inizio del trattamento, principalmente in pazienti che andavano dai giovani adulti agli anziani. La maggior parte dei pazienti si è presentata con eruzione cutanea; tuttavia, sono state riportate anche artralgia e citopenia.
Evitare la somministrazione di PPI più a lungo di quanto indicato dal medico. Se si notano segni o sintomi coerenti con CLE o SLE in pazienti che ricevono NEXIUM 20 mg IV, interrompere il farmaco e indirizzare il paziente allo specialista appropriato per la valutazione. La maggior parte dei pazienti migliora con l'interruzione del solo PPI in 4-12 settimane. I test sierologici (p. es., ANA) possono essere positivi e i risultati dei test sierologici elevati possono richiedere più tempo per risolversi rispetto alle manifestazioni cliniche.
Interazione con Clopidogrel
Evitare l'uso concomitante di NEXIUM IV con clopidogrel. Clopidogrel è un profarmaco. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica da parte del clopidogrel è interamente dovuta a un metabolita attivo. Il metabolismo del clopidogrel nel suo metabolita attivo può essere compromesso dall'uso con farmaci concomitanti, come l'esomeprazolo, che inibiscono l'attività del CYP2C19. L'uso concomitante di clopidogrel con 40 mg di esomeprazolo riduce l'attività farmacologica di clopidogrel. Quando si utilizza NEXIUM IV, considerare una terapia antipiastrinica alternativa [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].
Ipomagnesiemia e metabolismo minerale
L'ipomagnesemia, sintomatica e asintomatica, è stata riportata raramente in pazienti trattati con PPI per almeno tre mesi, nella maggior parte dei casi dopo un anno di terapia. Gli eventi avversi gravi includono tetania, aritmie e convulsioni. L'ipomagnesiemia può portare a ipocalcemia e/o ipokaliemia e può esacerbare l'ipocalcemia sottostante nei pazienti a rischio. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento dell'ipomagnesemia ha richiesto la sostituzione del magnesio e l'interruzione del PPI.
Per i pazienti che dovrebbero essere sottoposti a un trattamento prolungato o che assumono PPI con farmaci come la digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (p. es., diuretici), gli operatori sanitari possono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente [vedere REAZIONI AVVERSE ].
Prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio e calcio prima dell'inizio di NEXIUM IV e periodicamente durante il trattamento in pazienti con un rischio preesistente di ipocalcemia (p. es., ipoparatiroidismo). Integrare con magnesio e/o calcio, se necessario. Se l'ipocalcemia è refrattaria al trattamento, considerare l'interruzione del PPI.
Interazione Con Erba Di San Giovanni O Rifampicina
I farmaci che inducono il CYP2C19 o il CYP3A4 (come l'erba di San Giovanni o la rifampicina) possono ridurre sostanzialmente le concentrazioni di esomeprazolo [vedi INTERAZIONI DI DROGA ]. Evitare l'uso concomitante di NEXIUM 40 mg IV con erba di San Giovanni o rifampicina.
Interazioni con indagini diagnostiche per tumori neuroendocrini
livelli sierici di cromogranina A (CgA) aumentano secondariamente alla diminuzione dell'acidità gastrica indotta da farmaci. L'aumento del livello di CgA può causare risultati falsi positivi nelle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. Gli operatori sanitari dovrebbero interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo almeno 14 giorni prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il test se i livelli iniziali di CgA sono elevati. Se vengono eseguiti test seriali (ad es. per il monitoraggio), è necessario utilizzare lo stesso laboratorio commerciale per i test, poiché gli intervalli di riferimento tra i test possono variare [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].
Interazione con metotrexato
La letteratura suggerisce che l'uso concomitante di IPP con metotrexato (principalmente ad alte dosi; vedere le informazioni sulla prescrizione di metotrexato) può aumentare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e/o del suo metabolita, portando eventualmente a tossicità da metotrexato. Nella somministrazione di alte dosi di metotrexato, in alcuni pazienti può essere presa in considerazione una sospensione temporanea del PPI [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].
Polipi della ghiandola fundica
L'uso di PPI è associato a un aumentato rischio di polipi della ghiandola fundica che aumenta con l'uso a lungo termine, specialmente oltre un anno. La maggior parte degli utenti di PPI che hanno sviluppato polipi della ghiandola fundica erano asintomatici e polipi della ghiandola fundica sono stati identificati casualmente all'endoscopia. Utilizzare la durata più breve della terapia con PPI adeguata alla condizione da trattare.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Il potenziale cancerogeno di esomeprazolo è stato valutato utilizzando studi sull'omeprazolo. In due studi di cancerogenicità orale di 24 mesi nei ratti, omeprazolo a dosi giornaliere di 1,7, 3,4, 13,8, 44,0 e 140,8 mg/kg/die (da circa 0,4 a 34 volte la dose umana di 40 mg/die espressa sulla superficie corporea base dell'area) ha prodotto carcinoidi delle cellule ECL gastriche in modo dose-correlato nei ratti maschi e femmine; l'incidenza di questo effetto è stata notevolmente maggiore nelle femmine di ratto, che avevano livelli ematici di omeprazolo più elevati. I carcinoidi gastrici si verificano raramente nel ratto non trattato. Inoltre, l'iperplasia delle cellule ECL era presente in tutti i gruppi trattati di entrambi i sessi. In uno di questi studi, femmine di ratto sono state trattate con 13,8 mg di omeprazolo/kg/die (circa 3,4 volte la dose umana di 40 mg/die sulla base della superficie corporea) per 1 anno, quindi seguite per un ulteriore anno senza il farmaco. . Non sono stati osservati carcinoidi in questi ratti. Alla fine di 1 anno è stata osservata un'aumentata incidenza di iperplasia delle cellule ECL correlata al trattamento (94% trattati vs 10% controlli). Entro il secondo anno la differenza tra ratti trattati e di controllo era molto più piccola (46% vs 26%) ma mostrava ancora più iperplasia nel gruppo trattato. Un adenocarcinoma gastrico è stato osservato in un ratto (2%). Nessun tumore simile è stato osservato nei ratti maschi o femmine trattati per 2 anni. Per questo ceppo di ratto non è stato storicamente notato alcun tumore simile, ma è difficile interpretare un reperto che coinvolga un solo tumore. Uno studio di 78 settimane sulla cancerogenicità orale dell'omeprazolo sui topi non ha mostrato un aumento dell'incidenza del tumore, ma lo studio non è stato conclusivo.
L'esomeprazolo è risultato negativo nel test di mutazione di Ames, nel test di aberrazione cromosomica delle cellule del midollo osseo di ratto in vivo e nel test del micronucleo di topo in vivo. L'esomeprazolo, tuttavia, è risultato positivo al test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani in vitro. L'omeprazolo è risultato positivo al test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani in vitro, al test di aberrazione cromosomica delle cellule del midollo osseo di topo in vivo e al test del micronucleo di topo in vivo.
I potenziali effetti di esomeprazolo sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive sono stati valutati utilizzando studi sull'omeprazolo. È stato riscontrato che omeprazolo a dosi orali fino a 138 mg/kg/die nei ratti (circa 34 volte la dose umana di 40 mg/die sulla base della superficie corporea) non ha alcun effetto sulle prestazioni riproduttive degli animali parentali.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Non ci sono studi adeguati e ben controllati con esomeprazolo nelle donne in gravidanza. L'esomeprazolo è l'isomero s dell'omeprazolo. I dati epidemiologici disponibili non dimostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori o altri esiti avversi della gravidanza con l'uso di omeprazolo nel primo trimestre. Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno determinato una letalità embrionale dose-dipendente a dosi di omeprazolo che erano circa da 3,4 a 34 volte una dose orale umana di 40 mg (basata su una superficie corporea per una persona di 60 kg).
La teratogenicità non è stata osservata negli studi sulla riproduzione animale con la somministrazione di esomeprazolo magnesio orale in ratti e conigli con dosi rispettivamente di circa 68 volte e 42 volte, una dose orale umana di 40 mg (sulla base della superficie corporea per una persona di 60 kg) . Cambiamenti nella morfologia ossea sono stati osservati nella progenie di ratti trattati durante la maggior parte della gravidanza e dell'allattamento a dosi uguali o superiori a circa 34 volte una dose orale umana di 40 mg. Quando la somministrazione materna è stata confinata alla sola gestazione, non vi sono stati effetti sulla morfologia della fisi ossea nella prole a qualsiasi età (vedi Dati ).
I rischi di fondo stimati di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata sono sconosciuti. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% e del 4% e del 15% e del 20%.
Dati
Dati umani
L'esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo. Quattro studi epidemiologici hanno confrontato la frequenza delle anomalie congenite tra i bambini nati da donne che hanno utilizzato omeprazolo durante la gravidanza con la frequenza delle anomalie tra i bambini di donne esposte agli antagonisti dei recettori H2 o ad altri controlli.
Uno studio epidemiologico di coorte retrospettivo basato sulla popolazione del Registro delle nascite mediche svedese, che copre circa il 99% delle gravidanze, dal 1995 al 99, ha riportato 955 bambini (824 esposti durante il primo trimestre con 39 di questi esposti oltre il primo trimestre e 131 esposti dopo il primo trimestre) le cui madri hanno utilizzato omeprazolo durante la gravidanza. Il numero di neonati esposti in utero all'omeprazolo che presentavano malformazioni, basso peso alla nascita, basso punteggio di Apgar o ospedalizzazione era simile al numero osservato in questa popolazione. Il numero di bambini nati con difetti del setto ventricolare e il numero di bambini nati morti era leggermente superiore nei bambini esposti all'omeprazolo rispetto al numero previsto in questa popolazione.
Uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione che copre tutti i nati vivi in Danimarca dal 1996 al 2009, ha riportato 1.800 nati vivi le cui madri hanno utilizzato omeprazolo durante il primo trimestre di gravidanza e 837.317 nati vivi le cui madri non hanno utilizzato alcun inibitore della pompa protonica. Il tasso complessivo di difetti alla nascita nei bambini nati da madri con esposizione all'omeprazolo nel primo trimestre è stato del 2,9% e del 2,6% nei bambini nati da madri non esposte ad alcun inibitore della pompa protonica durante il primo trimestre.
Uno studio di coorte retrospettivo ha riportato su 689 donne in gravidanza esposte a H2-bloccanti o omeprazolo nel primo trimestre (134 esposte a omeprazolo) e 1.572 donne in gravidanza non esposte a nessuno dei due durante il primo trimestre. Il tasso complessivo di malformazioni nella prole nata da madri con esposizione nel primo trimestre a omeprazolo, un H2-bloccante, o non esposta era rispettivamente del 3,6%, 5,5% e 4,1%.
Un piccolo studio osservazionale di coorte prospettico ha seguito 113 donne esposte a omeprazolo durante la gravidanza (89% con esposizioni nel primo trimestre). Il tasso riportato di malformazioni congenite maggiori è stato del 4% nel gruppo omeprazolo, del 2% nei controlli esposti a non teratogeni e del 2,8% nei controlli associati alla malattia. I tassi di aborti spontanei ed elettivi, parti pretermine, età gestazionale al momento del parto e peso medio alla nascita erano simili tra i gruppi.
Diversi studi non hanno riportato effetti avversi a breve termine evidenti sul neonato quando omeprazolo in dose singola orale o endovenosa è stato somministrato a oltre 200 donne in gravidanza come premedicazione per taglio cesareo in anestesia generale.
Dati sugli animali
omeprazolo
Studi sulla riproduzione condotti con omeprazolo nei ratti a dosi orali fino a 138 mg/kg/die (circa 34 volte una dose orale umana di 40 mg sulla superficie corporea) e nei conigli a dosi fino a 69,1 mg/kg/die ( circa 34 volte una dose orale umana di 40 mg sulla base della superficie corporea) durante l'organogenesi non ha rivelato alcuna evidenza di un potenziale teratogeno di omeprazolo. Nei conigli, l'omeprazolo in un intervallo di dosaggio compreso tra 6,9 e 69,1 mg/kg/die (da circa 3,4 a 34 volte una dose orale umana di 40 mg sulla base della superficie corporea) somministrato durante l'organogenesi ha prodotto aumenti dose-correlati della letalità embrionale, riassorbimento fetale e interruzioni della gravidanza. Nei ratti, sono state osservate tossicità embrio/fetale dose-correlata e tossicità per lo sviluppo postnatale nella prole risultante da genitori trattati con omeprazolo a 13,8-138,0 mg/kg/giorno (da circa 3,4 a 34 volte una dose orale umana di 40 mg sulla superficie corporea per area), somministrato prima dell'accoppiamento durante il periodo della lattazione.
esomeprazolo
Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale negli studi sulla riproduzione con esomeprazolo magnesio nei ratti a dosi orali fino a 280 mg/kg/die (circa 68 volte una dose orale umana di 40 mg sulla base della superficie corporea) o nei conigli a dosi orali fino a 86 mg/kg/die (circa 41 volte la dose umana sulla base della superficie corporea) somministrate durante l'organogenesi.
Uno studio di tossicità dello sviluppo pre e postnatale nei ratti con endpoint aggiuntivi per valutare lo sviluppo osseo è stato condotto con esomeprazolo magnesio a dosi orali comprese tra 14 e 280 mg/kg/die (da circa 3,4 a 68 volte una dose orale umana di 40 mg su un corpo base della superficie). La sopravvivenza neonatale/postnatale (dalla nascita allo svezzamento) è stata ridotta a dosi uguali o superiori a 138 mg/kg/die (circa 34 volte una dose orale umana di 40 mg sulla base della superficie corporea). Il peso corporeo e l'aumento di peso corporeo erano ridotti ed erano evidenti ritardi neurocomportamentali o generali dello sviluppo nell'immediato periodo successivo allo svezzamento a dosi uguali o superiori a 69 mg/kg/die (circa 17 volte una dose orale umana di 40 mg su un base della superficie). Inoltre, a dosi uguali o superiori a 14 mg/kg/die (circa 3,4 volte un essere umano orale, sono stati osservati una diminuzione della lunghezza, larghezza e spessore del femore dell'osso corticale, un ridotto spessore della cartilagine di accrescimento tibiale e ipocellularità del midollo osseo da minima a lieve). dose di 40 mg sulla base della superficie corporea). Nella progenie di ratti trattati con dosi orali di esomeprazolo magnesio a dosi uguali o superiori a 138 mg/kg/die (circa 34 volte una dose orale umana di 40 mg in base alla superficie corporea) è stata osservata displasia fisaria del femore.
Gli effetti sull'osso materno sono stati osservati in ratti in gravidanza e in allattamento in uno studio di tossicità pre e postnatale quando esomeprazolo magnesio è stato somministrato a dosi orali da 14 a 280 mg/kg/die (da circa 3,4 a 68 volte una dose orale umana di 40 mg su una base di superficie corporea). Quando ai ratti è stata somministrata la dose dal giorno 7 gestazionale fino allo svezzamento il giorno 21 postnatale, è stata osservata una diminuzione statisticamente significativa del peso del femore materno fino al 14% (rispetto al trattamento con placebo) a dosi uguali o superiori a 138 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose orale umana di 40 mg sulla base della superficie corporea).
Uno studio sullo sviluppo pre e postnatale in ratti con esomeprazolo stronzio (utilizzando dosi equimolari rispetto allo studio con esomeprazolo magnesio) ha prodotto risultati simili nelle madri e nei cuccioli come descritto sopra.
Uno studio di follow-up sulla tossicità dello sviluppo nei ratti con ulteriori punti temporali per valutare lo sviluppo osseo dei cuccioli dal giorno 2 postnatale all'età adulta è stato condotto con esomeprazolo magnesio a dosi orali di 280 mg/kg/die (circa 68 volte una dose orale umana di 40 mg su in base alla superficie corporea) in cui la somministrazione di esomeprazolo è avvenuta dal giorno 7 o dal giorno 16 gestazionale fino al parto. Quando la somministrazione materna era confinata alla sola gestazione, non vi erano effetti sulla morfologia della fisi ossea nella prole a qualsiasi età.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
L'esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo e dati limitati suggeriscono che l'omeprazolo possa essere presente nel latte materno. Non ci sono dati clinici sugli effetti di esomeprazolo sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di NEXIUM 20 mg e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da NEXIUM o dalla condizione materna sottostante.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di NEXIUM 20 mg EV sono state stabilite in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 17 anni per il trattamento a breve termine di GERD con EE, come alternativa alla terapia orale quando NEXIUM 40 mg orale non è possibile o appropriato.
L'uso di NEXIUM 40 mg IV in questa fascia di età si basa sull'estrapolazione dell'efficacia degli adulti nei bambini e sulla selezione della dose basata sull'abbinamento dell'esposizione dei pazienti pediatrici agli adulti, supportata dalle seguenti evidenze: a) risultati osservati da uno studio di farmacocinetica (PK) su NEXIUM 20 mg IV per iniezione in pazienti pediatrici, b) previsioni da un modello farmacocinetico di popolazione che confronta i dati farmacocinetici per via endovenosa tra pazienti adulti e pediatrici e c) relazione tra esposizione e risultati farmacodinamici ottenuti da dati orali pediatrici e per via endovenosa per adulti e d) risultati farmacocinetici da studi adeguati e ben controllati che hanno supportato l'approvazione di NEXIUM 40 mg IV negli adulti [vedi REAZIONI AVVERSE , FARMACOLOGIA CLINICA , Studi clinici ].
La sicurezza e l'efficacia di NEXIUM IV non sono state stabilite in pazienti di età inferiore a 1 mese per il trattamento della GERD con EE o per la riduzione del rischio di risanguinamento dell'ulcera gastrica o duodenale a seguito di endoscopia terapeutica.
Dati sugli animali giovani
In uno studio di tossicità su ratti giovani, esomeprazolo è stato somministrato con sali sia di magnesio che di stronzio a dosi orali da 34 a 68 volte una dose giornaliera umana di 40 mg in base alla superficie corporea. Sono stati osservati aumenti della morte alle alte dosi e, a tutte le dosi di esomeprazolo, si sono verificate diminuzioni del peso corporeo, aumento di peso corporeo, peso del femore e lunghezza del femore e diminuzioni della crescita complessiva [vedere Tossicologia non clinica ].
Uso geriatrico
In uno studio clinico su pazienti con ulcere gastriche o duodenali sanguinanti, il 52% dei 375 pazienti randomizzati a NEXIUM IV aveva 65 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra gli anziani e gli individui più giovani e altre esperienze cliniche riportate con NEXIUM 40 mg EV ed esomeprazolo orale non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani, ma non è possibile una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani escluso.
Insufficienza epatica
GERD Con EE
L'esposizione a esomeprazolo è aumentata sostanzialmente nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C), ma non nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classi Child-Pugh A e B) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ].
Per i pazienti adulti, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in caso di insufficienza epatica da lieve a moderata. Per i pazienti con grave insufficienza epatica la dose massima raccomandata è di 20 mg una volta al giorno [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].
Riduzione del rischio di risanguinamento di ulcere gastriche o duodenali a seguito di endoscopia terapeutica
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per NEXIUM 20 mg IV somministrato come somministrazione endovenosa continua in pazienti con insufficienza epatica. L'esposizione all'omeprazolo per via endovenosa, di cui l'esomeprazolo è un enantiomero, è aumentata nei pazienti con insufficienza epatica di tutti i gradi rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].
Per i pazienti adulti, non è necessario alcun aggiustamento della dose della dose iniziale di carico di NEXIUM IV 80 mg per i pazienti con qualsiasi grado di compromissione epatica. Ridurre la velocità dell'infusione continua a 6 mg/ora per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Classe Child-Pugh A e B) e a 4 mg/ora per i pazienti con grave insufficienza epatica (Classe Child-Pugh C) [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].
OVERDOSE
sintomi descritti in relazione al sovradosaggio deliberato di NEXIUM 40 mg (esperienza limitata di dosi superiori a 240 mg/die) sono transitori. Possono essere rilevanti anche segnalazioni di sovradosaggio con omeprazolo nell'uomo. Le dosi variavano fino a 2.400 mg (120 volte la dose clinica raccomandata abitualmente). Le manifestazioni erano variabili, ma includevano confusione, sonnolenza, visione offuscata, tachicardia, nausea, diaforesi, vampate di calore, mal di testa, secchezza delle fauci e altre reazioni avverse simili a quelle osservate ai dosaggi raccomandati. Vedere le informazioni complete sulla prescrizione di omeprazolo orale per informazioni complete sulla sicurezza. Non è noto alcun antidoto specifico per esomeprazolo. Poiché l'esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine, non si prevede che venga rimosso dalla dialisi. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
In caso di sovraesposizione, chiamare il centro antiveleni al numero 1-800-222-1222 per informazioni aggiornate sulla gestione dell'avvelenamento o del sovradosaggio.
CONTROINDICAZIONI
- NEXIUM 20 mg EV è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità ai benzimidazoli sostituiti oa qualsiasi componente della formulazione. Le reazioni di ipersensibilità possono includere anafilassi, shock anafilattico, angioedema, broncospasmo, nefrite tubulo-interstiziale acuta e orticaria [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , REAZIONI AVVERSE ].
- Gli inibitori della pompa protonica (PPI), incluso NEXIUM 20 mg IV, sono controindicati nei pazienti che ricevono prodotti contenenti rilpivirina [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].
FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo di azione
L'esomeprazolo appartiene a una classe di composti antisecretori, i benzimidazoli sostituiti, che sopprimono la secrezione acida gastrica mediante l'inibizione specifica del sistema enzimatico H+/K+ ATPasi sulla superficie secretoria della cellula parietale gastrica. L'esomeprazolo viene protonato e convertito nel compartimento acido della cellula parietale formando l'inibitore attivo, la sulfenamide achirale. Poiché questo sistema enzimatico è considerato la pompa dell'acido (protone) all'interno della mucosa gastrica, l'esomeprazolo è stato caratterizzato come un inibitore della pompa dell'acido gastrico, in quanto blocca la fase finale della produzione di acido. Questo effetto è correlato alla dose e porta all'inibizione della secrezione acida sia basale che stimolata, indipendentemente dallo stimolo.
Farmacodinamica
Attività antisecretoria
L'effetto di esomeprazolo sul pH intragastrico nelle 24 ore in soggetti sani è stato valutato in due studi di 20 mg e 40 mg di NEXIUM 20 mg IV infusi per via endovenosa una volta al giorno per 30 minuti per 5 giorni, come mostrato nella Tabella 7.
In due studi sono stati valutati gli effetti di esomeprazolo sul pH intragastrico nelle 24 ore dopo la somministrazione di un'infusione endovenosa di 80 mg di NEXIUM.IV in 30 minuti seguita da un'infusione continua di 8 mg/ora per 23,5 ore.
Nei soggetti caucasici sani H. pylori-negativi (n=24), la percentuale di tempo nelle 24 ore (IC 95%) quando il pH intragastrico era > 6 e > 7 era del 52,3 % (40,3, 64,4) e del 4,8 % (1,8, 7.8), rispettivamente.
In soggetti cinesi sani H. pylori-positivi (n=8) e H. pylori-negativi (n=11), la percentuale di tempo su 24 ore (IC 95%) quando il pH intragastrico era > 6 e > 7 era del 53% ( 45,6, 60,3) e 15,1% (9,5, 20,7). La percentuale di tempo con pH intragastrico > 6 [59% contro 47%] e con pH > 7 [17% contro 11%] tendeva ad essere maggiore nei soggetti positivi per H. pylori rispetto ai soggetti negativi per H. pylori.
Effetti della gastrina sierica
L'effetto di esomeprazolo sulle concentrazioni sieriche di gastrina è stato valutato in circa 2.700 pazienti negli studi clinici di esomeprazolo orale per un massimo di 8 settimane e in oltre 1.300 pazienti trattati per un massimo di 12 mesi. Il livello medio di gastrina a digiuno è aumentato in modo dose-correlato. L'aumento delle concentrazioni sieriche di gastrina ha raggiunto un plateau entro due o tre mesi dalla terapia ed è tornato ai livelli basali entro quattro settimane dall'interruzione della terapia.
L'aumento della gastrina provoca iperplasia delle cellule simili a enterocromaffini e un aumento dei livelli sierici di cromogranina A (CgA). L'aumento dei livelli di CgA può causare risultati falsi positivi nelle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
Effetti cellulari simili a enterocromaffini (ECL).
Non sono disponibili dati sugli effetti dell'esomeprazolo per via endovenosa sulle cellule ECL.
Sono stati ottenuti campioni di biopsia gastrica umana da più di 3.000 pazienti (sia bambini che adulti) trattati per via orale con omeprazolo in studi clinici a lungo termine. L'incidenza dell'iperplasia delle cellule ECL in questi studi è aumentata nel tempo; tuttavia, in questi pazienti non è stato riscontrato alcun caso di carcinoidi, displasia o neoplasia delle cellule ECL [vedi Tossicologia non clinica ].
In oltre 1.000 pazienti trattati con esomeprazolo orale (10 mg, 20 mg o 40 mg/die) fino a 12 mesi, la prevalenza dell'iperplasia delle cellule ECL è aumentata con il tempo e la dose. Nessun paziente ha sviluppato carcinoidi, displasia o neoplasia delle cellule ECL nella mucosa gastrica.
Effetti endocrini
Esomeprazolo non ha avuto effetti sulla funzione tiroidea quando somministrato in dosi orali di 20 mg o 40 mg per 4 settimane. Altri effetti dell'esomeprazolo sul sistema endocrino sono stati valutati negli studi sull'omeprazolo. Dosi orali di 30 mg o 40 mg di omeprazolo al giorno per 2-4 settimane non hanno avuto effetti sul metabolismo dei carboidrati, sui livelli circolanti di ormone paratiroideo, cortisolo, estradiolo, testosterone, prolattina, colecistochinina o secretina.
Farmacocinetica
Assorbimento
La farmacocinetica di esomeprazolo in soggetti sani dopo somministrazione di NEXIUM IV 20 mg e 40 mg una volta al giorno come infusione endovenosa in 30 minuti per 5 giorni è mostrata nella Tabella 8.
Dopo somministrazione endovenosa di NEXIUM 40 mg EV in 24 soggetti sani come dose di carico di 80 mg in 30 minuti seguita da un'infusione continua di 8 mg/ora per 23,5 ore (per un totale di 24 ore), parametri farmacocinetici di esomeprazolo [valore medio geometrico (IC 95%)] erano i seguenti: AUCt 111,1 micromol*h/L (100,5, 122,7 micromol*h/L), Cmax 15,0 micromol/L (13,5, 16,6 micromol/L) e concentrazione plasmatica allo stato stazionario (Css) 3,9 micromol/L (3,5, 4,5 micromol/L). In un altro studio su soggetti caucasici sani è stato somministrato lo stesso regime di trattamento.
L'esomeprazolo è un inibitore tempo-dipendente del CYP2C19, con conseguente autoinibizione e farmacocinetica non lineare. L'esposizione sistemica aumenta in modo più che proporzionale alla dose dopo dosi orali multiple di esomeprazolo. Rispetto alla prima dose, l'esposizione sistemica (Cmax e AUC0-24h) allo stato stazionario dopo la somministrazione una volta al giorno è aumentata rispettivamente del 43% e del 90%, rispetto a dopo la prima dose per la dose da 20 mg ed è aumentata del 95% e 159%, rispettivamente, per la dose da 40 mg.
Distribuzione
L'esomeprazolo si lega per il 97% alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazione da 2 a 20 micromol/L. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario nei soggetti sani è di circa 16 L.
Eliminazione
Metabolismo
L'esomeprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP). I metaboliti dell'esomeprazolo mancano di attività antisecretoria. La maggior parte del metabolismo dell'esomeprazolo dipende dall'isoenzima CYP2C19, che forma i metaboliti idrossi e desmetil. La quantità rimanente dipende dal CYP3A4 che forma il metabolita sulfone.
Escrezione
L'esomeprazolo viene escreto come metaboliti principalmente nelle urine ma anche nelle feci. Meno dell'1% del farmaco originario viene escreto nelle urine. L'esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma e non vi è accumulo durante la somministrazione una volta al giorno. L'emivita plasmatica di eliminazione di esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa di NEXIUM IV è di circa 1,1-1,4 ore e si prolunga con l'aumento delle dosi.
La clearance plasmatica (CL) è di circa 5,9-7,2 L/h durante la somministrazione di NEXIUM 40 mg EV come infusione endovenosa di 80 mg in 30 minuti seguita da un'infusione continua di 8 mg/ora per 23,5 ore.
Popolazioni specifiche
Pazienti geriatrici
I valori di AUC e Cmax di esomeprazolo erano leggermente superiori (25% e 18%, rispettivamente) negli anziani rispetto ai soggetti più giovani allo stato stazionario. Questo aumento dell'esposizione non è considerato clinicamente rilevante.
Pazienti Pediatrici
La farmacocinetica di esomeprazolo è stata valutata in 50 pazienti pediatrici dalla nascita ai 17 anni di età, inclusi (di cui 44 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 17 anni) in uno studio randomizzato, in aperto, multinazionale, a dosi multiple di 20 mg di NEXIUM 40 mg IV somministrati come iniezione endovenosa di 3 minuti una volta al giorno. I valori di AUC plasmatica di esomeprazolo erano superiori del 183% e del 60% nei pazienti pediatrici di età compresa rispettivamente tra 6 e 11 anni e tra 12 e 17 anni, rispetto agli adulti.
Successive analisi farmacocinetiche hanno predetto che i seguenti regimi posologici avrebbero raggiunto esposizioni plasmatiche allo stato stazionario (AUC0-24) paragonabili a quelle osservate nei pazienti adulti ai quali erano stati somministrati 20 mg di NEXIUM IV una volta al giorno: 0,5 mg/kg una volta al giorno per i pazienti pediatrici da 1 mese a 11 mesi di età, 10 mg una volta al giorno per i pazienti pediatrici da 1 anno a 17 anni con peso corporeo inferiore a 55 kg e 20 mg una volta al giorno per i pazienti pediatrici da 1 anno a 17 anni con peso corporeo pari o superiore a 55 kg. Si prevedeva che l'aumento della durata dell'infusione da 3 minuti a 10 minuti o 30 minuti producesse valori di Cmax allo stato stazionario paragonabili a quelli osservati nei pazienti adulti alle dosi di NEXIUM IV rispettivamente di 40 mg e 20 mg, rispettivamente [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].
Pazienti maschi e femmine
valori di AUC e Cmax di esomeprazolo erano leggermente superiori (13%) nelle femmine rispetto ai maschi allo stato stazionario quando somministrato per via orale. Differenze simili sono state osservate per la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questo aumento dell'esposizione non è considerato clinicamente rilevante.
Pazienti con insufficienza renale
Non si prevede che la farmacocinetica di esomeprazolo nei pazienti con insufficienza renale sia alterata rispetto ai soggetti sani poiché meno dell'1% di esomeprazolo viene escreto immodificato nelle urine.
Pazienti con insufficienza epatica
La farmacocinetica di esomeprazolo allo stato stazionario ottenuta dopo la somministrazione di 40 mg per via orale una volta al giorno a 4 pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) e grave (Child-Pugh Classe C) era rispetto a quelli ottenuti in 36 pazienti maschi e femmine con GERD con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, le AUC erano comprese nell'intervallo che ci si poteva aspettare in pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con grave insufficienza epatica, le AUC erano da 2 a 3 volte superiori rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per esomeprazolo somministrato come somministrazione endovenosa continua in pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di omeprazolo per via endovenosa 80 mg infusi in 30 minuti, seguiti da 8 mg/ora in 47,5 ore in pazienti con lieve (Classe Child-Pugh A; n=5), moderato (Classe Child-Pugh B; n=4) e grave (Child-Pugh Classe C; n=3) insufficienza epatica sono stati confrontati con quelli ottenuti in 24 soggetti sani maschi e femmine. Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, la clearance dell'omeprazolo e la concentrazione plasmatica allo stato stazionario erano rispettivamente del 35% circa e del 50% superiori rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance dell'omeprazolo era del 50% rispetto a quella dei soggetti sani e la concentrazione plasmatica allo stato stazionario era doppia rispetto a quella dei soggetti sani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
Studi sull'interazione tra farmaci
Effetto di esomeprazolo/omeprazolo su altri farmaci
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che è improbabile che esomeprazolo inibisca i CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A4.
Antiretrovirali
Per alcuni farmaci antiretrovirali, come rilpivirina, atazanavir e nelfinavir, sono state riportate concentrazioni sieriche ridotte quando somministrati insieme a omeprazolo [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].
Rilpivirina
A seguito di dosi multiple di rilpivirina (150 mg, al giorno) e omeprazolo (20 mg, al giorno), l'AUC è diminuita del 40%, la Cmax del 40% e la Cmin del 33% per rilpivirina [vedere CONTROINDICAZIONI ].
Nelfinavir
A seguito di dosi multiple di nelfinavir (1250 mg, due volte al giorno) e omeprazolo (40 mg al giorno), l'AUC è diminuita del 36% e del 92%, la Cmax del 37% e dell'89% e la Cmin del 39% e del 75% rispettivamente per nelfinavir e M8 .
Atazanavir
A seguito di dosi multiple di atazanavir (400 mg, al giorno) e omeprazolo (40 mg, al giorno, 2 ore prima di atazanavir), l'AUC è stata ridotta del 94%, la Cmax del 96% e la Cmin del 95%.
Saquinavir
seguito di dosi multiple di saquinavir/ritonavir (1000/100 mg) due volte al giorno per 15 giorni con omeprazolo 40 mg al giorno co-somministrati nei giorni da 11 a 15. L'AUC è stata aumentata dell'82%, la Cmax del 75% e la Cmin del 106%. Il meccanismo alla base di questa interazione non è completamente chiarito.
Clopidogrel
In uno studio crossover, ai soggetti sani è stato somministrato clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg al giorno come dose di mantenimento per 28 giorni) da solo e con esomeprazolo (40 mg PO una volta al giorno contemporaneamente a clopidogrel) per 29 giorni. L'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è stata ridotta dal 35% al 40% in questo periodo di tempo in cui clopidogrel ed esomeprazolo sono stati somministrati insieme. Sono stati anche misurati parametri farmacodinamici e dimostrato che il cambiamento nell'inibizione dell'aggregazione piastrinica era correlato al cambiamento nell'esposizione al metabolita attivo clopidogrel [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ].
Micofenolato Mofetile
La somministrazione di 20 mg di omeprazolo due volte al giorno per 4 giorni e di una dose singola da 1000 mg di MMF circa un'ora dopo l'ultima dose di omeprazolo a 12 soggetti sani in uno studio incrociato ha determinato una riduzione del 52% della Cmax e del 23% nell'UAC di MPA [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].
cilostazolo
L'omeprazolo agisce come un inibitore del CYP2C19. Omeprazolo, somministrato in dosi di 40 mg al giorno per una settimana a 20 soggetti sani nello studio cross-over, ha aumentato la Cmax e l'AUC del cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%. La Cmax e l'AUC di uno dei metaboliti attivi, il 3,4-diidro-cilostazolo, che ha un'attività 4-7 volte superiore a quella del cilostazolo, sono aumentate rispettivamente del 29% e del 69%. Si prevede che la co-somministrazione di cilostazolo con omeprazolo aumenti le concentrazioni di cilostazolo e del metabolita attivo sopra menzionato [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].
Diazepam
La co-somministrazione di esomeprazolo 30 mg e diazepam, un substrato del CYP2C19, ha determinato una riduzione del 45% della clearance del diazepam. Sono stati osservati aumenti dei livelli plasmatici di diazepam 12 ore dopo la somministrazione e oltre. Tuttavia, a quel tempo, i livelli plasmatici di diazepam erano al di sotto dell'intervallo terapeutico e quindi è improbabile che questa interazione abbia rilevanza clinica.
Digossina
La somministrazione concomitante di omeprazolo 20 mg una volta al giorno e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (30% in due soggetti) [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].
Altri farmaci
La somministrazione concomitante di esomeprazolo e naprossene (FANS non selettivo) non ha identificato alcun cambiamento clinicamente rilevante nei profili farmacocinetici di questi FANS.
Effetto di altri farmaci su esomeprazolo/omeprazolo
Erba di San Giovanni
In uno studio incrociato su 12 soggetti maschi sani, l'erba di San Giovanni (300 mg tre volte al giorno per 14 giorni) ha ridotto significativamente l'esposizione sistemica all'omeprazolo nei metabolizzatori lenti del CYP2C19 (Cmax e AUC sono diminuite del 37,5% e del 37,9 %, rispettivamente) e metabolizzatori estensivi (Cmax e AUC diminuite rispettivamente del 49,6% e del 43,9%) [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].
Voriconazolo
La somministrazione concomitante di omeprazolo e voriconazolo (un inibitore combinato di CYP2C19 e CYP3A4) ha comportato un più che raddoppiare l'esposizione a omeprazolo. Quando voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per un giorno, seguito da 200 mg una volta al giorno per 6 giorni) è stato somministrato con omeprazolo (40 mg una volta al giorno per 7 giorni) a soggetti sani, la Cmax e l'AUC0-24 allo stato stazionario di omeprazolo significativamente aumentato: una media di 2 volte (IC 90%: 1,8, 2,6) e 4 volte (IC 90%: 3,3, 4,4), rispettivamente, rispetto a quando l'omeprazolo è stato somministrato senza voriconazolo [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].
Altri farmaci
La co-somministrazione di esomeprazolo con contraccettivi orali, diazepam, fenitoina, chinidina, naprossene (FANS non selettivo) non sembrava modificare il profilo farmacocinetico di esomeprazolo.
Microbiologia
Effetti sull'ecologia microbica gastrointestinale
La diminuzione dell'acidità gastrica dovuta a qualsiasi mezzo, inclusi gli inibitori della pompa protonica, aumenta la conta gastrica dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può portare a un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali come Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche Clostridium difficile.
Farmacogenomica
Il CYP2C19, un enzima polimorfico, è coinvolto nel metabolismo dell'esomeprazolo. L'allele CYP2C19*1 è completamente funzionale mentre gli alleli CYP2C19*2 e *3 non sono funzionali. Esistono altri alleli associati a funzione enzimatica assente o ridotta. I pazienti che trasportano due alleli completamente funzionali sono metabolizzatori estensivi e quelli che trasportano due alleli con perdita di funzione sono metabolizzatori lenti. L'esposizione sistemica all'esomeprazolo varia con lo stato del metabolismo del paziente: metabolizzatori lenti > metabolizzatori intermedi > metabolizzatori estensivi. Circa il 3% dei caucasici e il 15-20% degli asiatici sono metabolizzatori lenti del CYP2C19.
Le esposizioni sistemiche all'esomeprazolo erano leggermente superiori (circa 17%) nei metabolizzatori intermedi del CYP2C19 (IM; n=6) rispetto ai metabolizzatori estensivi (EM; n=17) del CYP2C19. Differenze farmacocinetiche simili sono state notate tra questi genotipi in uno studio su soggetti sani cinesi che includeva 7 EM e 11 IM. Ci sono informazioni farmacocinetiche molto limitate per i metabolizzatori lenti (PM) da questi studi.
Allo stato stazionario dopo la somministrazione una volta al giorno di NEXIUM 40 mg EV 40 mg, il rapporto tra l'AUC nei metabolizzatori poveri e l'AUC nel resto della popolazione (EM) è di circa 1,5. Questo cambiamento nell'esposizione non è considerato clinicamente significativo.
Tossicologia animale e/o farmacologia
Studi sulla riproduzione
Sono stati condotti studi sulla riproduzione nei ratti a dosi orali fino a 280 mg/kg/die (circa 68 volte una dose orale umana di 40 mg sulla superficie corporea) e nei conigli a dosi orali fino a 86 mg/kg/die (circa 42 volte una dose orale umana di 40 mg sulla base della superficie corporea) e non hanno rivelato evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa di esomeprazolo [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
Studio sugli animali giovani
Uno studio di tossicità di 28 giorni con una fase di recupero di 14 giorni è stato condotto in ratti giovani con esomeprazolo magnesio a dosi da 70 a 280 mg/kg/giorno (da circa 17 a 68 volte una dose giornaliera orale umana di 40 mg sulla superficie corporea base della zona). È stato osservato un aumento del numero di decessi alla dose elevata di 280 mg/kg/die quando a ratti giovani è stato somministrato esomeprazolo magnesio dal giorno 7 postnatale al giorno 35 postnatale. Inoltre, dosi uguali o superiori a 140 mg/kg/ giorno (circa 34 volte una dose giornaliera orale umana di 40 mg sulla base della superficie corporea), ha prodotto diminuzioni correlate al trattamento del peso corporeo (circa il 14%) e aumento di peso corporeo, diminuzioni del peso del femore e della lunghezza del femore, e ha influenzato in generale crescita. Risultati comparabili sopra descritti sono stati osservati anche in questo studio con un altro sale di esomeprazolo, esomeprazolo stronzio, a dosi equimolari di esomeprazolo.
Studi clinici
Soppressione acida in GERD
Sono stati condotti quattro studi crossover multicentrici, in aperto, a due periodi per confrontare gli effetti farmacodinamici di esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa o orale sulla soppressione acida in 206 pazienti con sintomi di GERD con o senza esofagite erosiva. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 20 o 40 mg di NEXIUM 40 mg EV o esomeprazolo orale una volta al giorno per 10 giorni (periodo 1), quindi sono stati trasferiti nel periodo 2 all'altra formulazione per 10 giorni, abbinando la rispettiva dose dal periodo 1. NEXIUM 40mg IV 20 mg e 40 mg è stato somministrato come iniezione di 3 minuti in due degli studi e come infusione di 15 minuti negli altri due studi.
La popolazione dei pazienti variava da 18 a 72 anni; Il 54% erano donne; 53% caucasico, 24% nero, 5% asiatico e 17% altra razza. La produzione di acido basale (BAO) e la produzione di acido massima (MAO) sono state determinate da 22 a 24 ore dopo la dose nel periodo 1, giorno 11; nel periodo 2, giorno 3; e nel periodo 2, giorno 11. BAO e MAO sono stati stimati da raccolte continue di contenuto gastrico per 1 ora prima e dopo (rispettivamente) iniezione sottocutanea di 6,0 mcg/kg di pentagastrina.
In questi studi, dopo 10 giorni di somministrazione una volta al giorno, NEXIUM IV 20 mg e 40 mg erano simili al corrispondente dosaggio orale di esomeprazolo nella loro capacità di sopprimere BAO e MAO in questi pazienti con GERD (vedere Tabella 9 di seguito).
Non ci sono stati cambiamenti significativi nella soppressione acida quando si è passati dalla forma di dosaggio endovenosa a quella orale.
Ulcere gastriche o duodenali sanguinanti
Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto su 764 pazienti che presentavano emorragia gastrica o duodenale confermata endoscopicamente. La popolazione aveva dai 18 ai 98 anni; Il 68% erano maschi, l'87% caucasici, l'1% neri, il 7% asiatici e il 4% di altra razza. Dopo l'emostasi endoscopica, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o NEXIUM IV 80 mg come infusione endovenosa della durata di 30 minuti seguita da un'infusione continua di 8 mg/ora per un totale di 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti hanno ricevuto un PPI orale per 27 giorni. Il verificarsi di risanguinamento entro 3 giorni dalla randomizzazione è stato del 5,9% nel gruppo trattato con NEXIUM 20 mg e.v. rispetto al 10,3% nel gruppo placebo (differenza di trattamento -4,4%; intervallo di confidenza al 95%: -8,3%, -0,6%; p=0,03 ). Questa differenza di trattamento era simile a quella osservata al giorno 7 e al giorno 30, durante i quali tutti i pazienti stavano ricevendo un PPI orale.
Uno studio monocentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto a Hong Kong ha anche dimostrato una riduzione rispetto al placebo del rischio di risanguinamento entro 72 ore nei pazienti con ulcere gastriche o duodenali sanguinanti che hanno ricevuto omeprazolo racemico, il 50% dei quali è l'enantiomero S esomeprazolo.
INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE
Reazioni avverse
Consigliare ai pazienti di riferire al proprio medico se manifestano segni o sintomi coerenti con:
- Reazioni di ipersensibilità [vedi CONTROINDICAZIONI ]
- Nefrite tubulointerstiziale acuta [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Diarrea associata a Clostridium difficile [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Frattura ossea [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Reazioni avverse cutanee gravi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
- Lupus eritematoso cutaneo e sistemico [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Ipomagnesemia e metabolismo minerale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Interazioni farmacologiche
Consigliare ai pazienti di riferire al proprio medico prima di iniziare il trattamento con uno dei seguenti:
- Prodotti contenenti rilpivirina [vedi CONTROINDICAZIONI ]
- Clopidogrel [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Erba di San Giovanni o rifampicina [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
- Metotrexato ad alte dosi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
Amministrazione
- Informare i pazienti che gli antiacidi possono essere utilizzati durante l'assunzione di NEXIUM 40 mg IV