Neoral 25mg, 100mg Cyclosporine Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Neoral 25mg e come si usa?

Neoral 25mg è un medicinale da prescrizione utilizzato come profilassi per prevenire il rigetto d'organo dopo il trapianto e per trattare i sintomi dell'artrite reumatoide e della psoriasi. Neoral può essere usato da solo o con altri farmaci.

Neoral appartiene a una classe di farmaci chiamati DMARD, Immunomodulatori; immunosoppressori; Inibitori della calcineurina.

Non è noto se Neoral 25 mg sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Neoral?

Neoral può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• orticaria,
• respirazione difficoltosa,
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola,
• problemi con la parola, il pensiero, la vista o il movimento muscolare,
• crisi,
• forte mal di testa,
• visione offuscata,
• martellando nel collo o nelle orecchie,
• pelle pallida,
• lividi facili,
• sanguinamento insolito,
• nausea,
• debolezza,
• sensazione di formicolio,
• dolore al petto,
• battiti cardiaci irregolari,
• perdita di movimento,
• minzione scarsa o assente,
• gonfiore ai piedi o alle caviglie,
• sentirsi stanco,
• fiato corto,
• perdita di appetito,
• mal di stomaco (in alto a destra),
• ingiallimento della pelle o degli occhi,
• febbre,
• brividi,
• sintomi influenzali,
• piaghe alla bocca,
• piaghe della pelle,
• mal di gola, e
• tosse

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Neoral includono:

• tremori o tremori,
• acne,
• aumento della crescita dei peli del viso o del corpo,
• aumento della pressione sanguigna,
• nausea,
• diarrea, e
• gengive gonfie o doloranti

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Neoral. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

Neoral® è una formulazione orale di ciclosporina che forma immediatamente una microemulsione in ambiente acquoso.

La ciclosporina, il principio attivo di Neoral®, è un agente immunosoppressore polipeptidico ciclico costituito da 11 aminoacidi. È prodotto come metabolita dalla specie di funghi Beauveria nivea.

Chimicamente, la ciclosporina è designata come [R-[R*,R*-(E)]]-ciclico-(L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucilN-metil-L-leucil-N-metile -L-valil-3-idrossi-N,4-dimetil-L-2-ammino-6-octenoil-L-α -amminobutirril-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metile -L-leucile).

Le capsule di gelatina molle Neoral® (capsule di ciclosporina, USP) MODIFICATE sono disponibili nei dosaggi da 25 mg e 100 mg.

Ogni capsula da 25 mg contiene:

ciclosporina………………………………25 mg di alcol, USP disidratato.............................11,9% v/v (9,5% peso/vol.)

Ogni capsula da 100 mg contiene:

ciclosporina……………………………...100 mg di alcol, USP disidratato.............................11,9 % v/v (9,5% peso/vol.)

Ingredienti inattivi: Olio di mais-mono-di-trigliceridi, olio di ricino idrogenato poliossile 40 NF, DL-αtocoferolo USP, gelatina NF, glicerolo, ossido di ferro nero, glicole propilenico USP, biossido di titanio USP, carminio e altri ingredienti.

Neoral® Soluzione orale (soluzione orale di ciclosporina, USP) MODIFIED è disponibile in flaconi da 50 ml.

Ogni ml contiene:

ciclosporina…………………..................100 mg/mL alcol, USP disidratato............... ...........11,9% v/v (9,5% p/vol.)

Ingredienti inattivi: Olio di mais-mono-di-trigliceridi, olio di ricino idrogenato poliossile 40 NF, DL-α tocoferolo USP, glicole propilenico USP.

La struttura chimica della ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è:

INDICAZIONI

Trapianto di rene, fegato e cuore

Neoral 25 mg è indicato per la profilassi del rigetto d'organo nei trapianti allogenici di rene, fegato e cuore. Neoral 100 mg è stato utilizzato in combinazione con azatioprina e corticosteroidi.

Artrite reumatoide

Neoral è indicato per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide attiva grave in cui la malattia non ha risposto adeguatamente al metotrexato. Neoral può essere usato in combinazione con metotrexato nei pazienti con artrite reumatoide che non rispondono adeguatamente al metotrexato da solo.

Psoriasi

Neoral è indicato per il trattamento di pazienti adulti non immunocompromessi con psoriasi a placche grave (es. estesa e/o invalidante), recalcitrante che non hanno risposto ad almeno una terapia sistemica (es. PUVA, retinoidi o metotrexato) o in pazienti per i quali altre terapie sistemiche sono controindicate o non possono essere tollerate.

Sebbene il rimbalzo si verifichi raramente, la maggior parte dei pazienti sperimenterà una ricaduta con Neoral 100 mg come con altre terapie al termine del trattamento.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Neoral 25mg Capsule di gelatina molle (capsule di ciclosporina, USP) MODIFICATA e soluzione orale Neoral (soluzione orale di ciclosporina, USP) MODIFICA D

Neoral ha una maggiore biodisponibilità rispetto a Sandimmune. Neoral 25mg e Sandimmune non sono bioequivalenti e non possono essere usati in modo intercambiabile senza la supervisione del medico.

La dose giornaliera di Neoral 100 mg deve essere sempre somministrata in due dosi divise (BID). Si raccomanda di somministrare Neoral secondo uno schema coerente per quanto riguarda l'ora del giorno e la relazione con i pasti. Pompelmo e succo di pompelmo influenzano il metabolismo, aumentando la concentrazione ematica di ciclosporina, quindi dovrebbero essere evitati.

Popolazioni specifiche

Compromissione renale nel trapianto di rene, fegato e cuore

La ciclosporina subisce una minima eliminazione renale e la sua farmacocinetica non sembra essere significativamente alterata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale che ricevono trattamenti di emodialisi di routine (vedi FARMACOLOGIA CLINICA ). Tuttavia, a causa del suo potenziale nefrotossico (vedi AVVERTENZE ), si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale; il dosaggio della ciclosporina deve essere ridotto se indicato (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI ).

Compromissione renale nell'artrite reumatoide e nella psoriasi

I pazienti con funzionalità renale compromessa non devono ricevere ciclosporina (vedi CONTROINDICAZIONI , AVVERTENZE e PRECAUZIONI ).

Insufficienza epatica

La clearance della ciclosporina può essere significativamente ridotta nei pazienti con malattia epatica grave (vedi FARMACOLOGIA CLINICA ). Può essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti con grave insufficienza epatica per mantenere le concentrazioni ematiche entro l'intervallo target raccomandato (vedere AVVERTENZE e PRECAUZIONI ).

Pazienti appena trapiantati

La dose orale iniziale di Neoral 25 mg può essere somministrata da 4 a 12 ore prima del trapianto o essere somministrata dopo l'intervento. La dose iniziale di Neoral 25 mg varia a seconda dell'organo trapiantato e degli altri agenti immunosoppressori inclusi nel protocollo immunosoppressivo. Nei pazienti appena trapiantati, la dose orale iniziale di Neoral è la stessa della dose orale iniziale di Sandimmune. Le dosi iniziali suggerite sono disponibili dai risultati di un'indagine del 1994 sull'uso di Sandimmune nei centri di trapianto degli Stati Uniti. Le dosi iniziali medie ± DS erano 9 ± 3 mg/kg/die per i pazienti con trapianto renale (75 centri), 8 ± 4 mg/kg/die per i pazienti con trapianto di fegato (30 centri) e 7 ± 3 mg/kg/die per i pazienti con trapianto cardiaco (24 centri). Le dosi giornaliere totali sono state divise in due dosi giornaliere uguali. La dose di Neoral viene successivamente aggiustata per raggiungere una concentrazione ematica predefinita di ciclosporina (vedere Monitoraggio della concentrazione ematica nei pazienti trapiantati sotto). Se vengono utilizzate le concentrazioni ematiche minime di ciclosporina, l'intervallo target è lo stesso per Neoral 100 mg e Sandimmune. L'utilizzo dello stesso intervallo target di concentrazione minima per Neoral 100 mg come per Sandimmune comporta una maggiore esposizione alla ciclosporina quando viene somministrato Neoral (vedere Farmacocinetica, Assorbimento ). Il dosaggio deve essere titolato in base alle valutazioni cliniche del rigetto e della tollerabilità. Dosi inferiori di 100 mg di Neoral possono essere sufficienti come terapia di mantenimento.

Inizialmente è raccomandata una terapia aggiuntiva con corticosteroidi surrenali. Diversi schemi di dosaggio graduale del prednisone sembrano ottenere risultati simili. Uno schema posologico rappresentativo basato sul peso del paziente è iniziato con 2,0 mg/kg/giorno per i primi 4 giorni, è diminuito gradualmente a 1,0 mg/kg/giorno entro 1 settimana, 0,6 mg/kg/giorno entro 2 settimane, 0,3 mg/kg/giorno entro 1 mese e 0,15 mg/kg/giorno entro 2 mesi e successivamente come dose di mantenimento. Le dosi di steroidi possono essere ulteriormente ridotte su base individualizzata a seconda dello stato del paziente e della funzione dell'innesto. Gli aggiustamenti del dosaggio del prednisone devono essere effettuati in base alla situazione clinica.

Conversione da Sandimmune a Neoral 25 mg nei pazienti trapiantati

Nei pazienti trapiantati che sono considerati per la conversione a Neoral da Sandimmune, Neoral deve essere iniziato con la stessa dose giornaliera usata in precedenza con Sandimmune (conversione della dose 1:1). La dose di Neoral deve essere successivamente aggiustata per raggiungere la concentrazione minima di ciclosporina prima della conversione. L'utilizzo dello stesso intervallo target di concentrazione minima per Neoral 100 mg come per Sandimmune comporta una maggiore esposizione alla ciclosporina quando viene somministrato Neoral (vedere Farmacocinetica, Assorbimento ). I pazienti con sospetto scarso assorbimento di Sandimmune richiedono strategie di dosaggio differenti (vedi Pazienti trapiantati con scarso assorbimento di Sandimmune, sotto). In alcuni pazienti, l'aumento della concentrazione nel canale ematico è più pronunciato e può essere di importanza clinica.

Fino a quando la concentrazione ematica minima non raggiunge il valore pre-conversione, si raccomanda vivamente di monitorare la concentrazione ematica minima di ciclosporina ogni 4-7 giorni dopo la conversione in Neoral Inoltre, i parametri di sicurezza clinica, come la creatinina sierica e la pressione sanguigna, devono essere monitorati ogni due settimane durante i primi due mesi dopo la conversione. Se le concentrazioni ematiche minime sono al di fuori dell'intervallo desiderato e/o se i parametri di sicurezza clinica peggiorano, il dosaggio di Neoral 100 mg deve essere adeguato di conseguenza.

Pazienti trapiantati con scarso assorbimento di Sandimmune

I pazienti con concentrazioni ematiche minime di ciclosporina inferiori alle attese in relazione alla dose orale di Sandimmune possono avere un assorbimento scarso o incoerente della ciclosporina da Sandimmune. Dopo la conversione a Neoral, i pazienti tendono ad avere concentrazioni di ciclosporina più elevate. A causa dell'aumento della biodisponibilità della ciclosporina in seguito alla conversione in Neoral, la concentrazione ematica di ciclosporina può superare l'intervallo target. Particolare cautela deve essere prestata quando si convertono i pazienti a Neoral 100 mg a dosi superiori a 10 mg/kg/die. La dose di Neoral deve essere titolata individualmente in base alle concentrazioni minime di ciclosporina, alla tollerabilità e alla risposta clinica. In questa popolazione la concentrazione ematica di ciclosporina deve essere misurata più frequentemente, almeno due volte alla settimana (al giorno, se la dose iniziale supera i 10 mg/kg/die) fino a quando la concentrazione non si stabilizza entro l'intervallo desiderato.

Artrite reumatoide

La dose iniziale di Neoral è 2,5 mg/kg/die, assunta due volte al giorno come dose orale divisa (BID). I salicilati, i FANS e i corticosteroidi orali possono essere continuati (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ). L'inizio dell'azione avviene generalmente tra 4 e 8 settimane. Se si osserva un beneficio clinico insufficiente e la tollerabilità è buona (compresa la creatinina sierica inferiore al 30% rispetto al basale), la dose può essere aumentata da 0,5 a 0,75 mg/kg/die dopo 8 settimane e di nuovo dopo 12 settimane fino a un massimo di 4 mg /kg/giorno. Se non si osserva alcun beneficio entro 16 settimane di terapia, la terapia con Neoral 25 mg deve essere interrotta.

È necessario ridurre la dose dal 25% al 50% in qualsiasi momento per controllare gli eventi avversi, ad es. aumento dell'ipertensione della creatinina sierica (30% al di sopra del livello di pretrattamento del paziente) o anomalie di laboratorio clinicamente significative (vedere AVVERTENZE e PRECAUZIONI ).

Se la riduzione della dose non è efficace nel controllare le anomalie o se l'evento avverso o l'anomalia è grave, Neoral 25 mg deve essere interrotto. La stessa dose iniziale e lo stesso intervallo di dosaggio devono essere utilizzati se Neoral 25 mg è combinato con la dose raccomandata di metotrexato. La maggior parte dei pazienti può essere trattata con dosi di Neoral da 25 mg di 3 mg/kg/die o inferiori se combinate con dosi di metotrexato fino a 15 mg/settimana (vedere FARMACOLOGIA CLINICA , Test clinici ).

I dati sul trattamento a lungo termine sono limitati. La recidiva dell'attività della malattia da artrite reumatoide è generalmente evidente entro 4 settimane dall'interruzione della ciclosporina.

Psoriasi

La dose iniziale di Neoral 100 mg deve essere di 2,5 mg/kg/die. Neoral deve essere assunto due volte al giorno, come dose orale divisa (1,25 mg/kg BID). I pazienti devono essere mantenuti a quella dose per almeno 4 settimane, salvo eventi avversi. Se in quel momento non si è verificato un miglioramento clinico significativo nei pazienti, il dosaggio del paziente deve essere aumentato a intervalli di 2 settimane. Sulla base della risposta del paziente, devono essere effettuati aumenti della dose di circa 0,5 mg/kg/die fino a un massimo di 4,0 mg/kg/die.

È necessario ridurre la dose dal 25% al 50% in qualsiasi momento per controllare gli eventi avversi, ad es. ipertensione, aumenti della creatinina sierica (≥ 25% al di sopra del livello di pretrattamento del paziente) o anomalie di laboratorio clinicamente significative. Se la riduzione della dose non è efficace nel controllare le anomalie, o se l'evento avverso o l'anomalia è grave, Neoral 25 mg deve essere interrotto (vedere Monitoraggio speciale dei pazienti affetti da psoriasi ).

pazienti generalmente mostrano un certo miglioramento delle manifestazioni cliniche della psoriasi in 2 settimane. Il controllo e la stabilizzazione soddisfacenti della malattia possono richiedere da 12 a 16 settimane per essere raggiunti. I risultati di uno studio clinico di titolazione della dose con Neoral 25 mg indicano che un miglioramento della psoriasi del 75% o più (basato sul PASI) è stato ottenuto nel 51% dei pazienti dopo 8 settimane e nel 79% dei pazienti dopo 16 settimane. Il trattamento deve essere interrotto se non è possibile ottenere una risposta soddisfacente dopo 6 settimane a 4 mg/kg/die o alla dose massima tollerata dal paziente. Una volta che un paziente è adeguatamente controllato e appare stabile, la dose di Neoral 25 mg deve essere ridotta e il paziente deve essere trattato con la dose più bassa che mantenga una risposta adeguata (questo non dovrebbe necessariamente essere la totale eliminazione del paziente). Negli studi clinici, le dosi di ciclosporina all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio raccomandato sono state efficaci nel mantenere una risposta soddisfacente nel 60% dei pazienti. Anche dosi inferiori a 2,5 mg/kg/die possono essere ugualmente efficaci.

Dopo l'interruzione del trattamento con ciclosporina, la ricaduta si verificherà in circa 6 settimane (50% dei pazienti) a 16 settimane (75% dei pazienti). Nella maggior parte dei pazienti il rebound non si verifica dopo l'interruzione del trattamento con ciclosporina. Sono stati segnalati tredici casi di trasformazione della psoriasi a placche cronica in forme più gravi di psoriasi. Ci sono stati 9 casi di psoriasi pustolosa e 4 casi di psoriasi eritrodermica. L'esperienza a lungo termine con Neoral nei pazienti affetti da psoriasi è limitata e il trattamento continuo per periodi prolungati superiori a un anno non è raccomandato. L'alternanza con altre forme di trattamento dovrebbe essere presa in considerazione nella gestione a lungo termine dei pazienti con questa malattia che dura tutta la vita.

Neoral 25 mg soluzione orale (ciclosporina soluzione orale, USP) MODIFICATA - Raccomandazioni per la somministrazione

Per rendere più appetibile Neoral 25 mg soluzione orale (ciclosporina soluzione orale, USP) MODIFICATA, deve essere diluito con succo d'arancia o di mela a temperatura ambiente. I pazienti devono evitare di cambiare frequentemente i diluenti. Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo della ciclosporina e dovrebbe essere evitato. La combinazione della soluzione Neoral con il latte può essere sgradevole. L'effetto del latte sulla biodisponibilità della ciclosporina quando somministrato come soluzione orale di Neoral 100 mg non è stato valutato.

Prenda la quantità prescritta di Neoral 25 mg Soluzione orale (ciclosporina soluzione orale, USP) MODIFICATA dal contenitore utilizzando la siringa dosatrice in dotazione, dopo aver rimosso il coperchio protettivo, e trasferisca la soluzione in un bicchiere di succo d'arancia o di mela. Mescolate bene e bevete subito. Non lasciare riposare la soluzione orale diluita prima di berla. Utilizzare un contenitore di vetro (non di plastica). Sciacquare il bicchiere con altro diluente per assicurarsi di consumare la dose totale. Dopo l'uso, asciugare l'esterno della siringa dosatrice con un asciugamano pulito e riposizionare il coperchio protettivo. Non risciacquare la siringa dosatrice con acqua o altri detergenti. Se la siringa deve essere pulita, deve essere completamente asciutta prima di riprendere l'uso.

Monitoraggio della concentrazione ematica nei pazienti trapiantati

centri trapianti hanno riscontrato che il monitoraggio della concentrazione ematica della ciclosporina è una componente essenziale della gestione del paziente. Di importanza per l'analisi della concentrazione ematica sono il tipo di test utilizzato, l'organo trapiantato e altri agenti immunosoppressori somministrati. Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione fissa, il monitoraggio della concentrazione ematica può aiutare nella valutazione clinica del rigetto e della tossicità, nell'aggiustamento della dose e nella valutazione della compliance.

Vari test sono stati utilizzati per misurare le concentrazioni ematiche di ciclosporina. Studi precedenti che utilizzavano un test non specifico citavano spesso concentrazioni che erano circa il doppio di quelle dei test specifici. Pertanto, il confronto tra le concentrazioni nella letteratura pubblicata e la concentrazione di un singolo paziente utilizzando i saggi attuali deve essere effettuato con una conoscenza dettagliata dei metodi di dosaggio impiegati. Anche i risultati del test attuale non sono intercambiabili e il loro uso dovrebbe essere guidato dalla loro etichettatura approvata. Una discussione sui diversi metodi di analisi è contenuta in Annals of Clinical Biochemistry 1994; 31: 420-446. Sebbene siano disponibili diversi test e matrici di test, vi è un consenso sul fatto che i test specifici per il composto genitore si correlino meglio con gli eventi clinici. Di questi, HPLC è il riferimento standard, ma gli anticorpi monoclonali RIA e l'anticorpo monoclonale FPIA offrono sensibilità, riproducibilità e convenienza. La maggior parte dei medici basa il proprio monitoraggio sulle concentrazioni minime di ciclosporina. Farmacocinetica applicata, Principi di monitoraggio terapeutico dei farmaci (1992) contiene un'ampia discussione sulla farmacocinetica della ciclosporina e sulle tecniche di monitoraggio dei farmaci. Il monitoraggio della concentrazione ematica non sostituisce il monitoraggio della funzione renale o le biopsie tissutali.

COME FORNITO

Capsule di gelatina molle Neoral® (capsule di ciclosporina, USP) MODIFICATE

25 mg

Ovale, blu-grigio stampato in rosso, "Neoral" su "25 mg".

Confezioni da 30 blister monodose ( NDC 0078-0246-15).

100 mg

Oblungo, blu-grigio stampato in rosso, "NEORAL" su "100 mg".

Confezioni da 30 blister monodose ( NDC 0078-0248-15).

Conservare ed erogare

Nel contenitore monodose originale a temperatura ambiente controllata da 68°F a 77°F (da 20°C a 25°C).

Neoral® Soluzione Orale (Soluzione Orale Ciclosporina, USP) MODIFICATA

Un liquido giallo chiaro fornito in flaconi da 50 ml contenenti 100 mg/mL ( NDC 0078-0274-22).

Conservare ed erogare

Nel contenitore originale a temperatura ambiente controllata da 68°F a 77°F (da 20° a 25°C). Non conservare in frigorifero. Una volta aperto, il contenuto deve essere consumato entro due mesi. A temperature inferiori a 20°C (68°F) la soluzione può gelificare; può verificarsi anche una leggera flocculazione o la formazione di un leggero sedimento. Non vi è alcun impatto sulle prestazioni del prodotto o sul dosaggio utilizzando la siringa fornita. Lasciare riscaldare a temperatura ambiente 77°F (25°C) per invertire questi cambiamenti.

Capsule di gelatina molle Neoral® (capsule di ciclosporina, USP) MODIFICATE

Neoral® Soluzione orale (soluzione orale di ciclosporina, USP) MODIFICATA

Distribuito da: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey 07936. Revisionato giugno 2021.

EFFETTI COLLATERALI

Trapianto di rene, fegato e cuore

Le principali reazioni avverse della terapia con ciclosporina sono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione e iperplasia gengivale.

Ipertensione

L'ipertensione, che di solito è da lieve a moderata, può verificarsi in circa il 50% dei pazienti dopo trapianto renale e nella maggior parte dei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.

Trombosi capillare glomerulare

Trombosi capillare glomerulare è stata riscontrata in pazienti trattati con ciclosporina e può progredire fino al fallimento dell'innesto. I cambiamenti patologici erano simili a quelli osservati nella sindrome emolitico-uremica e includevano trombosi del microcircolo renale, con trombi piastrinici-fibrina che occludevano i capillari glomerulari e le arteriole afferenti, anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e ridotta funzionalità renale. Risultati simili sono stati osservati quando altri immunosoppressori sono stati impiegati dopo il trapianto.

Ipomagnesiemia

L'ipomagnesemia è stata segnalata in alcuni, ma non in tutti, i pazienti che hanno manifestato convulsioni durante la terapia con ciclosporina. Sebbene gli studi sulla deplezione di magnesio in soggetti normali suggeriscano che l'ipomagnesiemia sia associata a disturbi neurologici, molteplici fattori, tra cui ipertensione, alte dosi di metilprednisolone, ipocolesterolemia e nefrotossicità associati ad elevate concentrazioni plasmatiche di ciclosporina sembrano essere correlati alle manifestazioni neurologiche della tossicità da ciclosporina.

INTERAZIONI DI DROGA

Effetto di farmaci e altri agenti sulla farmacocinetica e/o sulla sicurezza della ciclosporina

Tutti i singoli farmaci citati di seguito sono ben dimostrati per interagire con la ciclosporina. Inoltre, l'uso concomitante di FANS con ciclosporina, in particolare nel contesto di disidratazione, può potenziare la disfunzione renale. Si deve usare cautela quando si usano altri farmaci noti per alterare la funzione renale (vedi AVVERTENZE , Nefrotossicità ).

Farmaci che possono potenziare la disfunzione renale

Durante l'uso concomitante di un farmaco che può presentare un'insufficienza renale additiva o sinergica con la ciclosporina, deve essere effettuato un attento monitoraggio della funzione renale (in particolare della creatinina sierica). Se si verifica una compromissione significativa della funzione renale, il dosaggio del farmaco somministrato in concomitanza deve essere ridotto o deve essere considerato un trattamento alternativo.

La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dagli isoenzimi del CYP 3A, in particolare dal CYP3A4, ed è un substrato della glicoproteina P del trasportatore di efflusso multifarmaco. È noto che vari agenti aumentano o diminuiscono le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina di solito mediante inibizione o induzione del CYP3A4 o del trasportatore della glicoproteina P o entrambi. I composti che riducono l'assorbimento della ciclosporina, come l'orlistat, dovrebbero essere evitati. Un appropriato aggiustamento della dose di Neoral da 100 mg per raggiungere le concentrazioni di ciclosporina desiderate è essenziale quando si usano contemporaneamente farmaci che alterano significativamente le concentrazioni di ciclosporina (vedere B Monitoraggio della concentrazione di sangue ).

1. Farmaci che aumentano le concentrazioni di ciclosporina

Inibitori della proteasi dell'HIV

È noto che gli inibitori della proteasi dell'HIV (p. es., indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) inibiscono il citocromo P-450 3A e quindi potrebbero potenzialmente aumentare le concentrazioni di ciclosporina, tuttavia non sono disponibili studi formali sull'interazione. Prestare attenzione quando questi farmaci vengono somministrati in concomitanza.

Succo di pompelmo

Pompelmo e succo di pompelmo influenzano il metabolismo, aumentando le concentrazioni ematiche di ciclosporina, quindi dovrebbero essere evitati.

2. Farmaci/integratori alimentari che riducono le concentrazioni di ciclosporina

Bosentano

La somministrazione concomitante di bosentan (da 250 a 1000 mg ogni 12 ore in base alla tollerabilità) e ciclosporina (300 mg ogni 12 ore per 2 giorni, poi la somministrazione per raggiungere una Cmax da 200 a 250 ng/mL) per 7 giorni in soggetti sani ha determinato una diminuzione della l'AUC, la Cmax e la concentrazione minima normalizzate per la dose media di ciclosporina rispettivamente del 50%, 30% e 60% circa, rispetto a quando la ciclosporina è stata somministrata da sola (vedere Effetto della ciclosporina sulla farmacocinetica e/o sulla sicurezza di altri farmaci o agenti ). La somministrazione concomitante di ciclosporina e bosentan deve essere evitata.

Boceprevir

La somministrazione concomitante di boceprevir (800 mg tre volte al giorno per 7 giorni) e ciclosporina (100 mg in dose singola) in soggetti sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax media della ciclosporina rispettivamente di circa 2,7 e 2 volte, rispetto a quando la ciclosporina è stato dato da solo.

Telaprevir

La somministrazione concomitante di telaprevir (750 mg ogni 8 ore per 11 giorni) e ciclosporina (10 mg al giorno 8) in soggetti sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della ciclosporina media normalizzate per la dose rispettivamente di circa 4,5 e 1,3 volte, rispetto a quando la ciclosporina (100 mg in dose singola) è stata somministrata da sola.

Erba di San Giovanni

Ci sono state segnalazioni di una grave interazione farmacologica tra la ciclosporina e l'integratore alimentare a base di erbe St. John's Wort. È stato riportato che questa interazione produce una marcata riduzione delle concentrazioni ematiche di ciclosporina, con conseguente livelli subterapeutici, rigetto degli organi trapiantati e perdita dell'innesto.

Rifabutina

È noto che la rifabutina aumenta il metabolismo di altri farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P-450. L'interazione tra rifabutina e ciclosporina non è stata studiata. Occorre prestare attenzione quando questi due farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Effetto della ciclosporina sulla farmacocinetica e/o sulla sicurezza di altri farmaci o agenti

La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4 e di molteplici trasportatori di efflusso di farmaci (p. es., glicoproteina P) e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono substrati del CYP3A4, della glicoproteina P o delle proteine trasportatrici degli anioni organici.

La ciclosporina può ridurre la clearance di digossina, colchicina, prednisolone, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e, aliskiren, bosentan, dabigatran, repaglinide, FANS, sirolimus, etoposide e altri farmaci.

Vedere le informazioni complete sulla prescrizione dell'altro farmaco per ulteriori informazioni e raccomandazioni specifiche. La decisione sulla co-somministrazione di ciclosporina con altri farmaci o agenti dovrebbe essere presa dall'operatore sanitario dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi.

Digossina

Una grave tossicità da digitale è stata osservata entro pochi giorni dall'inizio della ciclosporina in diversi pazienti che assumevano digossina. Se la digossina viene utilizzata in concomitanza con la ciclosporina, le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate.

Colchicina

Ci sono rapporti sul potenziale della ciclosporina di aumentare gli effetti tossici della colchicina come miopatia e neuropatia, specialmente nei pazienti con disfunzione renale. La somministrazione concomitante di ciclosporina e colchicina determina un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di colchicina. Se la colchicina viene utilizzata in concomitanza con la ciclosporina, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)

In letteratura e post-marketing sono stati riportati casi di miotossicità, inclusi dolore e debolezza muscolare, miosite e rabdomiolisi, con la somministrazione concomitante di ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina e, raramente, fluvastatina. Quando somministrate in concomitanza con ciclosporina, il dosaggio di queste statine deve essere ridotto secondo le raccomandazioni dell'etichetta. La terapia con statine deve essere temporaneamente sospesa o interrotta nei pazienti con segni e sintomi di miopatia o in quelli con fattori di rischio che predispongono a grave danno renale, inclusa insufficienza renale, secondaria a rabdomiolisi.

repaglinide

La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e quindi aumentare il rischio di ipoglicemia. In 12 soggetti maschi sani che hanno ricevuto due dosi di capsula di ciclosporina da 100 mg per via orale a distanza di 12 ore con una singola dose di compressa di repaglinide da 0,25 mg (metà di una compressa da 0,5 mg) per via orale 13 ore dopo la dose iniziale di ciclosporina, la Cmax media della repaglinide e l'AUC sono aumentate rispettivamente di 1,8 volte (intervallo: da 0,6 a 3,7 volte) e 2,4 volte (intervallo da 1,2 a 5,3 volte). Un attento monitoraggio del livello di glucosio nel sangue è consigliabile per un paziente che assume contemporaneamente ciclosporina e repaglinide.

Ambrisentano

La somministrazione concomitante di ambrisentan (5 mg al giorno) e ciclosporina (da 100 a 150 mg due volte al giorno inizialmente, poi la somministrazione per raggiungere la Cmax da 150 a 200 ng/mL) per 8 giorni in soggetti sani ha determinato un aumento medio dell'AUC e della Cmax di ambrisentan di circa 2- fold e 1,5 volte, rispettivamente, rispetto al solo ambrisentan. In caso di somministrazione concomitante di ambrisentan e ciclosporina, la dose di ambrisentan non deve essere titolata alla dose massima giornaliera raccomandata

Antibiotici antracicline

Dosi elevate di ciclosporina (p. es., alla dose endovenosa iniziale di 16 mg/kg/die) possono aumentare l'esposizione agli antibiotici antracicline (p. es., doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina) nei pazienti oncologici.

Aliskiren

La ciclosporina altera la farmacocinetica di aliskiren, un substrato della glicoproteina P e del CYP3A4. In 14 soggetti sani che hanno ricevuto contemporaneamente dosi singole di ciclosporina (200 mg) e una dose ridotta di aliskiren (75 mg), la Cmax media di aliskiren è aumentata di circa 2,5 volte (IC 90%: da 1,96 a 3,17) e l'AUC media di circa 4,3 volte (IC 90%: da 3,52 a 5,21), rispetto a quando questi soggetti hanno ricevuto aliskiren da solo. La somministrazione concomitante di aliskiren e ciclosporina ha prolungato l'emivita mediana di eliminazione di aliskiren (26 ore contro 43-45 ore) e il T (0,5 ore contro 1,5-2,0 ore). L'AUC e la Cmax media della ciclosporina erano paragonabili ai valori riportati in letteratura. La somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren in questi soggetti ha anche determinato un aumento del numero e/o dell'intensità degli eventi avversi, principalmente mal di testa, vampate di calore, nausea, vomito e sonnolenza. La co-somministrazione di ciclosporina con aliskiren non è raccomandata.

Bosentano

In soggetti sani, la somministrazione concomitante di bosentan e ciclosporina ha determinato aumenti medi dipendenti dal tempo della dose normalizzata

concentrazioni minime di bosentan (ossia, circa 21 volte il giorno 1 e 2 volte il giorno 8 (stato stazionario)) rispetto a quando bosentan è stato somministrato da solo come dose singola il giorno 1 (vedere Effetto di farmaci e altri agenti sulla farmacocinetica e/o sulla sicurezza della ciclosporina ). La somministrazione concomitante di ciclosporina e bosentan deve essere evitata.

Dabigatran

L'effetto della ciclosporina sulle concentrazioni di dabigatran non era stato studiato formalmente. La somministrazione concomitante di dabigatran e ciclosporina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran a causa dell'attività inibitoria della P-gp della ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina e dabigatran deve essere evitata.

Diuretici risparmiatori di potassio

La ciclosporina non deve essere utilizzata con i diuretici risparmiatori di potassio perché può verificarsi iperkaliemia. È necessaria cautela anche quando la ciclosporina è co-somministrata con farmaci risparmiatori di potassio (p. es., inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti del recettore dell'angiotensina II), farmaci contenenti potassio e in pazienti che seguono una dieta ricca di potassio. È consigliabile il controllo dei livelli di potassio in queste situazioni.

Interazioni con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Lo stato clinico e la creatinina sierica devono essere attentamente monitorati quando la ciclosporina viene utilizzata con i FANS nei pazienti con artrite reumatoide (vedi AVVERTENZE ).

È stato riportato che si verificano interazioni farmacodinamiche tra ciclosporina e sia naprossene che sulindac, in quanto l'uso concomitante è associato a riduzioni additive della funzione renale, come determinato dalla clearance dell'IPA dell'acido 99mTc-dietilenetriamminopentaacetico (DTPA) e (acido p-aminoippurico). Sebbene la somministrazione concomitante di diclofenac non influisca sulle concentrazioni ematiche di ciclosporina, è stata associata a un raddoppio approssimativo delle concentrazioni ematiche di diclofenac ea segnalazioni occasionali di diminuzioni reversibili della funzione renale. Di conseguenza, la dose di diclofenac deve essere nella fascia più bassa dell'intervallo terapeutico.

Interazione con metotrexato

Dati preliminari indicano che quando metotrexato e ciclosporina sono stati somministrati in concomitanza a pazienti con artrite reumatoide (N = 20), le concentrazioni di metotrexato (AUC) sono aumentate di circa il 30% e le concentrazioni (AUC) del suo metabolita, 7-idrossimetotrexato, sono state ridotte di circa 80 %. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Le concentrazioni di ciclosporina non sembrano essere state alterate (N = 6).

Sirolimo

Aumenti della creatinina sierica sono stati osservati negli studi che hanno utilizzato sirolimus in combinazione con ciclosporina a dose piena. Questo effetto è spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. La somministrazione simultanea di ciclosporina aumenta significativamente i livelli ematici di sirolimus. Per ridurre al minimo l'aumento delle concentrazioni di sirolimus, si raccomanda di somministrare sirolimus 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina.

Nifedipina

È stata segnalata iperplasia gengivale frequente quando la nifedipina viene somministrata in concomitanza con la ciclosporina. L'uso concomitante di nifedipina deve essere evitato nei pazienti in cui l'iperplasia gengivale si sviluppa come effetto collaterale della ciclosporina.

Metilprednisolone

Sono state riportate convulsioni quando il metilprednisolone viene somministrato ad alte dosi in concomitanza con la ciclosporina.

Altri farmaci e agenti immunosoppressori

I pazienti affetti da psoriasi che ricevono altri agenti immunosoppressori o radioterapia (inclusi PUVA e UVB) non devono ricevere ciclosporina in concomitanza a causa della possibilità di un'eccessiva immunosoppressione.

Effetto della ciclosporina sull'efficacia dei vaccini vivi

Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi dovrebbe essere evitato.

Per ulteriori informazioni sulle interazioni farmacologiche della ciclosporina, contattare il Dipartimento per gli affari medici di Novartis al numero 1-888-NOW-NOVA [1-888-669-6682].

AVVERTENZE

(Guarda anche AVVISO IN SCATOLA )

Tutti i pazienti

La ciclosporina, il principio attivo di Neoral 25 mg, può causare nefrotossicità ed epatotossicità. Il rischio aumenta con l'aumento delle dosi di ciclosporina. La disfunzione renale, compreso il danno renale strutturale, è una potenziale conseguenza di Neoral 100 mg e pertanto la funzionalità renale deve essere monitorata durante la terapia. Occorre prestare attenzione nell'uso della ciclosporina con farmaci nefrotossici (vedere PRECAUZIONI ).

I pazienti che ricevono Neoral richiedono un monitoraggio frequente della creatinina sierica (vedere Monitoraggio speciale sotto DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). I pazienti anziani devono essere monitorati con particolare attenzione, poiché con l'età si verificano anche diminuzioni della funzionalità renale. Se i pazienti non sono adeguatamente monitorati e le dosi non sono adeguatamente regolate, la terapia con ciclosporina può essere associata all'insorgenza di danno renale strutturale e disfunzione renale persistente.

Un aumento della creatinina sierica e del BUN può verificarsi durante la terapia con Neoral e riflette una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. La funzionalità renale compromessa in qualsiasi momento richiede un attento monitoraggio e possono essere indicati frequenti aggiustamenti del dosaggio. La frequenza e la gravità degli aumenti della creatinina sierica aumentano con la dose e la durata della terapia con ciclosporina. È probabile che questi aumenti diventino più pronunciati senza riduzione della dose o interruzione.

Poiché Neoral 100 mg non è bioequivalente a Sandimmune, la conversione da Neoral a Sandimmune utilizzando un rapporto 1:1 (mg/kg/giorno) può comportare concentrazioni ematiche di ciclosporina inferiori. La conversione da Neoral a Sandimmune deve essere effettuata con un monitoraggio maggiore per evitare il potenziale di sottodosaggio.

Trapianto di rene, fegato e cuore

Nefrotossicità

La ciclosporina, il principio attivo di Neoral, può causare nefrotossicità ed epatotossicità se usata a dosi elevate. Non è raro che la creatinina sierica e i livelli di BUN siano elevati durante la terapia con ciclosporina. Questi aumenti nei pazienti sottoposti a trapianto renale non indicano necessariamente un rigetto e ogni paziente deve essere completamente valutato prima di iniziare l'aggiustamento del dosaggio.

Sulla base dell'esperienza storica di Sandimmune con soluzione orale, la nefrotossicità associata alla ciclosporina è stata osservata nel 25% dei casi di trapianto renale, nel 38% dei casi di trapianto cardiaco e nel 37% dei casi di trapianto di fegato. Una lieve nefrotossicità è stata generalmente osservata da 2 a 3 mesi dopo il trapianto renale e consisteva in un arresto nella caduta degli aumenti preoperatori di BUN e creatinina in un intervallo rispettivamente da 35 a 45 mg/dL e da 2,0 a 2,5 mg/dL. Questi aumenti sono stati spesso responsivi alla riduzione del dosaggio di ciclosporina.

Una nefrotossicità più evidente è stata osservata subito dopo il trapianto ed è stata caratterizzata da un rapido aumento di BUN e creatinina. Poiché questi eventi sono simili agli episodi di rigetto renale, è necessario prestare attenzione per differenziarli. Questa forma di nefrotossicità è solitamente sensibile alla riduzione del dosaggio della ciclosporina.

Sebbene non siano stati trovati criteri diagnostici specifici che differenziano in modo affidabile il rigetto del trapianto renale dalla tossicità del farmaco, un certo numero di parametri è stato significativamente associato all'uno o all'altro. Va notato, tuttavia, che fino al 20% dei pazienti può presentare nefrotossicità e rigetto simultanei.

Una forma di nefropatia associata alla ciclosporina è caratterizzata da un deterioramento seriale della funzione renale e da alterazioni morfologiche dei reni. Dal 5% al 15% dei trapiantati che hanno ricevuto ciclosporina non mostreranno una riduzione dell'aumento della creatinina sierica nonostante una diminuzione o l'interruzione della terapia con ciclosporina. Le biopsie renali di questi pazienti dimostreranno una o più delle seguenti alterazioni: vacuolizzazione tubulare, microcalcificazioni tubulari, congestione capillare peritubulare, arteriolopatia e una forma a strisce di fibrosi interstiziale con atrofia tubulare. Sebbene nessuno di questi cambiamenti morfologici sia del tutto specifico, una diagnosi di nefrotossicità strutturale associata alla ciclosporina richiede l'evidenza di questi risultati.

Quando si considera lo sviluppo della nefropatia associata alla ciclosporina, è interessante notare che diversi autori hanno riportato un'associazione tra la comparsa di fibrosi interstiziale e dosi cumulative più elevate o concentrazioni minime circolanti persistentemente elevate di ciclosporina. Ciò è particolarmente vero durante i primi 6 mesi post-trapianto, quando il dosaggio tende ad essere più alto e quando, nei trapiantati di rene, l'organo sembra essere più vulnerabile agli effetti tossici della ciclosporina. Tra gli altri fattori che contribuiscono allo sviluppo della fibrosi interstiziale in questi pazienti vi sono il tempo di perfusione prolungato, il tempo di ischemia calda, nonché episodi di tossicità acuta e rigetto acuto e cronico. La reversibilità della fibrosi interstiziale e la sua correlazione con la funzione renale non sono state ancora determinate. È stata segnalata reversibilità dell'arteriolopatia dopo l'interruzione della ciclosporina o la riduzione del dosaggio.

La funzionalità renale compromessa in qualsiasi momento richiede un attento monitoraggio e possono essere indicati frequenti aggiustamenti del dosaggio.

In caso di rigetto grave e incessante, quando la terapia di salvataggio con steroidi pulsati e anticorpi monoclonali non riesce a invertire l'episodio di rigetto, può essere preferibile passare a una terapia immunosoppressiva alternativa piuttosto che aumentare la dose di Neoral a concentrazioni ematiche eccessive.

A causa del potenziale danno additivo o sinergico della funzione renale, si deve usare cautela quando Neoral viene somministrato in concomitanza con altri farmaci che possono alterare la funzione renale (vedere PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ).

Microangiopatia trombotica

Occasionalmente i pazienti hanno sviluppato una sindrome di trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica che può provocare il fallimento del trapianto. La vasculopatia può verificarsi in assenza di rigetto ed è accompagnata da un avido consumo di piastrine all'interno dell'innesto, come dimostrato dagli studi sulle piastrine marcate con Indium 111. Né la patogenesi né la gestione di questa sindrome sono chiare. Sebbene la risoluzione si sia verificata dopo la riduzione o l'interruzione della ciclosporina e 1) somministrazione di streptochinasi ed eparina o 2) plasmaferesi, ciò sembra dipendere dalla diagnosi precoce con scansioni piastriniche marcate con Indium 111 (vedi REAZIONI AVVERSE ).

Iperkaliemia

Occasionalmente in singoli pazienti sono state osservate iperkaliemia significativa (talvolta associata ad acidosi metabolica ipercloremica) e iperuricemia.

Epatotossicità

Casi di epatotossicità e danno epatico, inclusi colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica, sono stati riportati in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includeva pazienti con comorbilità significative, condizioni sottostanti e altri fattori confondenti, comprese complicanze infettive e commedie con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati riportati esiti fatali (vedi REAZIONI AVVERSE , Esperienza post-marketing, trapianto di rene, fegato e cuore ).

Epatotossicità, solitamente manifestata da aumenti degli enzimi epatici e della bilirubina, è stata riportata nei pazienti trattati con ciclosporina negli studi clinici: 4% nel trapianto renale, 7% nel trapianto cardiaco e 4% nel trapianto di fegato. Questo di solito veniva notato durante il primo mese di terapia quando venivano utilizzate dosi elevate di ciclosporina. Gli aumenti della chimica di solito diminuivano con una riduzione del dosaggio.

Neoplasie

Come nei pazienti che ricevono altri immunosoppressori, i pazienti che ricevono ciclosporina sono ad aumentato rischio di sviluppo di linfomi e altri tumori maligni, in particolare quelli della pelle. I pazienti che assumono ciclosporina devono essere avvertiti di evitare un'eccessiva esposizione alla luce ultravioletta. L'aumento del rischio sembra correlato all'intensità e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di agenti specifici. A causa del pericolo di un'eccessiva soppressione del sistema immunitario con conseguente aumento del rischio di infezione o malignità, un regime di trattamento contenente più immunosoppressori deve essere utilizzato con cautela. Alcuni tumori maligni possono essere fatali. I pazienti trapiantati che ricevono ciclosporina sono ad aumentato rischio di infezioni gravi con esito fatale.

Infezioni gravi

pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Neoral 100 mg, corrono un rischio maggiore di sviluppare infezioni batteriche, virali, fungine e da protozoi, comprese le infezioni opportunistiche. Queste infezioni possono portare a esiti gravi, anche fatali (vedi AVVISO IN SCATOLA , e REAZIONI AVVERSE ).

Infezioni da virus del polioma

I pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Neoral 100 mg, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche, comprese le infezioni da virus del polioma. Le infezioni da virus del polioma nei pazienti trapiantati possono avere esiti gravi e talvolta fatali. Questi includono casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC e nefropatia associata al virus del polioma (PVAN), soprattutto a causa dell'infezione da virus BK, che sono stati osservati in pazienti trattati con ciclosporina. La PVAN è associata a gravi esiti, tra cui il deterioramento della funzionalità renale e la perdita di trapianto renale (vedi REAZIONI AVVERSE , Esperienza post-marketing, trapianto di rene, fegato e cuore ). Il monitoraggio dei pazienti può aiutare a rilevare i pazienti a rischio di PVAN.

Sono stati segnalati casi di leucemia promielocitica in pazienti trattati con Neoral. La PML, che a volte è fatale, si presenta comunemente con emiparesi, apatia, confusione, deficit cognitivi e atassia. I fattori di rischio per la leucemia promielocitica comprendono il trattamento con terapie immunosoppressive e la compromissione della funzione immunitaria. Nei pazienti immunosoppressi, i medici dovrebbero considerare la PML nella diagnosi differenziale nei pazienti che riferiscono sintomi neurologici e la consultazione con un neurologo dovrebbe essere considerata clinicamente indicata.

Deve essere presa in considerazione la riduzione dell'immunosoppressione totale nei pazienti trapiantati che sviluppano PML o PVAN. Tuttavia, una ridotta immunosoppressione può mettere a rischio l'innesto.

Neurotossicità

Sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti adulti e pediatrici trattati con ciclosporina, in particolare in associazione con metilprednisolone ad alte dosi.

L'encefalopatia, inclusa la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), è stata descritta sia nelle segnalazioni post-marketing che in letteratura. Le manifestazioni comprendono alterazione della coscienza, convulsioni, disturbi visivi (compresa la cecità), perdita della funzione motoria, disturbi del movimento e disturbi psichiatrici. In molti casi, i cambiamenti nella sostanza bianca sono stati rilevati utilizzando tecniche di imaging e campioni patologici. Fattori predisponenti, come ipertensione, ipomagnesemia, ipocolesterolemia, corticosteroidi ad alto dosaggio, elevate concentrazioni ematiche di ciclosporina e malattia del trapianto contro l'ospite, sono stati osservati in molti, ma non in tutti i casi riportati. I cambiamenti nella maggior parte dei casi sono stati reversibili con l'interruzione della ciclosporina e in alcuni casi è stato notato un miglioramento dopo la riduzione della dose. Sembra che i pazienti sottoposti a trapianto di fegato siano più suscettibili all'encefalopatia rispetto a quelli sottoposti a trapianto di rene. Un'altra rara manifestazione di neurotossicità indotta da ciclosporina, che si verifica nei pazienti trapiantati più frequentemente che in altre indicazioni, è l'edema del disco ottico compreso il papilledema, con possibile danno visivo, secondario a ipertensione endocranica benigna.

Si deve prestare attenzione nell'uso della ciclosporina con farmaci nefrotossici (vedi PRECAUZIONI ).

Artrite reumatoide

La nefropatia da ciclosporina è stata rilevata nelle biopsie renali di 6 su 60 (10%) pazienti con artrite reumatoide dopo la durata media del trattamento di 19 mesi. Solo un paziente, su questi 6 pazienti, è stato trattato con una dose ≤ 4 mg/kg/die. La creatinina sierica è migliorata in tutti i pazienti tranne uno dopo l'interruzione della ciclosporina. Il "massimo aumento della creatinina" sembra essere un fattore predittivo della nefropatia da ciclosporina.

Esiste un potenziale, come con altri agenti immunosoppressori, per un aumento dell'insorgenza di linfomi maligni con ciclosporina. Non è chiaro se il rischio con la ciclosporina sia maggiore di quello nei pazienti con artrite reumatoide o nei pazienti con artrite reumatoide in trattamento citotossico per questa indicazione. Sono stati rilevati cinque casi di linfoma: quattro in un'indagine su circa 2.300 pazienti trattati con ciclosporina per l'artrite reumatoide e un altro caso di linfoma è stato riportato in uno studio clinico. Sebbene in questa indagine siano stati riportati anche altri tumori (12 tumori della pelle, 24 tumori solidi di diverso tipo e 1 mieloma multiplo), le analisi epidemiologiche non hanno supportato una relazione con la ciclosporina diversa dai linfomi maligni.

pazienti devono essere attentamente valutati prima e durante il trattamento con Neoral 25 mg per lo sviluppo di neoplasie maligne. Inoltre, l'uso della terapia con Neoral 25 mg con altri agenti immunosoppressori può indurre un'eccessiva immunosoppressione che è noto per aumentare il rischio di malignità.

Psoriasi

(Guarda anche AVVERTENZA BOXED per la psoriasi )

Poiché la ciclosporina è un potente agente immunosoppressore con una serie di effetti collaterali potenzialmente gravi, i rischi ei benefici dell'uso di Neoral 100 mg devono essere considerati prima del trattamento dei pazienti con psoriasi. La ciclosporina, il principio attivo di Neoral, può causare nefrotossicità e ipertensione (vedi PRECAUZIONI ) e il rischio aumenta con l'aumentare della dose e della durata della terapia. I pazienti che possono essere ad aumentato rischio, come quelli con funzionalità renale anormale, ipertensione non controllata o neoplasie maligne, non devono ricevere Neoral.

La disfunzione renale è una potenziale conseguenza di Neoral, pertanto la funzionalità renale deve essere monitorata durante la terapia.

pazienti che ricevono Neoral 100 mg richiedono un monitoraggio frequente della creatinina sierica (vedi Monitoraggio speciale sotto DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). I pazienti anziani devono essere monitorati con particolare attenzione, poiché con l'età si verificano anche diminuzioni della funzionalità renale. Se i pazienti non sono adeguatamente monitorati e le dosi non sono adeguatamente regolate, la terapia con ciclosporina può causare danno renale strutturale e disfunzione renale persistente.

Un aumento della creatinina sierica e BUN può verificarsi durante la terapia con Neoral 25 mg e riflette una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare.

Le biopsie renali di 86 pazienti affetti da psoriasi trattati per una durata media di 23 mesi con 1,2-7,6 mg/kg/die di ciclosporina hanno mostrato evidenza di nefropatia da ciclosporina in 18/86 (21%) dei pazienti. La patologia consisteva in atrofia tubulare renale e fibrosi interstiziale. Alla biopsia ripetuta di 13 di questi pazienti mantenuti a vari dosaggi di ciclosporina per una media di 2 anni aggiuntivi, il numero di nefropatia indotta da ciclosporina è salito a 26/86 (30%). La maggior parte dei pazienti (19/26) assumeva una dose ≥ 5,0 mg/kg/die (la dose massima raccomandata è 4 mg/kg/die). I pazienti assumevano anche ciclosporina per più di 15 mesi (18/26) e/o avevano un aumento clinicamente significativo della creatinina sierica per più di 1 mese (21/26). I livelli di creatinina sono tornati all'intervallo normale in 7 su 11 pazienti in cui la terapia con ciclosporina è stata interrotta.

Vi è un aumentato rischio di sviluppo di neoplasie cutanee e linfoproliferative nei pazienti affetti da psoriasi trattati con ciclosporina. Il rischio relativo di neoplasie maligne è paragonabile a quello osservato nei pazienti affetti da psoriasi trattati con altri agenti immunosoppressori.

Sono stati segnalati tumori in 32 (2,2%) dei 1439 pazienti affetti da psoriasi trattati con ciclosporina in tutto il mondo da studi clinici. Ulteriori tumori sono stati segnalati in 7 pazienti nell'esperienza post-marketing con ciclosporina. Neoplasie cutanee sono state riportate in 16 (1,1%) di questi pazienti; tutti tranne 2 di loro avevano precedentemente ricevuto la terapia PUVA. Il metotrexato è stato ricevuto da 7 pazienti.

UVB e catrame di carbone erano stati utilizzati rispettivamente da 2 e 3 pazienti. Sette pazienti avevano una storia di precedente cancro della pelle o era presente una lesione potenzialmente predisponente prima dell'esposizione alla ciclosporina. Dei 16 pazienti con cancro della pelle, 11 pazienti avevano 18 carcinomi a cellule squamose e 7 pazienti avevano 10 carcinomi a cellule basali.

C'erano due neoplasie linfoproliferative; un caso di linfoma non Hodgkin che ha richiesto la chemioterapia e un caso di micosi fungoide che è regredita spontaneamente con l'interruzione della ciclosporina. Si sono verificati quattro casi di infiltrazione linfocitaria benigna: 3 sono regrediti spontaneamente alla sospensione della ciclosporina, mentre il quarto è regredito nonostante la continuazione del farmaco. Il resto dei tumori maligni, 13 casi (0,9%), ha coinvolto vari organi.

I pazienti non devono essere trattati in concomitanza con ciclosporina e PUVA o UVB, altra radioterapia o altri agenti immunosoppressori, a causa della possibilità di un'eccessiva immunosoppressione e del conseguente rischio di tumori maligni (vedere CONTROINDICAZIONI ). I pazienti devono inoltre essere avvertiti di proteggersi adeguatamente quando sono esposti al sole e di evitare un'eccessiva esposizione al sole. I pazienti devono essere accuratamente valutati prima e durante il trattamento per la presenza di neoplasie maligne ricordando che le lesioni maligne possono essere nascoste dalle placche psoriasiche. Le lesioni cutanee non tipiche della psoriasi devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento. I pazienti devono essere trattati con Neoral solo dopo la completa risoluzione delle lesioni sospette e solo se non ci sono altre opzioni terapeutiche (vedi Monitoraggio speciale per i pazienti affetti da psoriasi ).

Eccipienti speciali

Alcool (etanolo)

La gradazione alcolica (cfr DESCRIZIONE di Neoral 100 mg deve essere preso in considerazione quando somministrato a pazienti in cui l'assunzione di alcol deve essere evitata o ridotta al minimo, ad es. donne in gravidanza o che allattano, in pazienti che presentano malattie del fegato o epilessia, in pazienti alcolizzati o in pazienti pediatrici. Per un adulto che pesa 70 kg, la dose orale massima giornaliera fornirebbe circa 1 grammo di alcol, che è circa il 6% della quantità di alcol contenuta in una bevanda standard.

PRECAUZIONI

Generale

Ipertensione

La ciclosporina è il principio attivo di Neoral. L'ipertensione è un effetto collaterale comune della terapia con ciclosporina che può persistere (vedi REAZIONI AVVERSE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE per le raccomandazioni di monitoraggio). L'ipertensione lieve o moderata si riscontra più frequentemente dell'ipertensione grave e l'incidenza diminuisce nel tempo. Nei riceventi di allotrapianti di rene, fegato e cuore trattati con ciclosporina, può essere necessaria una terapia antipertensiva (vedi Monitoraggio speciale dell'artrite reumatoide e Pazienti affetti da psoriasi ). Tuttavia, poiché la ciclosporina può causare iperkaliemia, non devono essere usati diuretici risparmiatori di potassio. Sebbene i calcioantagonisti possano essere agenti efficaci nel trattamento dell'ipertensione associata alla ciclosporina, possono interferire con il metabolismo della ciclosporina (vedi INTERAZIONI DI DROGA ).

Vaccinazione

Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace; e l'uso di vaccini vivi attenuati dovrebbe essere evitato.

Monitoraggio speciale dei pazienti con artrite reumatoide

Prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un attento esame fisico, comprese le misurazioni della pressione sanguigna (in almeno due occasioni) e due livelli di creatinina per stimare il valore basale. La pressione sanguigna e la creatinina sierica devono essere valutate ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi e poi mensilmente se il paziente è stabile. È consigliabile monitorare la creatinina sierica e la pressione sanguigna sempre dopo un aumento della dose di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e dopo l'inizio di una nuova terapia con FANS durante il trattamento con Neoral 25 mg. Se co-somministrato con metotrexato, si raccomanda di monitorare mensilmente l'emocromo e i test di funzionalità epatica (vedi PRECAUZIONI , Generale, Ipertensione ).

Nei pazienti che assumono ciclosporina, la dose di Neoral deve essere ridotta dal 25% al 50% in caso di ipertensione. Se l'ipertensione persiste, la dose di Neoral 100 mg deve essere ulteriormente ridotta o la pressione sanguigna deve essere controllata con agenti antipertensivi. Nella maggior parte dei casi, la pressione sanguigna è tornata al valore basale quando la ciclosporina è stata interrotta.

In studi controllati con placebo su pazienti con artrite reumatoide, ipertensione sistolica (definita come occorrenza di due letture della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg) e ipertensione diastolica (definita come due letture della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg) si sono verificate nel 33% e nel 19% dei pazienti pazienti trattati rispettivamente con ciclosporina. I corrispondenti tassi di placebo erano del 22% e dell'8%.

Monitoraggio speciale per i pazienti affetti da psoriasi

Prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un attento esame dermatologico e fisico, compresa la misurazione della pressione sanguigna (in almeno due occasioni). Poiché Neoral è un agente immunosoppressore, i pazienti devono essere valutati per la presenza di infezione occulta al primo esame obiettivo e per la presenza di tumori inizialmente e durante il trattamento con Neoral. Le lesioni cutanee non tipiche della psoriasi devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare Neoral. I pazienti con alterazioni maligne o premaligne della pelle devono essere trattati con Neoral 100 mg solo dopo un trattamento appropriato di tali lesioni e se non esistono altre opzioni di trattamento.

I laboratori di riferimento dovrebbero includere creatinina sierica (in due occasioni), BUN, CBC, magnesio sierico, potassio, acido urico e lipidi.

Il rischio di nefropatia da ciclosporina si riduce quando la dose iniziale è bassa (2,5 mg/kg/die), la dose massima non supera 4,0 mg/kg/die, la creatinina sierica viene monitorata regolarmente durante la somministrazione di ciclosporina e la dose di Neoral 25 mg si riducono quando l'aumento della creatinina è maggiore o uguale al 25% al di sopra del livello di pretrattamento del paziente. L'aumento della creatinina è generalmente reversibile con una tempestiva diminuzione della dose di Neoral o la sua interruzione.

La creatinina sierica e il BUN devono essere valutati ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia e poi mensilmente se il paziente è stabile. Se la creatinina sierica è maggiore o uguale al 25% al di sopra del livello pretrattamento del paziente, la creatinina sierica deve essere ripetuta entro due settimane. Se la variazione della creatinina sierica rimane maggiore o uguale al 25% rispetto al valore basale, Neoral 25 mg deve essere ridotto dal 25% al 50%. Se a in qualsiasi momento se la creatinina sierica aumenta di un valore maggiore o uguale al 50% rispetto al livello di pretrattamento, Neoral 25 mg deve essere ridotto dal 25% al 50%. Neoral deve essere interrotto se la reversibilità (entro il 25% del valore basale) della creatinina sierica non è ottenibile dopo due modifiche del dosaggio. È consigliabile monitorare la creatinina sierica dopo un aumento della dose del farmaco antinfiammatorio non steroideo e dopo l'inizio di una nuova terapia antinfiammatoria non steroidea durante il trattamento con Neoral 25 mg.

La pressione arteriosa deve essere valutata ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia e poi mensilmente se il paziente è stabile, o più frequentemente quando vengono apportati aggiustamenti del dosaggio. I pazienti senza una storia di precedente ipertensione prima dell'inizio del trattamento con Neoral, devono avere una riduzione del farmaco dal 25% al 50% se si riscontra un'ipertensione sostenuta. Se il paziente continua ad essere iperteso nonostante riduzioni multiple di Neoral 25 mg, allora Neoral deve essere interrotto. Per i pazienti con ipertensione trattata, prima dell'inizio della terapia con Neoral 100 mg, il loro farmaco deve essere aggiustato per controllare l'ipertensione durante il trattamento con Neoral. Neoral 100 mg deve essere interrotto se un cambiamento nella gestione dell'ipertensione non è efficace o tollerabile.

Anche l'emocromo, l'acido urico, il potassio, i lipidi e il magnesio devono essere monitorati ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di terapia, quindi mensilmente se il paziente è stabile o più frequentemente quando vengono apportati aggiustamenti del dosaggio. Il dosaggio di Neoral da 25 mg deve essere ridotto dal 25% al 50% per qualsiasi anomalia di interesse clinico.

In studi controllati sulla ciclosporina in pazienti affetti da psoriasi, le concentrazioni ematiche di ciclosporina non erano correlate bene né con il miglioramento né con effetti collaterali come la disfunzione renale.

Test di laboratorio

In tutti i pazienti trattati con ciclosporina, la funzionalità renale ed epatica deve essere valutata ripetutamente misurando la creatinina sierica, l'azotemia, la bilirubina sierica e gli enzimi epatici. Devono essere monitorati anche i lipidi sierici, il magnesio e il potassio.

Le concentrazioni ematiche di ciclosporina devono essere monitorate di routine nei pazienti trapiantati (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , Monitoraggio della concentrazione ematica nei pazienti trapiantati ), e periodicamente monitorati nei pazienti con artrite reumatoide.

Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità su ratti e topi maschi e femmine. Nello studio sui topi di 78 settimane, è stata trovata evidenza di una tendenza statisticamente significativa per i linfomi linfocitari nelle femmine e l'incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi a dose media ha superato significativamente il valore di controllo. Nello studio di 24 mesi sui ratti, gli adenomi delle cellule delle isole pancreatiche hanno superato significativamente il tasso di controllo a livello di dose bassa. Le dosi utilizzate negli studi su topi e ratti erano da 0,01 a 0,16 volte la dose di mantenimento clinica (6 mg/kg). I carcinomi epatocellulari e gli adenomi delle cellule delle isole pancreatiche non erano dose correlati. I rapporti pubblicati indicano che il co-trattamento di topi glabri con irradiazione UV e ciclosporina o altri agenti immunosoppressori riduce il tempo di formazione del tumore della pelle rispetto alla sola irradiazione UV.

La ciclosporina non è risultata mutagena in appropriati sistemi di test. La ciclosporina non è risultata mutagena/genotossica nel test di Ames, nel test V79-HGPRT, nel test del micronucleo nei topi e nei criceti cinesi, nei test di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del criceto cinese, nel test letale dominante nel topo e nel test Test di riparazione del DNA nello sperma di topi trattati. Uno studio recente che ha analizzato l'induzione dello scambio di cromatidi fratelli (SCE) da parte della ciclosporina utilizzando linfociti umani in vitro ha fornito indicazioni di un effetto positivo (cioè, induzione di SCE), ad alte concentrazioni in questo sistema. In due studi di ricerca pubblicati, conigli esposti alla ciclosporina in utero (10 mg/kg/die per via sottocutanea) hanno dimostrato un numero ridotto di nefroni, ipertrofia renale, ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva fino a 35 settimane di età. Ratti gravidi che hanno ricevuto 12 mg/kg/die di ciclosporina per via endovenosa (il doppio della dose endovenosa umana raccomandata) hanno avuto feti con una maggiore incidenza di difetto del setto ventricolare. Questi risultati non sono stati dimostrati in altre specie e la loro rilevanza per l'uomo è sconosciuta.

Non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in studi su ratti maschi e femmine.

È stata osservata una papillomatosi cutanea ampiamente distribuita dopo il trattamento cronico di cani con ciclosporina a 9 volte la dose iniziale di trattamento della psoriasi umana di 2,5 mg/kg, dove le dosi sono espresse sulla base della superficie corporea. Questa papillomatosi ha mostrato una regressione spontanea all'interruzione della ciclosporina.

Un'aumentata incidenza di neoplasie maligne è una complicanza riconosciuta dell'immunosoppressione nei pazienti sottoposti a trapianto di organi e nei pazienti con artrite reumatoide e psoriasi. Le forme più comuni di neoplasie sono il linfoma non Hodgkin e i carcinomi della pelle. Il rischio di neoplasie maligne nei soggetti che ricevono ciclosporina è maggiore rispetto alla popolazione sana e normale, ma simile a quello dei pazienti che ricevono altre terapie immunosoppressive. La riduzione o l'interruzione dell'immunosoppressione può causare la regressione delle lesioni.

In pazienti affetti da psoriasi in trattamento con ciclosporina, è stato riportato lo sviluppo di tumori maligni, in particolare quelli della pelle (vedi AVVERTENZE ). Le lesioni cutanee non tipiche della psoriasi devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con ciclosporina. I pazienti con alterazioni maligne o premaligne della pelle devono essere trattati con ciclosporina solo dopo un trattamento appropriato di tali lesioni e se non esistono altre opzioni terapeutiche.

Gravidanza

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli. La ciclosporina non ha dato evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei sistemi di test standard con applicazione orale (ratti fino a 17 mg/kg e conigli fino a 30 mg/kg al giorno per via orale). Solo a dosi tossiche per le madri sono stati osservati effetti avversi negli studi sulla riproduzione nei ratti. La ciclosporina ha dimostrato di essere embriotossica e fetotossica nei ratti e nei conigli dopo somministrazione orale a dosi tossiche per la madre. La tossicità fetale è stata osservata nei ratti a 0,8 e nei conigli a 5,4 volte le dosi di trapianto nell'uomo di 6,0 mg/kg, dove le correzioni della dose si basano sulla superficie corporea. La ciclosporina era embriotossica e fetotossica, come indicato dall'aumento della mortalità pre e postnatale e dal ridotto peso fetale insieme al relativo ritardo scheletrico.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza, pertanto Neoral non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Nelle donne trapiantate in gravidanza che vengono trattate con immunosoppressori il rischio di parto prematuro è aumentato. I seguenti dati rappresentano gli esiti riportati di 116 gravidanze in donne che hanno ricevuto ciclosporina durante la gravidanza, il 90% delle quali erano pazienti trapiantate e la maggior parte delle quali ha ricevuto ciclosporina durante l'intero periodo gestazionale. Gli unici modelli coerenti di anomalia erano il parto prematuro (periodo gestazionale da 28 a 36 settimane) e il basso peso alla nascita per l'età gestazionale. Si sono verificate sedici perdite fetali. La maggior parte delle gravidanze (85 su 100) sono state complicate da disturbi; inclusi, preeclampsia, eclampsia, travaglio prematuro, distacco della placenta, oligoidramnios, incompatibilità Rh e disfunzione fetoplacentare. Il parto prematuro è avvenuto nel 47%. Sette malformazioni sono state riportate in 5 neonati vitali e in 2 casi di perdita fetale. Il ventotto per cento dei bambini era piccolo per l'età gestazionale. Complicazioni neonatali si sono verificate nel 27%. Pertanto, i rischi ei benefici dell'uso di Neoral durante la gravidanza devono essere valutati attentamente.

È disponibile un numero limitato di osservazioni in bambini esposti alla ciclosporina in utero, fino a un'età di circa 7 anni. La funzione renale e la pressione sanguigna in questi bambini erano normali.

A causa della possibile interruzione dell'interazione materno-fetale, il rapporto rischio/beneficio dell'uso di Neoral in pazienti affetti da psoriasi durante la gravidanza deve essere valutato attentamente, tenendo in seria considerazione l'interruzione del trattamento con Neoral.

La gradazione alcolica delle formulazioni Neoral 100 mg deve essere presa in considerazione anche nelle donne in gravidanza (vedi AVVERTENZE , Eccipienti speciali ).

Madri che allattano

La ciclosporina è presente nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse al farmaco nei lattanti a partire da Neoral 100 mg, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Neoral contiene etanolo. L'etanolo sarà presente nel latte umano a livelli simili a quelli presenti nel siero materno e, se presente nel latte materno, sarà assorbito per via orale da un lattante (vedi AVVERTENZE ).

Uso pediatrico

Sebbene non siano stati completati studi adeguati e ben controllati sui bambini, i trapiantati di appena un anno di età hanno ricevuto Neoral senza effetti avversi insoliti. La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Neoral nei bambini con artrite reumatoide giovanile o psoriasi di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Negli studi clinici sull'artrite reumatoide con ciclosporina, il 17,5% dei pazienti aveva 65 anni o più. Questi pazienti avevano maggiori probabilità di sviluppare ipertensione sistolica durante la terapia e una maggiore probabilità di mostrare aumenti della creatinina sierica ≥ 50% al di sopra del valore basale dopo 3-4 mesi di terapia.

Gli studi clinici su Neoral 100 mg in pazienti trapiantati e affetti da psoriasi non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nella risposta tra i pazienti anziani e quelli più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere prudente, di solito iniziando dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.

OVERDOSE

C'è un'esperienza minima con il sovradosaggio di ciclosporina. Il vomito forzato e la lavanda gastrica possono essere utili fino a 2 ore dopo la somministrazione di Neoral. Possono verificarsi epatotossicità e nefrotossicità transitorie che dovrebbero risolversi dopo la sospensione del farmaco. Dosi orali di ciclosporina fino a 10 g (circa 150 mg/kg) sono state tollerate con conseguenze cliniche relativamente minori, come vomito, sonnolenza, cefalea, tachicardia e, in alcuni pazienti, compromissione della funzione renale moderatamente grave e reversibile. Tuttavia, sono stati segnalati sintomi gravi di intossicazione a seguito di sovradosaggio parenterale accidentale con ciclosporina in neonati prematuri. In tutti i casi di sovradosaggio devono essere seguite misure generali di supporto e trattamento sintomatico. La ciclosporina non è dializzabile in larga misura, né viene eliminata bene dall'emoperfusione di carbone. La dose orale alla quale si stima che la metà degli animali da esperimento muoia è 31 volte, 39 volte e > 54 volte la dose di mantenimento nell'uomo per i pazienti trapiantati (6 mg/kg; correzioni basate sulla superficie corporea) in topi, ratti e conigli .

CONTROINDICAZIONI

Generale

Neoral 100 mg è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla ciclosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione.

Artrite reumatoide

I pazienti con artrite reumatoide con funzionalità renale anormale, ipertensione non controllata o tumori maligni non devono ricevere Neoral.

Psoriasi

I pazienti affetti da psoriasi trattati con Neoral 100 mg non devono ricevere concomitante terapia PUVA o UVB, metotrexato o altri agenti immunosoppressori, catrame di carbone o radioterapia. I pazienti affetti da psoriasi con funzionalità renale anormale, ipertensione non controllata o tumori maligni non devono ricevere Neoral.

FARMACOLOGIA CLINICA

La ciclosporina è un potente agente immunosoppressore che negli animali prolunga la sopravvivenza dei trapianti allogenici che coinvolgono pelle, reni, fegato, cuore, pancreas, midollo osseo, intestino tenue e polmone. È stato dimostrato che la ciclosporina sopprime parte dell'immunità umorale e, in misura maggiore, reazioni immunitarie cellulo-mediate come rigetto dell'allotrapianto, ipersensibilità ritardata, encefalomielite allergica sperimentale, artrite adiuvante di Freund e malattia del trapianto contro l'ospite in molte specie animali per una varietà di organi .

L'efficacia della ciclosporina risulta dall'inibizione specifica e reversibile dei linfociti immunocompetenti nelle fasi G0 e G1 del ciclo cellulare. I linfociti T sono preferenzialmente inibiti. La cellula T-helper è l'obiettivo principale, sebbene anche la cellula Tsuppressor possa essere soppressa. La ciclosporina inibisce anche la produzione e il rilascio di linfochine, inclusa l'interleuchina-2.

Negli animali non sono stati rilevati effetti sulla funzione fagocitica (cambiamenti nelle secrezioni enzimatiche, migrazione chemiotattica dei granulociti, migrazione dei macrofagi, clearance del carbonio in vivo). La ciclosporina non causa la soppressione del midollo osseo nei modelli animali o nell'uomo.

Farmacocinetica

L'attività immunosoppressiva della ciclosporina è principalmente dovuta al farmaco progenitore. Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della ciclosporina è incompleto. Il grado di assorbimento della ciclosporina dipende dal singolo paziente, dalla popolazione di pazienti e dalla formulazione. L'eliminazione della ciclosporina è principalmente biliare con solo il 6% della dose (farmaco progenitore e metaboliti) escreto nelle urine. La disposizione della ciclosporina dal sangue è generalmente bifasica, con un'emivita terminale di circa 8,4 ore (intervallo da 5 a 18 ore). Dopo somministrazione endovenosa, la clearance ematica della ciclosporina (test: HPLC) è di circa 5-7 ml/min/kg negli adulti che ricevono allotrapianti renali o epatici. La clearance della ciclosporina nel sangue sembra essere leggermente più lenta nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.

Le capsule di gelatina molle Neoral (capsule di ciclosporina, USP) MODIFICATE e la soluzione orale Neoral (soluzione orale di ciclosporina, USP) MODIFICATE sono bioequivalenti. Neoral 25 mg soluzione orale diluita con succo d'arancia o succo di mela è bioequivalente a Neoral soluzione orale diluita con acqua. L'effetto del latte sulla biodisponibilità della ciclosporina quando somministrato come soluzione orale Neoral non è stato valutato.

La relazione tra dose somministrata ed esposizione (area sotto la curva concentrazione/tempo, AUC) è lineare all'interno dell'intervallo di dose terapeutica. La variabilità intersoggettiva (totale, %CV) dell'esposizione alla ciclosporina (AUC) quando viene somministrato Neoral o Sandimmune varia da circa il 20% al 50% nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Questa variabilità intersoggettiva contribuisce alla necessità di individualizzazione del regime posologico per una terapia ottimale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

La variabilità intrasoggettiva dell'AUC nei pazienti sottoposti a trapianto renale (%CV) era del 9%-21% per Neoral e del 19%-26% per Sandimmune. Negli stessi studi, la variabilità intrasoggettiva delle concentrazioni minime (%CV) era dal 17% al 30% per Neoral e dal 16% al 38% per Sandimmune.

Assorbimento

Neoral ha una maggiore biodisponibilità rispetto a Sandimmune. La biodisponibilità assoluta della ciclosporina somministrata come Sandimmune dipende dalla popolazione di pazienti, stimata inferiore al 10% nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e fino all'89% in alcuni pazienti sottoposti a trapianto renale. La biodisponibilità assoluta della ciclosporina somministrata come Neoral non è stata determinata negli adulti. Negli studi su pazienti sottoposti a trapianto renale, artrite reumatoide e psoriasi, l'AUC media della ciclosporina era di circa il 20% - 50% maggiore e la concentrazione di picco di ciclosporina nel sangue Cmax era di circa il 40% - 106% in più dopo la somministrazione di Neoral 100 mg rispetto alla somministrazione di Sandimmune . L'AUC della dose normalizzata nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato de novo a cui è stato somministrato Neoral 28 giorni dopo il trapianto è stata del 50% maggiore e la Cmax è stata del 90% maggiore rispetto a quei pazienti ai quali è stato somministrato Sandimmune. Anche l'AUC e la Cmax sono aumentate (neorale rispetto a Sandimmune) nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, ma i dati sono molto limitati. Sebbene i valori di AUC e Cmax siano più elevati su Neoral 100 mg rispetto a Sandimmune, le concentrazioni minime predose (dose normalizzate) sono simili per le due formulazioni.

Dopo la somministrazione orale di Neoral, il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni di ciclosporina nel sangue (Tmax) variava da 1,5 a 2,0 ore. La somministrazione di cibo con Neoral 25 mg riduce l'AUC e la Cmax della ciclosporina. Un pasto ricco di grassi (669 kcal, 45 grammi di grassi) consumato entro mezz'ora prima della somministrazione di Neoral 25 mg ha ridotto l'AUC del 13% e la Cmax del 33%. Gli effetti di un pasto a basso contenuto di grassi (667 kcal, 15 grammi di grassi) erano simili.

L'effetto della deviazione della bile con tubo a T sull'assorbimento della ciclosporina da Neoral 25 mg è stato studiato in undici pazienti con trapianto di fegato de novo. Quando ai pazienti è stato somministrato Neoral con e senza diversione della bile con tubo a T, è stata osservata una differenza molto piccola nell'assorbimento, misurata dalla variazione delle concentrazioni ematiche massime di ciclosporina dai valori pre-dose con il tubo a T chiuso rispetto a quando era aperto: 6,9 ± 41% (intervallo dal 55% al 68%).

Popolazione di pazienti

Distribuzione

La ciclosporina è distribuita in gran parte al di fuori del volume del sangue. Il volume di distribuzione allo stato stazionario durante la somministrazione endovenosa è stato riportato tra 3 e 5 L/kg nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi. Nel sangue, la distribuzione dipende dalla concentrazione. Approssimativamente dal 33% al 47% è nel plasma, dal 4% al 9% nei linfociti, dal 5% al 12% nei granulociti e dal 41% al 58% negli eritrociti. Ad alte concentrazioni, la capacità di legame dei leucociti e degli eritrociti diventa satura. Nel plasma, circa il 90% è legato alle proteine, principalmente alle lipoproteine. La ciclosporina è escreta nel latte materno (vedi PRECAUZIONI , Madri che allattano ).

Metabolismo

La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dal sistema enzimatico del citocromo P-450 3A nel fegato e, in misura minore, nel tratto gastrointestinale e nel rene. Il metabolismo della ciclosporina può essere alterato dalla co-somministrazione di una varietà di agenti (vedi PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ). Almeno 25 metaboliti sono stati identificati dalla bile umana, dalle feci, dal sangue e dalle urine. L'attività biologica dei metaboliti ei loro contributi alla tossicità sono considerevolmente inferiori a quelli del composto progenitore. I principali metaboliti (M1, M9 e M4N) risultano dall'ossidazione rispettivamente nelle posizioni 1-beta, 9-gamma e 4-N-demetilato. Allo stato stazionario dopo la somministrazione orale di Sandimmune, le AUC medie per le concentrazioni ematiche di M1, M9 e M4N sono rispettivamente circa il 70%, 21% e 7,5% dell'AUC per le concentrazioni di ciclosporina nel sangue. Sulla base dei dati sulla concentrazione ematica di pazienti sottoposti a trapianto renale stabile (13 pazienti trattati con Neoral e Sandimmune in uno studio crossover) e dati sulla concentrazione biliare di pazienti sottoposti a trapianto di fegato de novo (4 trattati con Neoral 100 mg, 3 trattati con Sandimmune), la percentuale di dose presente come I metaboliti M1, M9 e M4N sono simili quando si somministra Neoral 25 mg o Sandimmune.

Escrezione

Solo lo 0,1% di una dose di ciclosporina viene escreto immodificato nelle urine. L'eliminazione è principalmente biliare con solo il 6% della dose (farmaco progenitore e metaboliti) escreto nelle urine. Né la dialisi né l'insufficienza renale alterano significativamente la clearance della ciclosporina.

Interazioni farmacologiche

(Vedere PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ) Quando diclofenac o metotrexato sono stati somministrati in concomitanza con ciclosporina in pazienti con artrite reumatoide, l'AUC di diclofenac e metotrexato, ciascuno è stato significativamente aumentato (vedere PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ). Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ciclosporina e aspirina, ketoprofene, piroxicam o indometacina.

Popolazioni specifiche

Insufficienza renale

In uno studio condotto su 4 soggetti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina

Insufficienza epatica

La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Poiché una grave compromissione epatica può comportare un aumento significativo dell'esposizione alla ciclosporina, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio della ciclosporina in questi pazienti.

Popolazione pediatrica

dati di farmacocinetica di pazienti pediatrici ai quali è stato somministrato Neoral o Sandimmune sono molto limitati. In 15 pazienti con trapianto renale di età compresa tra 3 e 16 anni, la clearance del sangue intero della ciclosporina dopo la somministrazione endovenosa di Sandimmune era di 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (test: RIA specifico per Cyclo-trac). In uno studio su 7 pazienti con trapianto renale di età compresa tra 2 e 16 anni, la clearance della ciclosporina variava da 9,8 a 15,5 ml/min/kg. In 9 pazienti trapiantati di fegato di età compresa tra 0,6 e 5,6 anni, la clearance era di 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (test: HPLC).

Nella popolazione pediatrica, Neoral dimostra anche una maggiore biodisponibilità rispetto a Sandimmune. In 7 pazienti sottoposti a trapianto di fegato de novo di età compresa tra 1,4 e 10 anni, la biodisponibilità assoluta di Neoral era del 43% (intervallo dal 30% al 68%) e per Sandimmune negli stessi soggetti la biodisponibilità assoluta era del 28% (intervallo dal 17% al 42%).

Popolazione geriatrica

Confronto dei dati a dose singola di volontari anziani normali (N = 18, età media 69 anni) e di pazienti anziani con artrite reumatoide (N = 16, età media 68 anni) con dati a dose singola in giovani volontari adulti (N = 16, età media 26 anni) non hanno mostrato differenze significative nei parametri farmacocinetici.

Test clinici

Artrite reumatoide

L'efficacia di Sandimmune e Neoral 100 mg nel trattamento dell'artrite reumatoide grave è stata valutata in 5 studi clinici che hanno coinvolto un totale di 728 pazienti trattati con ciclosporina e 273 pazienti trattati con placebo.

Viene presentata una sintesi dei risultati per le percentuali di "responder" per gruppo di trattamento, con un responder definito come un paziente che ha completato lo studio con un miglioramento del 20% nella conta delle articolazioni dolenti e gonfie e un miglioramento del 20% in 2 di 4 di sperimentatore globale, paziente globale, disabilità e velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES) per gli studi 651 e 652 e 3 di 5 di sperimentatore globale, paziente globale, disabilità, dolore visivo analogico ed ESR per gli studi 2008, 654 e 302.

Lo studio 651 ha arruolato 264 pazienti con artrite reumatoide attiva con almeno 20 articolazioni coinvolte, che avevano fallito almeno un farmaco principale per l'AR, utilizzando una randomizzazione 3:3:2 in uno dei tre gruppi seguenti: (1) ciclosporina con dosaggio di 2,5 a 5 mg/kg/die, (2) metotrexato da 7,5 a 15 mg/settimana o (3) placebo. La durata del trattamento è stata di 24 settimane. La dose media di ciclosporina all'ultima visita era di 3,1 mg/kg/die. Vedi grafico sotto.

Lo studio 652 ha arruolato 250 pazienti con AR attiva con > 6 articolazioni attive dolenti o dolenti che avevano fallito almeno un farmaco importante per AR. I pazienti sono stati randomizzati utilizzando una randomizzazione 3:3:2 in 1 su 3 bracci di trattamento: (1) da 1,5 a 5 mg/kg/die di ciclosporina, (2) da 2,5 a 5 mg/kg/die di ciclosporina e (3) placebo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La dose media di ciclosporina per il gruppo 2 all'ultima visita era di 2,92 mg/kg/die. Vedi grafico sotto.

Lo studio 2008 ha arruolato 144 pazienti con AR attiva e > 6 articolazioni attive che hanno avuto cicli di trattamento senza successo con aspirina e oro o penicillamina. I pazienti sono stati randomizzati a 1 su 2 gruppi di trattamento (1) ciclosporina da 2,5 a 5 mg/kg/die con aggiustamenti dopo il primo mese per raggiungere un livello minimo target e (2) placebo. La durata del trattamento è stata di 24 settimane. La dose media di ciclosporina all'ultima visita era di 3,63 mg/kg/die. Vedi grafico sotto.

Lo studio 654 ha arruolato 148 pazienti che sono rimasti con una conta articolare attiva di 6 o più nonostante il trattamento con dosi di metotrexato massimamente tollerate per almeno tre mesi. I pazienti hanno continuato ad assumere la dose attuale di metotrexato e sono stati randomizzati a ricevere, inoltre, uno dei seguenti farmaci: (1) ciclosporina 2,5 mg/kg/die con aumenti della dose di 0,5 mg/kg/die alle settimane 2 e 4 se non c'era evidenza di tossicità e ulteriori aumenti di 0,5 mg/kg/die alle settimane 8 e 16 se si verificava una diminuzione

Lo studio 302 ha arruolato 299 pazienti con grave AR attiva, il 99% dei quali non rispondeva o era intollerante ad almeno un precedente farmaco per AR maggiore. I pazienti sono stati randomizzati a 1 su 2 gruppi di trattamento (1) Neoral 25 mg e (2) ciclosporina, entrambi iniziati a 2,5 mg/kg/die e aumentati dopo 4 settimane per inefficacia con incrementi di 0,5 mg/kg/die a un massimo di 5 mg/kg/giorno e diminuito in qualsiasi momento per tossicità. La durata del trattamento è stata di 24 settimane. La dose media di ciclosporina all'ultima visita era di 2,91 mg/kg/die (range: da 0,72 a 5,17) per Neoral e 3,27 mg/kg/die (range: da 0,73 a 5,68) per la ciclosporina. Vedi grafico sotto.

Studi clinici

In studi controllati, la natura, la gravità e l'incidenza degli eventi avversi osservati in 493 pazienti trapiantati trattati con Neoral erano paragonabili a quelli osservati in 208 pazienti trapiantati che hanno ricevuto Sandimmune in questi stessi studi quando il dosaggio dei due farmaci è stato aggiustato per ottenere le stesse concentrazioni ematiche di ciclosporina.

Sulla base dell'esperienza storica con Sandimmune, le seguenti reazioni si sono verificate nel 3% o più di 892 pazienti coinvolti in studi clinici su trapianti di rene, cuore e fegato.

Tra i 705 pazienti sottoposti a trapianto di rene trattati con ciclosporina soluzione orale (Sandimmune) negli studi clinici, il motivo dell'interruzione del trattamento era la tossicità renale nel 5,4%, l'infezione nello 0,9%, la mancanza di efficacia nell'1,4%, la necrosi tubulare acuta nell'1,0%, i disturbi linfoproliferativi nello 0,3%, ipertensione nello 0,3% e altri motivi nello 0,7% dei pazienti.

Le seguenti reazioni si sono verificate nel 2% o meno dei pazienti trattati con ciclosporina: reazioni allergiche, anemia, anoressia, confusione, congiuntivite, edema, febbre, unghie fragili, gastrite, perdita dell'udito, singhiozzo, iperglicemia, emicrania (neorale), dolore muscolare, ulcera peptica, trombocitopenia, tinnito.

Le seguenti reazioni si sono verificate raramente: ansia, dolore toracico, costipazione, depressione, rottura dei capelli, ematuria, dolore articolare, letargia, ulcere della bocca, infarto del miocardio, sudorazioni notturne, pancreatite, prurito, difficoltà di deglutizione, formicolio, sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, disturbi visivi, debolezza, perdita di peso.

I pazienti che ricevono terapie immunosoppressive, compresi i regimi contenenti ciclosporina e ciclosporina, sono a maggior rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, parassitarie). Possono verificarsi sia infezioni generalizzate che localizzate. Anche le infezioni preesistenti possono essere aggravate. Sono stati riportati esiti fatali (vedi AVVERTENZE ).

Esperienza post-marketing, trapianto di rene, fegato e cuore

Epatotossicità

Casi di epatotossicità e danno epatico, inclusi colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica; sono stati segnalati esiti gravi e/o fatali (vedi AVVERTENZE , Epatotossicità ).

Aumento del rischio di infezioni

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, a volte fatale; e nefropatia associata al virus del polioma (PVAN), in particolare il virus BK con conseguente perdita del trapianto (vedi AVVERTENZE , Infezione da virus del polioma ).

Mal di testa, compresa l'emicrania

Sono stati segnalati casi di emicrania. In alcuni casi, i pazienti non sono stati in grado di continuare la ciclosporina, tuttavia, la decisione finale sull'interruzione del trattamento deve essere presa dal medico curante dopo un'attenta valutazione dei benefici rispetto ai rischi.

Dolore agli arti inferiori

Sono stati segnalati casi isolati di dolore agli arti inferiori in associazione alla ciclosporina. Il dolore agli arti inferiori è stato anche notato come parte della sindrome da dolore indotto da inibitori della calcineurina (CIPS), come descritto in letteratura.

Artrite reumatoide

Le principali reazioni avverse associate all'uso della ciclosporina nell'artrite reumatoide sono la disfunzione renale (vedi AVVERTENZE ), ipertensione (vedi PRECAUZIONI ), cefalea, disturbi gastrointestinali e irsutismo/ipertricosi.

Nei pazienti con artrite reumatoide trattati negli studi clinici entro l'intervallo di dosaggio raccomandato, la terapia con ciclosporina è stata interrotta nel 5,3% dei pazienti a causa dell'ipertensione e nel 7% dei pazienti a causa dell'aumento della creatinina. Questi cambiamenti sono generalmente reversibili con una tempestiva riduzione della dose o con l'interruzione del farmaco. La frequenza e la gravità degli aumenti della creatinina sierica aumentano con la dose e la durata della terapia con ciclosporina. È probabile che questi aumenti diventino più pronunciati senza riduzione della dose o interruzione.

I seguenti eventi avversi si sono verificati in studi clinici controllati:

Inoltre, i seguenti eventi avversi sono stati segnalati nell'1% e

Sistema nervoso autonomo: secchezza delle fauci, aumento della sudorazione

Corpo nel suo insieme: allergia, astenia, vampate di calore, malessere, sovradosaggio, procedura NAS*, tumore NAS*, calo ponderale, aumento ponderale

Cardiovascolare: suoni cardiaci anormali, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, ischemia periferica

Sistema nervoso centrale e periferico: ipoestesia, neuropatia, vertigini

Endocrino: gozzo

Gastrointestinale: costipazione, disfagia, enantema, eruttazione, esofagite, ulcera gastrica, gastrite, gastroenterite, sanguinamento gengivale, glossite, ulcera peptica, ingrossamento delle ghiandole salivari, disturbi della lingua, disturbi dei denti

Infezione: ascesso, infezione batterica, cellulite, follicolite, infezione fungina, herpes simplex, herpes zoster, ascesso renale, moniliasi, tonsillite, infezione virale

Ematologico: anemia, epistassi, leucopenia, linfoadenopatia

Fegato e sistema biliare: bilirubinemia

Metabolici e Nutrizionali: diabete mellito, iperkaliemia, iperuricemia, ipoglicemia

Sistema muscoloscheletrico: artralgia, frattura ossea, borsite, lussazione articolare, mialgia, rigidità, cisti sinoviale, disturbo tendineo

Neoplasie: fibroadenosi mammaria, carcinoma

Psichiatrico: ansia, confusione, diminuzione della libido, labilità emotiva, ridotta concentrazione, aumento della libido, nervosismo, paroniria, sonnolenza

Riproduttivo (femminile): dolore al seno, emorragia uterina

Sistema respiratorio: suoni toracici anormali, broncospasmo

Pelle e appendici: pigmentazione anormale, angioedema, dermatite, pelle secca, eczema, disturbo delle unghie, prurito, disturbo della pelle, orticaria

Sensi speciali: visione anormale, cataratta, congiuntivite, sordità, dolore oculare, alterazione del gusto, acufene, disturbo vestibolare

Sistema urinario: urine anormali, ematuria, aumento della BUN, urgenza della minzione, nicturia, poliuria, pielonefrite, incontinenza urinaria

*NOS = non altrimenti specificato

Psoriasi

Le principali reazioni avverse associate all'uso della ciclosporina nei pazienti con psoriasi sono disfunzione renale, cefalea, ipertensione, ipertrigliceridemia, irsutismo/ipertricosi, parestesia o iperestesia, sintomi simil-influenzali, nausea/vomito, diarrea, disturbi addominali, letargia e muscolo-scheletrici o dolori articolari.

Nei pazienti affetti da psoriasi trattati negli studi clinici controllati negli Stati Uniti entro l'intervallo di dosaggio raccomandato, la terapia con ciclosporina è stata interrotta nell'1,0% dei pazienti a causa dell'ipertensione e nel 5,4% dei pazienti a causa dell'aumento della creatinina. Nella maggior parte dei casi, queste modifiche erano reversibili dopo la riduzione della dose o l'interruzione della ciclosporina.

È stato segnalato un decesso associato all'uso di ciclosporina nella psoriasi. Un maschio di 27 anni ha sviluppato deterioramento renale ed è stato continuato con ciclosporina. Ha avuto un'insufficienza renale progressiva che ha portato alla morte.

La frequenza e la gravità della creatinina sierica aumenta con la dose e la durata della terapia con ciclosporina. È probabile che questi aumenti diventino più pronunciati e possono provocare un danno renale irreversibile senza riduzione della dose o interruzione.

I seguenti eventi si sono verificati nell'1% e in meno del 3% dei pazienti affetti da psoriasi trattati con ciclosporina:

Corpo nel suo insieme: febbre, vampate, vampate di calore

Cardiovascolare: dolore al petto

Sistema nervoso centrale e periferico: aumento dell'appetito, insonnia, vertigini, nervosismo, vertigini

Gastrointestinale: distensione addominale, costipazione, sanguinamento gengivale

Fegato e sistema biliare: iperbilirubinemia

Neoplasie: neoplasie cutanee [carcinomi a cellule squamose (0,9%) e a cellule basali (0,4%)]

Reticoloendoteliale: disturbi piastrinici, emorragici e della coagulazione, disturbo dei globuli rossi

Respiratorio: infezione, virale e altre infezioni

Pelle e appendici: acne, follicolite, cheratosi, prurito, eruzione cutanea, pelle secca

Sistema urinario: frequenza di minzione

Visione: visione anormale

Possono verificarsi lieve ipomagnesemia e iperkaliemia, ma sono asintomatiche. Possono verificarsi aumenti dell'acido urico e raramente sono stati segnalati attacchi di gotta. In assenza di danno epatocellulare è stata osservata un'iperbilirubinemia lieve e dose-correlata. La terapia con ciclosporina può essere associata ad un modesto aumento dei trigliceridi sierici o del colesterolo. Aumenti dei trigliceridi (> 750 mg/dL) si verificano in circa il 15% dei pazienti affetti da psoriasi; aumenti del colesterolo (> 300 mg/dl) sono stati osservati in meno del 3% dei pazienti affetti da psoriasi. Generalmente queste anomalie di laboratorio sono reversibili con la riduzione della dose o l'interruzione della ciclosporina.

Esperienza post-marketing, psoriasi

Sono stati segnalati casi di trasformazione in psoriasi eritrodermica o psoriasi pustolosa generalizzata in seguito alla sospensione o alla riduzione della ciclosporina in pazienti con psoriasi a placche cronica.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

pazienti devono essere informati che qualsiasi modifica della formulazione della ciclosporina deve essere effettuata con cautela e solo sotto il controllo del medico poiché potrebbe comportare la necessità di una modifica del dosaggio.

I pazienti devono essere informati della necessità di ripetere gli esami di laboratorio durante il trattamento con ciclosporina. Le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi durante la gravidanza e informate dell'aumento del rischio di neoplasia. I pazienti devono anche essere informati del rischio di ipertensione e disfunzione renale.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace e l'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato.

I pazienti devono ricevere istruzioni di dosaggio attente. La soluzione orale Neoral (soluzione orale di ciclosporina, USP) MODIFICATA deve essere diluita, preferibilmente con succo d'arancia o di mela a temperatura ambiente. La combinazione di Neoral Oral Solution (ciclosporina soluzione orale, USP) MODIFICATA con il latte può essere sgradevole.

pazienti devono essere avvisati di assumere Neoral 100 mg secondo uno schema coerente per quanto riguarda l'ora del giorno e la relazione con i pasti. Pompelmo e succo di pompelmo influenzano il metabolismo, aumentando la concentrazione ematica di ciclosporina, quindi dovrebbero essere evitati.