Lopid 300mg Gemfibrozil Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.
Che cos'è Lopid 300 mg e come si usa?
Lopid (gemfibrozil) è un agente di regolazione dei lipidi usato per trattare i livelli di colesterolo e trigliceridi molto alti nelle persone con pancreatite ed è anche usato per ridurre il rischio di ictus, infarto o altre complicazioni cardiache nelle persone con colesterolo alto e trigliceridi che hanno non è stato aiutato da altri trattamenti. Lopid è disponibile in forma generica.
Quali sono gli effetti collaterali di Lopid 300 mg?
Gli effetti collaterali comuni di Lopid 300 mg includono:
- mal di stomaco,
- dolore allo stomaco/addominale,
- nausea,
- vomito,
- diarrea,
- male alla testa,
- vertigini,
- sonnolenza,
- dolori articolari o muscolari,
- perdita di interesse per il sesso,
- impotenza,
- difficoltà ad avere un orgasmo,
- sensazione di intorpidimento o formicolio,
- gusto insolito, o
- sintomi del raffreddore come naso chiuso, starnuti, mal di gola.
Lopid 300 mg può raramente causare calcoli biliari e problemi al fegato.
Informi il medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti collaterali improbabili ma gravi di Lopid 300 mg, tra cui:
- forte dolore allo stomaco/addominale,
- nausea o vomito persistenti,
- occhi o pelle ingialliti, e
- urina scura.
DESCRIZIONE
LOPID® (compresse gemfibrozil, USP) è un agente di regolazione dei lipidi. È disponibile in compresse per somministrazione orale. Ogni compressa contiene 600 mg di gemfibrozil. Ogni compressa contiene anche stearato di calcio, NF; cera di candelilla, FCC; cellulosa microcristallina, NF; idrossipropilcellulosa, NF; ipromellosa, USP; metilparabene, NF; Bianco opaco; polietilenglicole, NF; polisorbato 80, NF; propilparabene, NF; biossido di silicio colloidale, NF; amido pregelatinizzato, NF. Il nome chimico è acido 5-(2,5-dimetilfenossi)-2,2-dimetilpentanoico, con la seguente formula strutturale:
La formula empirica è C15H22O3 e il peso molecolare è 250,35; la solubilità in acqua e acido è 0,0019% e in base diluita è maggiore dell'1%. Il punto di fusione è 58° –61°C. Gemfibrozil è un solido bianco stabile in condizioni normali.
INDICAZIONI
LOPID (compresse gemfibrozil, USP) è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per:
In un'analisi di sottogruppi di pazienti nell'Helsinki Heart Study con valori di colesterolo HDL superiori alla media al basale (maggiori di 46,4 mg/dL), l'incidenza di eventi coronarici gravi è stata simile per i sottogruppi di gemfibrozil e placebo (vedere Tabella I).
Il trattamento iniziale per la dislipidemia è una terapia dietetica specifica per il tipo di anomalia lipoproteica. L'eccesso di peso corporeo e l'assunzione eccessiva di alcol possono essere fattori importanti nell'ipertrigliceridemia e devono essere gestiti prima di qualsiasi terapia farmacologica. L'esercizio fisico può essere un'importante misura ausiliaria ed è stato associato all'aumento del colesterolo HDL. Le malattie che contribuiscono all'iperlipidemia come l'ipotiroidismo o il diabete mellito devono essere ricercate e trattate adeguatamente. La terapia estrogenica è talvolta associata a massicci aumenti dei trigliceridi plasmatici, specialmente nei soggetti con ipertrigliceridemia familiare. In questi casi, l'interruzione della terapia con estrogeni può ovviare alla necessità di una terapia farmacologica specifica dell'ipertrigliceridemia. L'uso di farmaci dovrebbe essere preso in considerazione solo quando sono stati fatti ragionevoli tentativi per ottenere risultati soddisfacenti con metodi non farmacologici. Se viene presa la decisione di utilizzare farmaci, il paziente deve essere informato che ciò non riduce l'importanza di aderire alla dieta.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE
La dose raccomandata per gli adulti è 1200 mg somministrata in due dosi divise 30 minuti prima dei pasti mattutini e serali (vedi FARMACOLOGIA CLINICA ).
COME FORNITO
LOPID (Compressa 737), compresse bianche, ellittiche, rivestite con film, incise, ciascuna contenente 600 mg di gemfibrozil, sono disponibili come segue:
NDC 0071-0737-20: Bottiglie da 60 NDC 0071-0737-30: Bottiglie da 500
Conservare a temperatura ambiente controllata 20° – 25°C (68° – 77°F) [vedi USP]. Proteggere dalla luce e dall'umidità.
Distribuito da Parke-Davis Division di Pfizer Inc, NY, NY 10017. Revisionato: dicembre 2020
EFFETTI COLLATERALI
Nella fase controllata in doppio cieco della componente di prevenzione primaria dell'Helsinki Heart Study, 2046 pazienti hanno ricevuto LOPID per un massimo di cinque anni. In quello studio, le seguenti reazioni avverse erano statisticamente più frequenti nei soggetti del gruppo LOPID:
Chirurgia della cistifellea è stato eseguito nello 0,9% di LOPID 300 mg e nello 0,5% dei soggetti placebo nella componente di prevenzione primaria, un eccesso del 64%, che non è statisticamente diverso dall'eccesso di chirurgia della cistifellea osservato nel gruppo clofibrato rispetto al gruppo placebo dello studio OMS . Anche la chirurgia della cistifellea è stata eseguita più frequentemente nel gruppo LOPID rispetto al gruppo placebo (1,9% contro 0,3%, p=0,07) nella componente di prevenzione secondaria. Un aumento statisticamente significativo dell'appendicectomia nel gruppo gemfibrozil è stato osservato anche nella componente di prevenzione secondaria (6 su gemfibrozil contro 0 su placebo, p=0,014).
Le reazioni avverse del sistema nervoso e dei sensi speciali erano più comuni nel gruppo LOPID 300 mg. Questi includevano ipoestesia, parestesie e perversione del gusto. Altre reazioni avverse che erano più comuni tra i soggetti del gruppo di trattamento con LOPID 300 mg ma per le quali non è stata stabilita una relazione causale includono cataratta, malattia vascolare periferica ed emorragia intracerebrale.
Da altri studi sembra probabile che LOPID 300 mg sia causalmente correlato all'insorgenza di SINTOMI MUSCOLOSCHELETRICI (vedi AVVERTENZE ), e ai TEST DI FUNZIONALITÀ Epatica Anormale e CAMBIAMENTI EMATOLOGICI (vedi PRECAUZIONI ).
Segnalazioni di infezioni virali e batteriche (raffreddore, tosse, infezioni del tratto urinario) erano più comuni nei pazienti trattati con gemfibrozil in altri studi clinici controllati su 805 pazienti. Ulteriori reazioni avverse che sono state riportate per gemfibrozil sono elencate di seguito in base al sistema. Questi sono classificati in base al fatto che una relazione causale con il trattamento con LOPID sia probabile o meno:
Ulteriori reazioni avverse che sono state riportate includono colecistite e colelitiasi (vedere AVVERTENZE ).
INTERAZIONI DI DROGA
Inibitori della HMG-CoA reduttasi
La somministrazione concomitante di LOPID 300 mg con simvastatina è controindicata (vedi CONTROINDICAZIONI e AVVERTENZE ). Evitare l'uso concomitante di LOPID con rosuvastatina. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, iniziare la rosuvastatina a 5 mg una volta al giorno. La dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato con la terapia combinata con gemfibrozil e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Miopatia o rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta sono state riportate già tre settimane dopo l'inizio della terapia combinata o dopo diversi mesi (vedi AVVERTENZE ). Non vi è alcuna garanzia che il monitoraggio periodico della creatinchinasi prevenga l'insorgenza di miopatia grave e danno renale.
Anticoagulanti
PRECAUZIONE DEVE ESSERE ESERCITATA QUANDO IL WARFARIN VIENE SOMMINISTRATO IN ASSOCIAZIONE CON LOPID. IL DOSAGGIO DI WARFARIN DEVE ESSERE RIDOTTO PER MANTENERE IL TEMPO DI PROTROMBINA AL LIVELLO DESIDERATO PER PREVENIRE COMPLICANZE Emorragiche. FREQUENTI DETERMINAZIONI DI PROTROMBINA SONO CONSIGLIATE FINO A QUANDO NON È STATO DEFINITIVAMENTE DETERMINATO CHE IL LIVELLO DI PROTROMBINA SI È STABILIZZATO.
Substrati del CYP2C8
Gemfibrozil è un forte inibitore del CYP2C8 e può aumentare l'esposizione ai farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (p. es., dabrafenib, enzalutamide, loperamide, montelukast, paclitaxel, pioglitazone, rosiglitazone). Pertanto, quando gemfibrozil è usato in concomitanza, può essere necessaria una riduzione della dose dei farmaci che sono principalmente metabolizzati dall'enzima CYP2C8 (vedere AVVERTENZE ).
repaglinide
In volontari sani, la co-somministrazione con gemfibrozil (600 mg due volte al giorno per 3 giorni) ha determinato un'AUC della repaglinide di 8,1 volte (intervallo da 5,5 a 15,0 volte) più alta e di 28,6 volte (intervallo da 18,5 a 80,1 volte) maggiore concentrazione plasmatica di repaglinide 7 ore dopo la dose. Nello stesso studio, gemfibrozil (600 mg due volte al giorno per 3 giorni) + itraconazolo (200 mg al mattino e 100 mg la sera al giorno 1, poi 100 mg due volte al giorno al giorno 2-3) hanno determinato un valore di 19,4-( intervallo da 12,9 a 24,7 volte) AUC della repaglinide più alta e una concentrazione plasmatica di repaglinide 70,4 volte più alta (intervallo da 42,9 a 119,2 volte) 7 ore dopo la dose. Inoltre, gemfibrozil da solo o gemfibrozil + itraconazolo ha prolungato gli effetti ipoglicemizzanti della repaglinide. La co-somministrazione di gemfibrozil e repaglinide aumenta il rischio di grave ipoglicemia ed è controindicata (vedi CONTROINDICAZIONI ).
Dasabuvir
La co-somministrazione di gemfibrozil con dasabuvir ha aumentato l'AUC e la Cmax di dasabuvir (rapporti: 11,3 e 2,01, rispettivamente) a causa dell'inibizione del CYP2C8. L'aumento dell'esposizione a dasabuvir può aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT, pertanto la co-somministrazione di gemfibrozil e dasabuvir è controindicata (vedere CONTROINDICAZIONI ).
Selexipag
La co-somministrazione di gemfibrozil e selexipag ha raddoppiato l'esposizione a selexipag e ha aumentato l'esposizione al metabolita attivo di circa 11 volte. La somministrazione concomitante di gemfibrozil e selexipag è controindicata (vedi CONTROINDICAZIONI ).
Enzalutamide
In volontari sani a cui è stata somministrata una dose singola di 160 mg di enzalutamide dopo gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, l'AUC di enzalutamide più il metabolita attivo (N-desmetil enzalutamide) è aumentata di 2,2 volte e la corrispondente Cmax è stata ridotta del 16%. L'aumento dell'esposizione a enzalutamide può aumentare il rischio di convulsioni. Se si ritiene necessaria la co-somministrazione, la dose di enzalutamide deve essere ridotta (vedere AVVERTENZE ).
OATP1B1 Substrati
Gemfibrozil è un inibitore del trasportatore OATP1B1 e può aumentare l'esposizione a farmaci che sono substrati di OATP1B1 (p. es., atrasentan, atorvastatina, bosentan, ezetimibe, fluvastatina, gliburide, SN-38 [metabolita attivo di irinotecan], rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina, rifampicina , valsartan, olmesartan). Pertanto, quando gemfibrozil è usato in concomitanza, possono essere necessarie riduzioni del dosaggio dei farmaci che sono substrati di OATP1B1 (vedere AVVERTENZE ). La terapia di combinazione di gemfibrozil con simvastatina o con repaglinide, che sono substrati di OATP1B1, è controindicata (vedi CONTROINDICAZIONI ).
Studi in vitro di enzimi CYP, enzimi UGTA e trasportatore OATP1B1
Studi in vitro hanno dimostrato che gemfibrozil è un inibitore di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, OATP1B1 e UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 1A3 (vedere AVVERTENZE ).
Resine leganti gli acidi biliari
Gemfibrozil AUC è stata ridotta del 30% quando gemfibrozil è stato somministrato (600 mg) contemporaneamente a farmaci a base di granuli di resina come il colestipolo (5 g). Si raccomanda la somministrazione dei farmaci a distanza di due ore o più, poiché l'esposizione a gemfibrozil non è stata influenzata in modo significativo quando è stato somministrato a due ore di distanza dal colestipolo.
Colchicina
La miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata segnalata con la somministrazione cronica di colchicina a dosi terapeutiche. L'uso concomitante di LOPID può potenziare lo sviluppo della miopatia. I pazienti con disfunzione renale e i pazienti anziani sono ad aumentato rischio. Si deve usare cautela quando si prescrive LOPID con colchicina, specialmente nei pazienti anziani o nei pazienti con disfunzione renale.
AVVERTENZE
causa delle dimensioni più limitate dell'Helsinki Heart Study, la differenza osservata nella mortalità per qualsiasi causa tra il gruppo LOPID 300 mg e il gruppo placebo non è statisticamente significativamente diversa dall'eccesso di mortalità del 29% riportato nel gruppo clofibrato nello studio separato dell'OMS al nove anni di follow-up (cfr FARMACOLOGIA CLINICA ). La mortalità non correlata alla cardiopatia coronarica ha mostrato un eccesso nel gruppo originariamente randomizzato a LOPID principalmente a causa dei decessi per cancro osservati durante l'estensione in aperto.
Durante la componente di prevenzione primaria quinquennale dell'Helsinki Heart Study, la mortalità per qualsiasi causa è stata di 44 (2,2%) nel gruppo LOPID 300 mg e 43 (2,1%) nel gruppo placebo; compreso il periodo di follow-up di 3,5 anni dal completamento dello studio, la mortalità cumulativa per qualsiasi causa era 101 (4,9%) nel gruppo LOPID e 83 (4,1%) nel gruppo originariamente randomizzato a placebo (rapporto di rischio 1:20 a favore di placebo). A causa delle dimensioni più limitate dell'Helsinki Heart Study, la differenza osservata nella mortalità per qualsiasi causa tra il gruppo LOPID 300 mg e il gruppo placebo all'anno 5 o all'anno 8,5 non è statisticamente significativamente diversa dall'eccesso di mortalità del 29% riportato nel gruppo clofibrato nello studio separato dell'OMS al follow-up di nove anni. La mortalità non correlata alla cardiopatia coronarica ha mostrato un eccesso nel gruppo originariamente randomizzato a LOPID 300 mg al follow-up di 8,5 anni (65 LOPID 300 mg contro 45 decessi non coronarici con placebo).
L'incidenza del cancro (escluso il carcinoma a cellule basali) scoperta durante lo studio e nei 3,5 anni dopo il completamento dello studio è stata di 51 (2,5%) in entrambi i gruppi originariamente randomizzati. Inoltre, c'erano 16 carcinomi a cellule basali nel gruppo originariamente randomizzato a LOPID 300 mg e 9 nel gruppo originariamente randomizzato a placebo (p=0,22). Ci sono stati 30 (1,5%) decessi attribuiti al cancro nel gruppo originariamente randomizzato a LOPID 300 mg e 18 (0,9%) nel gruppo originariamente randomizzato al placebo (p=0,11). Gli esiti avversi, inclusi gli eventi coronarici, erano più elevati nei pazienti con gemfibrozil in uno studio corrispondente condotto su uomini con una storia di malattia coronarica nota o sospetta nella componente di prevenzione secondaria dell'Helsinki Heart Study (vedi FARMACOLOGIA CLINICA ).
Uno studio comparativo di cancerogenicità è stato condotto anche nei ratti confrontando tre farmaci in questa classe: fenofibrato (10 e 60 mg/kg; 0,3 e 1,6 volte la dose umana, rispettivamente), clofibrato (400 mg/kg; 1,6 volte la dose umana), e gemfibrozil (250 mg/kg; 1,7 volte la dose umana). Gli adenomi acinosi pancreatici erano aumentati nei maschi e nelle femmine in trattamento con fenofibrato; il carcinoma epatocellulare e gli adenomi acinosi pancreatici erano aumentati nei maschi e i noduli neoplastici epatici nelle femmine trattate con clofibrato; i noduli neoplastici epatici erano aumentati nei maschi e nelle femmine trattati con clofibrato; i noduli neoplastici epatici erano aumentati nei maschi e nelle femmine trattati con gemfibrozil mentre i tumori delle cellule interstiziali testicolari (cellule di Leydig) erano aumentati nei maschi con tutti e tre i farmaci.
PRECAUZIONI
Terapia iniziale
Devono essere effettuati studi di laboratorio per accertare che i livelli lipidici siano costantemente anormali. Prima di istituire la terapia con LOPID, deve essere fatto ogni tentativo per controllare i lipidi sierici con dieta appropriata, esercizio fisico, perdita di peso nei pazienti obesi e controllo di eventuali problemi medici come diabete mellito e ipotiroidismo che contribuiscono alle anomalie lipidiche.
Terapia continua
Deve essere ottenuta la determinazione periodica dei lipidi sierici e il farmaco sospeso se la risposta lipidica è inadeguata dopo tre mesi di terapia.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi a lungo termine nei ratti a 0,2 e 1,3 volte l'esposizione umana (basata sull'AUC). L'incidenza di noduli epatici benigni e carcinomi epatici era significativamente aumentata nei ratti maschi ad alte dosi. L'incidenza di carcinomi epatici è aumentata anche nei maschi a basso dosaggio, ma questo aumento non era statisticamente significativo (p=0,1). I ratti maschi hanno avuto un aumento dose-correlato e statisticamente significativo di tumori benigni a cellule di Leydig. La dose più alta di ratti femmine ha avuto un aumento significativo dell'incidenza combinata di neoplasie epatiche benigne e maligne.
Sono stati condotti studi a lungo termine sui topi a 0,1 e 0,7 volte l'esposizione umana (basata sull'AUC). Non sono emerse differenze statisticamente significative rispetto ai controlli nell'incidenza di tumori epatici, ma le dosi testate sono risultate inferiori a quelle risultate cancerogene con altri fibrati.
Studi di microscopia elettronica hanno dimostrato una florida proliferazione del perossisoma epatico in seguito alla somministrazione di LOPID al ratto maschio. Non è stato condotto uno studio adeguato per testare la proliferazione del perossisoma nell'uomo, ma sono stati osservati cambiamenti nella morfologia del perossisoma. È stato dimostrato che la proliferazione del perossisoma si verifica nell'uomo con uno degli altri due farmaci della classe dei fibrati quando le biopsie epatiche sono state confrontate prima e dopo il trattamento nello stesso individuo.
La somministrazione di circa 2 volte la dose umana (basata sulla superficie) a ratti maschi per 10 settimane ha determinato una diminuzione della fertilità correlata alla dose. Studi successivi hanno dimostrato che questo effetto è stato annullato dopo un periodo senza farmaci di circa otto settimane e non è stato trasmesso alla prole.
Gravidanza
È stato dimostrato che LOPID 300 mg produce effetti avversi nei ratti e nei conigli a dosi comprese tra 0,5 e 3 volte la dose umana (in base alla superficie). Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. LOPID 300 mg deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
La somministrazione di LOPID 300 mg a femmine di ratto a 2 volte la dose umana (basata sulla superficie) prima e durante la gestazione ha causato una diminuzione dose-correlata del tasso di concepimento, un aumento dei nati morti e una leggera riduzione del peso dei piccoli durante l'allattamento. C'erano anche variazioni scheletriche aumentate dose-correlate. Si è verificata anoftalmia, ma raramente.
La somministrazione di 0,6 e 2 volte la dose umana (basata sulla superficie) di LOPID a ratti femmine dal giorno 15 di gestazione fino allo svezzamento ha causato diminuzioni dose-correlate del peso alla nascita e soppressione della crescita dei cuccioli durante l'allattamento.
La somministrazione di 1 e 3 volte la dose umana (basata sulla superficie) di LOPID 300 mg a conigli femmine durante l'organogenesi ha causato una diminuzione dose-correlata delle dimensioni della cucciolata e, a dosi elevate, un'aumentata incidenza di variazioni dell'osso parietale.
Madri che allattano
Non è noto se questo farmaco venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e data la potenziale cancerogenicità mostrata per LOPID negli studi sugli animali, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Cambiamenti ematologici
In pazienti occasionali dopo l'inizio della terapia con LOPID sono state osservate lievi riduzioni di emoglobina, ematocrito e globuli bianchi. Tuttavia, questi livelli si stabilizzano durante la somministrazione a lungo termine. Raramente sono state riportate grave anemia, leucopenia, trombocitopenia e ipoplasia del midollo osseo.
Pertanto, durante i primi 12 mesi di somministrazione di LOPID 300 mg si raccomandano emocromie periodiche.
Funzione epatica
Durante la somministrazione di LOPID sono stati osservati occasionalmente test di funzionalità epatica anormali, inclusi aumenti di AST, ALT, LDH, bilirubina e fosfatasi alcalina. Questi sono generalmente reversibili quando LOPID 300 mg viene interrotto. Pertanto, si raccomandano studi periodici della funzionalità epatica e la terapia con LOPID 300 mg deve essere interrotta se le anomalie persistono.
Funzione renale
Sono stati segnalati casi di peggioramento dell'insufficienza renale dopo l'aggiunta della terapia con LOPID in soggetti con creatinina plasmatica basale >2,0 mg/dL. In tali pazienti, l'uso di una terapia alternativa deve essere considerato contro i rischi ei benefici di una dose più bassa di LOPID.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
OVERDOSE
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con LOPID. In un caso, un bambino di 7 anni si è ripreso dopo aver ingerito fino a 9 grammi di LOPID. I sintomi riportati con il sovradosaggio erano crampi addominali, test di funzionalità epatica anormali, diarrea, aumento della CPK, dolore articolare e muscolare, nausea e vomito. In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto sintomatiche.
CONTROINDICAZIONI
FARMACOLOGIA CLINICA
LOPID è un agente di regolazione dei lipidi che riduce i trigliceridi sierici e il colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e aumenta il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL). Mentre con la terapia con LOPID 300 mg possono essere osservate riduzioni modeste del colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità (LDL), il trattamento di pazienti con trigliceridi elevati a causa dell'iperlipoproteinemia di tipo IV spesso provoca un aumento del colesterolo LDL. I livelli di colesterolo LDL nei pazienti di tipo IIb con aumenti sia del colesterolo LDL che dei trigliceridi sierici sono, in generale, minimamente influenzati dal trattamento con LOPID 300 mg; tuttavia, LOPID 300 mg di solito aumenta significativamente il colesterolo HDL in questo gruppo. LOPID 300 mg aumenta i livelli delle sottofrazioni delle lipoproteine ad alta densità (HDL) HDL2 e HDL3, nonché delle apolipoproteine AI e AII. Studi epidemiologici hanno dimostrato che sia il colesterolo HDL basso che il colesterolo LDL alto sono fattori di rischio indipendenti per la malattia coronarica.
Nella componente di prevenzione primaria dell'Helsinki Heart Study, in cui 4081 pazienti di sesso maschile di età compresa tra 40 e 55 anni sono stati studiati in modo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, la terapia con LOPID 300 mg è stata associata a riduzioni significative dei trigliceridi plasmatici totali e un aumento significativo del colesterolo lipoproteico ad alta densità. Moderate riduzioni del colesterolo plasmatico totale e del colesterolo lipoproteico a bassa densità sono state osservate per il gruppo di trattamento LOPID nel suo insieme, ma la risposta lipidica è stata eterogenea, specialmente tra i diversi tipi di Fredrickson. Lo studio ha coinvolto soggetti con colesterolo non HDL sierico superiore a 200 mg/dL e nessuna storia pregressa di malattia coronarica. Durante il periodo di studio di cinque anni, il gruppo LOPID 300 mg ha registrato una riduzione assoluta dell'1,4% (34% relativa) del tasso di eventi coronarici gravi (morti cardiache improvvise più infarti miocardici fatali e non fatali) rispetto al placebo, p=0,04 (vedere Tabella I). C'è stata una riduzione relativa del 37% del tasso di infarto miocardico non fatale rispetto al placebo, equivalente a una differenza correlata al trattamento di 13,1 eventi per mille persone. I decessi per qualsiasi causa durante la parte in doppio cieco dello studio sono stati 44 (2,2%) nel gruppo randomizzato LOPID 300 mg e 43 (2,1%) nel gruppo placebo.
Tra i tipi di Fredrickson, durante la porzione a 5 anni in doppio cieco della componente di prevenzione primaria dell'Helsinki Heart Study, la maggiore riduzione dell'incidenza di eventi coronarici gravi si è verificata nei pazienti di tipo IIb che presentavano aumenti sia del colesterolo LDL che del plasma totale trigliceridi. Questo sottogruppo di pazienti del gruppo gemfibrozil di tipo IIb aveva un livello medio di colesterolo HDL inferiore al basale rispetto al sottogruppo di tipo IIa che presentava aumenti di colesterolo LDL e trigliceridi plasmatici normali. L'aumento medio del colesterolo HDL tra i pazienti di tipo IIb in questo studio è stato del 12,6% rispetto al placebo. La variazione media del colesterolo LDL tra i pazienti di tipo IIb è stata di –4,1% con LOPID rispetto a un aumento del 3,9% nel sottogruppo placebo. I soggetti di tipo IIb nell'Helsinki Heart Study hanno avuto 26 eventi coronarici in meno per mille persone in cinque anni nel gruppo gemfibrozil rispetto al placebo. La differenza di eventi coronarici era sostanzialmente maggiore tra LOPID 300 mg e placebo per quel sottogruppo di pazienti con la triade di colesterolo LDL >175 mg/dL (>4,5 mmol), trigliceridi >200 mg/dL (>2,2 mmol) e HDL -colesterolo
Ulteriori informazioni sono disponibili da un follow-up di 3,5 anni (8,5 anni cumulativi) di tutti i soggetti che avevano partecipato all'Helsinki Heart Study. Al completamento dell'Helsinki Heart Study, i soggetti possono scegliere di iniziare, interrompere o continuare a ricevere LOPID; senza la conoscenza dei propri valori lipidici o del trattamento in doppio cieco, il 60% dei pazienti originariamente randomizzati a placebo ha iniziato la terapia con LOPID 300 mg e il 60% dei pazienti originariamente randomizzati a LOPID ha continuato il trattamento. Dopo circa 6,5 anni dalla randomizzazione, tutti i pazienti sono stati informati del loro gruppo di trattamento originale e dei valori lipidici durante i cinque anni del trattamento in doppio cieco. Dopo ulteriori modifiche elettive nello stato del trattamento con LOPID, il 61% dei pazienti nel gruppo originariamente randomizzato a LOPID stava assumendo il farmaco; nel gruppo originariamente randomizzato al placebo, il 65% stava assumendo LOPID. Il tasso di eventi per 1000 che si verificano durante il periodo di follow-up in aperto è dettagliato nella Tabella II.
La mortalità cumulativa per 8,5 anni ha mostrato un eccesso relativo di decessi del 20% nel gruppo originariamente randomizzato a LOPID 300 mg rispetto al gruppo placebo originariamente randomizzato e una diminuzione relativa del 20% degli eventi cardiaci nel gruppo originariamente randomizzato a LOPID 300 mg rispetto al gruppo placebo originariamente randomizzato (vedi tabella III). Questa analisi della popolazione "intent-to-treat" originariamente randomizzata trascura i possibili effetti complicanti del cambio di trattamento durante la fase in aperto. L'adeguamento dei rapporti di rischio, tenendo conto dello stato di trattamento in aperto dagli anni 6,5 a 8,5, potrebbe cambiare i rapporti di rischio riportati per la mortalità verso l'unità.
Non è chiaro fino a che punto i risultati della componente di prevenzione primaria dell'Helsinki Heart Study possano essere estrapolati ad altri segmenti della popolazione dislipidemica non studiati (come le donne, i maschi più giovani o più anziani, o quelli con anomalie lipidiche limitate esclusivamente alle HDL -colesterolo) o ad altri farmaci ipolipemizzanti.
La componente di prevenzione secondaria dell'Helsinki Heart Study è stata condotta nell'arco di cinque anni in parallelo e negli stessi centri in Finlandia su 628 maschi di mezza età esclusi dalla componente di prevenzione primaria dell'Helsinki Heart Study a causa di una storia di angina, infarto del miocardio, o alterazioni ECG inspiegabili. L'endpoint primario di efficacia dello studio era rappresentato dagli eventi cardiaci (la somma di infarti miocardici fatali e non fatali e morti cardiache improvvise). L'hazard ratio (LOPID:placebo) per gli eventi cardiaci era 1,47 (limiti di confidenza al 95% 0,88–2,48, p=0,14). Dei 35 pazienti nel gruppo LOPID 300 mg che hanno manifestato eventi cardiaci, 12 pazienti hanno sofferto di eventi dopo l'interruzione dello studio. Dei 24 pazienti nel gruppo placebo con eventi cardiaci, 4 pazienti hanno sofferto di eventi dopo l'interruzione dello studio. Ci sono stati 17 decessi cardiaci nel gruppo LOPID e 8 nel gruppo placebo (hazard ratio 2,18; limiti di confidenza al 95% 0,94–5,05, p=0,06). Dieci di questi decessi nel gruppo LOPID e 3 nel gruppo placebo si sono verificati dopo l'interruzione della terapia. In questo studio su pazienti con malattia coronarica nota o sospetta, non è stato osservato alcun beneficio dal trattamento con LOPID 300 mg nel ridurre gli eventi cardiaci o le morti cardiache. Pertanto, LOPID 300 mg ha mostrato benefici solo in pazienti dislipidemici selezionati senza malattia coronarica sospetta o accertata. Anche nei pazienti con malattia coronarica e nella triade di colesterolo LDL elevato, trigliceridi elevati e colesterolo HDL basso, il possibile effetto di LOPID sugli eventi coronarici non è stato adeguatamente studiato.
Nessuna efficacia nei pazienti con malattia coronarica accertata è stata osservata durante il Coronary Drug Project con il farmaco chimicamente e farmacologicamente correlato, il clofibrato. Il Coronary Drug Project era uno studio randomizzato in doppio cieco di 6 anni che ha coinvolto 1000 pazienti con clofibrato, 1000 acido nicotinico e 3000 pazienti trattati con placebo con malattia coronarica nota. Una riduzione clinicamente e statisticamente significativa degli infarti miocardici è stata osservata nel gruppo concomitante con acido nicotinico rispetto al placebo; nessuna riduzione è stata osservata con clofibrato.
Il meccanismo d'azione del gemfibrozil non è stato definitivamente stabilito. Nell'uomo, è stato dimostrato che LOPID 300 mg inibisce la lipolisi periferica e diminuisce l'estrazione epatica degli acidi grassi liberi, riducendo così la produzione epatica di trigliceridi. LOPID 300 mg inibisce la sintesi e aumenta la clearance dell'apolipoproteina B portatrice delle VLDL, portando a una diminuzione della produzione di VLDL.
Studi sugli animali suggeriscono che gemfibrozil può, oltre ad aumentare il colesterolo HDL, ridurre l'incorporazione di acidi grassi a catena lunga nei trigliceridi di nuova formazione, accelerare il turnover e la rimozione del colesterolo dal fegato e aumentare l'escrezione di colesterolo nelle feci. LOPID 300 mg è ben assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. I livelli plasmatici di picco si verificano in 1-2 ore con un'emivita plasmatica di 1,5 ore dopo dosi multiple.
Gemfibrozil è completamente assorbito dopo la somministrazione orale di LOPID 300 mg compresse, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche di picco da 1 a 2 ore dopo la somministrazione. La farmacocinetica di gemfibrozil è influenzata dai tempi dei pasti rispetto al tempo di somministrazione. In uno studio (rif. 4), sia la velocità che l'entità dell'assorbimento del farmaco sono aumentate significativamente quando somministrato 0,5 ore prima dei pasti. L'AUC media è stata ridotta del 14-44% quando LOPID è stato somministrato dopo i pasti rispetto a 0,5 ore prima dei pasti. In uno studio successivo, il tasso di assorbimento di LOPID 300 mg era massimo se somministrato 0,5 ore prima dei pasti con una Cmax del 50-60% maggiore rispetto a quando somministrato ai pasti oa digiuno. In questo studio, non ci sono stati effetti significativi sull'AUC dei tempi di somministrazione della dose rispetto ai pasti (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).
LOPID subisce principalmente l'ossidazione di un gruppo metilico ad anello per formare successivamente un metabolita idrossimetilico e un carbossilico. Circa il settanta per cento della dose umana somministrata viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato glucuronide, con meno del 2% escreto come gemfibrozil immodificato. Il sei percento della dose è rappresentato dalle feci. Gemfibrozil è altamente legato alle proteine plasmatiche ed esiste la possibilità di interazioni di spiazzamento con altri farmaci (vedi PRECAUZIONI ).
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