Isoptin Sr 120mg, 240mg Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.
Cos'è Isoptin e come si usa?
Isoptin è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi di dolore toracico (angina), ipertensione (ipertensione) e alcuni disturbi del ritmo cardiaco. Isoptin può essere usato da solo o con altri farmaci.
- Isoptin appartiene a una classe di farmaci chiamati antiaritmici, IV; calcio-antagonisti; Calcio-antagonisti e non diidropiridinici.
- Non è noto se Isoptin sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore a 1 anno.
Quali sono i possibili effetti collaterali di Isoptin?
- dolore al petto,
- battito cardiaco veloce o lento,
- stordimento,
- fiato corto,
- rigonfiamento,
- rapido aumento di peso,
- febbre,
- dolore alla parte superiore dello stomaco,
- non sentirsi bene,
- ansia,
- sudorazione,
- pelle pallida,
- ansimando,
- senza fiato, e
- tosse con muco schiumoso
Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.
Gli effetti collaterali più comuni di Isoptin includono:
- nausea,
- stipsi,
- male alla testa,
- vertigini, e
- bassa pressione sanguigna
Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.
Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Isoptin. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.
Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.
DESCRIZIONE
ISOPTIN® SR (verapamil cloridrato) è un inibitore dell'afflusso di ioni calcio (bloccante dei canali lenti o antagonista degli ioni calcio). ISOPTIN SR 240 mg è disponibile per la somministrazione orale sotto forma di compresse rivestite con film di colore verde chiaro, a forma di capsula, con linea di frattura, contenenti 240 mg di verapamil cloridrato, come compresse rivestite con film di colore rosa chiaro, di forma ovale, con linea di frattura, contenenti 180 mg di verapamil cloridrato e come viola chiaro , compresse rivestite con film di forma ovale contenenti 120 mg di verapamil cloridrato. Le compresse sono progettate per il rilascio prolungato del farmaco nel tratto gastrointestinale, le caratteristiche del rilascio prolungato non vengono alterate quando la compressa viene divisa a metà.
La formula strutturale del verapamil HCl è riportata di seguito
C27H38N2O4•HCl............. MW 491.08 Benzeneacetonitrile, α[3-[[2-(3,4-dimetossifenil)etil]metilammino]propil]-3,4dimetossi-α-(1-metiletil) cloridrato
Verapamil HCl è una polvere cristallina quasi bianca, praticamente inodore, dal sapore amaro. È solubile in acqua, cloroformio e metanolo. Verapamil HCl non è chimicamente correlato ad altri farmaci cardioattivi.
Oltre a verapamil HCl, la compressa di ISOPTIN SR 240 mg contiene i seguenti ingredienti: alginato, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polietilenglicole, polivinilpirrolidone, talco e biossido di titanio. I seguenti sono gli additivi coloranti per compressa:
INDICAZIONI
ISOPTIN SR (verapamil HCl) è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE
Ipertensione essenziale
La dose di ISOPTIN SR 120 mg deve essere individualizzata mediante titolazione e il farmaco deve essere somministrato con il cibo. Iniziare la terapia con 180 mg di verapamil cloridrato a rilascio prolungato, ISOPTIN SR, somministrato al mattino. Dosi iniziali inferiori di 120 mg al giorno possono essere giustificate nei pazienti che possono avere una risposta aumentata al verapamil (p. es., anziani o persone di piccola taglia, ecc.). La titolazione verso l'alto deve essere basata sull'efficacia e sulla sicurezza terapeutiche valutate settimanalmente e circa 24 ore dopo la dose precedente. Gli effetti antipertensivi di ISOPTIN SR sono evidenti entro la prima settimana di terapia.
Se non si ottiene una risposta adeguata con 180 mg di ISOPTIN SR 240 mg, la dose può essere aumentata nel modo seguente:
Quando si passa da ISOPTIN a rilascio immediato a ISOPTIN SR, la dose giornaliera totale in milligrammi può rimanere la stessa.
COME FORNITO
ISOPTIN® SR 240 mg le compresse sono fornite come compresse rivestite con film a forma di capsula, di colore verde chiaro, contenenti 240 mg di verapamil cloridrato. La compressa è in rilievo con "pp" su un lato e "ST" sull'altro lato. Le compresse di ISOPTIN® SR 180 mg sono fornite sotto forma di compresse rivestite con film rosa chiaro, di forma ovale, rigate, contenenti 180 mg di verapamil cloridrato. La compressa è in rilievo con "pp" su un lato e "SK" sull'altro lato. Le compresse di ISOPTIN® SR 120 mg sono fornite sotto forma di compresse rivestite con film di colore viola chiaro, di forma ovale, contenenti 120 mg di verapamil cloridrato. La compressa è in rilievo con "p" su un lato e "SC" sull'altro lato.
240 mg (verde chiaro)- Bottiglia da 100- NDC # 10631-490-01 Bottiglia da 500- NDC # 10631-490-05 180 mg (rosa chiaro)- Bottiglia da 100- NDC # 10631-489-01 120 mg (viola chiaro)- Bottiglia da 100- NDC # 10631-488-01
Magazzinaggio
Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite a 15°–30°C (59°– 86°F) [vedi Temperatura ambiente controllata USP ].
Proteggere dalla luce e dall'umidità.
Dispensare in un contenitore stretto e resistente alla luce come definito nell'USP.
È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA all'indirizzo 1-800-FDA-1088.
Prodotto da: Halo Pharmaceutical Inc. Whippany, NJ 07981, USA Prodotto per: Ranbaxy Laboratories Inc. Jacksonville, FL 32257 USA. ottobre 2011
EFFETTI COLLATERALI
Reazioni avverse gravi sono rare quando la terapia con verapamil viene iniziata con una titolazione della dose verso l'alto entro la dose giornaliera raccomandata singola e totale. Vedere AVVERTENZE per la discussione di insufficienza cardiaca, ipotensione, enzimi epatici elevati, blocco AV e risposta ventricolare rapida. Raramente è stato riportato ileo paralitico reversibile (alla sospensione del verapamil) non ostruttivo in associazione con l'uso di verapamil. Le seguenti reazioni al verapamil somministrato per via orale si sono verificate a tassi superiori all'1,0% o si sono verificati a tassi inferiori, ma sono apparse chiaramente correlate al farmaco negli studi clinici su 4.954 pazienti.
Enzimi epatici elevati
(vedere AVVERTENZE )
Negli studi clinici relativi al controllo della risposta ventricolare in pazienti digitalizzati con fibrillazione atriale o flutter atriale, nel 15% dei pazienti si sono verificate frequenze ventricolari inferiori a 50/min a riposo e nel 5% dei pazienti si è verificata ipotensione asintomatica.
Le seguenti reazioni, riportate nell'1,0% o meno dei pazienti, si sono verificate in condizioni (studi aperti, esperienza di marketing) in cui una relazione causale è incerta; sono elencati per avvisare il medico di una possibile relazione.
Cardiovascolare: angina pectoris, dissociazione atrioventricolare, dolore toracico, claudicatio, infarto del miocardio, palpitazioni, porpora (vasculite), sincope.
Apparato digerente: diarrea, secchezza delle fauci, disturbi gastrointestinali, iperplasia gengivale.
Emico e linfatico: ecchimosi o lividi.
Sistema nervoso: accidente cerebrovascolare, confusione, disturbi dell'equilibrio, insonnia, crampi muscolari, parestesie, sintomi psicotici, tremori, sonnolenza, sintomi extrapiramidali.
Pelle: artralgia ed eruzioni cutanee, esantema, ipercheratosi da caduta dei capelli, macule, sudorazione, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Sensi speciali: visione offuscata, acufene.
Urogenitale: ginecomastia, impotenza, galattorrea/iperprolattinemia, aumento della minzione, mestruazioni a chiazze.
Trattamento delle reazioni avverse cardiovascolari acute
La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari che richiedono una terapia è rara, quindi l'esperienza con il loro trattamento è limitata. Ogni volta che si verifica una grave ipotensione o un blocco atrioventricolare completo in seguito alla somministrazione orale di verapamil, devono essere applicate immediatamente le misure di emergenza appropriate, ad es. isoproterenolo cloridrato somministrato per via endovenosa, noradrenalina bitartrato, atropina solfato (tutti alle dosi abituali) o calcio gluconato (soluzione al 10%). ). Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS), devono essere utilizzati agenti alfa-adrenergici (fenilefrina cloridrato, metaraminolo bitartrato o metossamina cloridrato) per mantenere la pressione sanguigna e devono essere evitati isoproterenolo e noradrenalina. Se è necessario ulteriore supporto, può essere somministrato (dopamina cloridrato o dobutamina cloridrato). Il trattamento e il dosaggio effettivi dovrebbero dipendere dalla gravità della situazione clinica e dal giudizio e dall'esperienza del medico curante.
INTERAZIONI DI DROGA
Ipotensione e bradiaritmie sono state osservate in pazienti che ricevevano contemporaneamente teletromicina, un antibiotico della classe dei chetolidi.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi
L'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi che sono substrati del CYP3A4 in combinazione con verapamil è stato associato a segnalazioni di miopatia/rabdomiolisi.
La somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di verapamil e 80 mg di simvastatina ha determinato un'esposizione alla simvastatina 2,5 volte superiore a quella seguita alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti in trattamento con verapamil a 10 mg al giorno. Limitare la dose giornaliera di lovastatina a 40 mg. Possono essere necessarie dosi iniziali e di mantenimento più basse di altri substrati del CYP3A4 (p. es., atorvastatina) poiché il verapamil può aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci.
Clonidina
È stata segnalata bradicardia sinusale con conseguente ricovero in ospedale e inserimento di pacemaker in associazione all'uso di clonidina in concomitanza con verapamil. Monitorare la frequenza cardiaca nei pazienti che ricevono contemporaneamente verapamil e clonidina.
Induttori/inibitori dei citocromi
Studi metabolici in vitro indicano che verapamil è metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Sono state riportate interazioni clinicamente significative con inibitori del CYP3A4 (es. eritromicina, ritonavir) che causano un aumento dei livelli plasmatici di verapamil mentre gli induttori del CYP3A4 (es. rifampicina) hanno causato un abbassamento dei livelli plasmatici di verapamil, pertanto i pazienti devono essere monitorati per le interazioni farmacologiche .
Aspirina
In alcuni casi segnalati, la somministrazione concomitante di verapamil e aspirina ha portato a un aumento del tempo di sanguinamento maggiore di quello osservato con la sola aspirina.
Succo di pompelmo
L'assunzione di succo di pompelmo può aumentare i livelli di farmaco di verapamil.
Beta bloccanti
La terapia concomitante con beta-bloccanti adrenergici e verapamil può causare effetti negativi aggiuntivi sulla frequenza cardiaca, sulla conduzione atrioventricolare e/o sulla contrattilità cardiaca. La combinazione di verapamil a rilascio prolungato e agenti bloccanti beta-adrenergici non è stata studiata. Tuttavia, sono stati segnalati casi di eccessiva bradicardia e blocco atrioventricolare, compreso il blocco cardiaco completo, quando la combinazione è stata utilizzata per il trattamento dell'ipertensione. Per i pazienti ipertesi, i rischi della terapia combinata possono superare i potenziali benefici. La combinazione deve essere utilizzata solo con cautela e un attento monitoraggio.
Bradicardia asintomatica (36 battiti/min) con pacemaker atriale vagante è stata osservata in un paziente che riceveva contemporaneamente timololo (un beta-bloccante) collirio e verapamil orale.
È stata osservata una diminuzione della clearance di metoprololo e propranololo quando uno dei due farmaci è somministrato in concomitanza con verapamil. È stato osservato un effetto variabile quando verapamil e atenololo sono stati somministrati insieme.
Digitale
L'uso clinico di verapamil in pazienti digitalizzati ha dimostrato che la combinazione è ben tollerata se le dosi di digossina sono adeguatamente aggiustate. Il trattamento cronico con verapamil può aumentare i livelli sierici di digossina dal 50 al 75% durante la prima settimana di terapia e ciò può causare tossicità da digitale. Nei pazienti con cirrosi epatica l'influenza del verapamil sulla cinetica della digossina è amplificata. Verapamil può ridurre la clearance corporea totale e la clearance extrarenale della digitossina rispettivamente del 27% e del 29%. Le dosi di mantenimento e digitalizzazione devono essere ridotte durante la somministrazione di verapamil e il paziente deve essere attentamente monitorato per evitare una digitalizzazione eccessiva o insufficiente. Ogni volta che si sospetta una sovradigitalizzazione, la dose giornaliera di digitale deve essere ridotta o temporaneamente sospesa. Dopo l'interruzione di ISOPTIN (verapamil HCl), il paziente deve essere rivalutato per evitare la sottodigitalizzazione.
Agenti antipertensivi
Verapamil somministrato in concomitanza con agenti antipertensivi orali (p. es., vasodilatatori, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, diuretici, beta-bloccanti) di solito ha un effetto additivo sull'abbassamento della pressione sanguigna. I pazienti che ricevono queste combinazioni devono essere adeguatamente monitorati. L'uso concomitante di agenti che attenuano la funzione alfa-adrenergica con verapamil può provocare una riduzione della pressione sanguigna eccessiva in alcuni pazienti. Tale effetto è stato osservato in uno studio in seguito alla somministrazione concomitante di verapamil e prazosina.
Agenti antiaritmici
disopiramide
Fino a quando non si ottengono dati sulle possibili interazioni tra verapamil e disopiramide fosfato, la disopiramide non deve essere somministrata entro 48 ore prima o 24 ore dopo la somministrazione di verapamil.
Flecainide
Uno studio su volontari sani ha mostrato che la somministrazione concomitante di flecainide e verapamil può avere effetti additivi sulla contrattilità miocardica, sulla conduzione atrioventricolare e sulla ripolarizzazione. La terapia concomitante con flecainide e verapamil può determinare un effetto inotropo negativo additivo e un prolungamento della conduzione atrioventricolare.
chinidina
In un piccolo numero di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS), l'uso concomitante di verapamil e chinidina ha provocato un'ipotensione significativa. Fino a quando non saranno ottenuti ulteriori dati, la terapia combinata di verapamil e chinidina nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica dovrebbe probabilmente essere evitata.
Gli effetti elettrofisiologici della chinidina e del verapamil sulla conduzione AV sono stati studiati in 8 pazienti. Verapamil ha contrastato significativamente gli effetti della chinidina sulla conduzione AV. È stato segnalato un aumento dei livelli di chinidina durante la terapia con verapamil.
Nitrati
Verapamil è stato somministrato in concomitanza con nitrati a breve ea lunga durata d'azione senza alcuna interazione farmacologica indesiderata. Il profilo farmacologico di entrambi i farmaci e l'esperienza clinica suggeriscono interazioni benefiche.
Altro
Alcool
È stato scoperto che il verapamil inibisce significativamente l'eliminazione dell'etanolo, determinando concentrazioni elevate di etanolo nel sangue che possono prolungare gli effetti inebrianti dell'alcol. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA , Farmacocinetica e metabolismo ).
Cimetidina
L'interazione tra cimetidina e verapamil somministrato cronicamente non è stata studiata. Risultati variabili sulla clearance sono stati ottenuti in studi acuti su volontari sani; la clearance di verapamil è stata ridotta o invariata.
Litio
Durante la terapia concomitante con verapamil-litio è stata segnalata una maggiore sensibilità agli effetti del litio (neurotossicità); è stato osservato che i livelli di lithuim a volte aumentano, a volte diminuiscono e talvolta rimangono invariati. I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere monitorati attentamente.
Carbamazepina
Verapamil può aumentare le concentrazioni di carbamazepina durante la terapia combinata. Ciò può produrre effetti collaterali della carbamazepina come diplopia, mal di testa, atassia o vertigini.
Rifampicina
La terapia con rifampicina può ridurre notevolmente la biodisponibilità del verapamil orale.
fenobarbitale
La terapia con fenobarbital può aumentare la clearance del verapamil.
Ciclosporina
La terapia con verapamil può aumentare i livelli sierici di ciclosporina.
Teofillina
La terapia con verapamil può inibire la clearance e aumentare i livelli plasmatici di teofillina.
Anestetici per inalazione
Esperimenti sugli animali hanno dimostrato che gli anestetici per inalazione deprimono l'attività cardiovascolare diminuendo il movimento verso l'interno degli ioni calcio. Se usati in concomitanza, gli anestetici per inalazione e i calcioantagonisti, come il verapamil, devono essere titolati attentamente per evitare un'eccessiva depressione cardiovascolare.
Agenti bloccanti neuromuscolari
Dati clinici e studi sugli animali suggeriscono che il verapamil può potenziare l'attività degli agenti bloccanti neuromuscolari (simili al curaro e depolarizzanti). Può essere necessario ridurre la dose di verapamil e/o la dose del bloccante neuromuscolare quando i farmaci sono usati in concomitanza.
AVVERTENZE
Arresto cardiaco
Verapamil ha un effetto inotropo negativo che, nella maggior parte dei pazienti, è compensato dalle sue proprietà di riduzione del postcarico (diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche) senza un netto deterioramento delle prestazioni ventricolari. Nell'esperienza clinica con 4.954 pazienti, 87 (1,8%) hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia o edema polmonare. Verapamil deve essere evitato nei pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (p. es., frazione di eiezione inferiore al 30% o sintomi da moderati a gravi di insufficienza cardiaca) e nei pazienti con qualsiasi grado di disfunzione ventricolare se stanno ricevendo un beta-bloccante adrenergico (vedere INTERAZIONI DI DROGA ). I pazienti con disfunzione ventricolare più lieve devono, se possibile, essere controllati con dosi ottimali di digitale e/o diuretici prima del trattamento con verapamil (notare le interazioni con la digossina sotto: PRECAUZIONI).
Ipotensione
Occasionalmente, l'azione farmacologica del verapamil può produrre una diminuzione della pressione sanguigna al di sotto dei livelli normali che può provocare capogiri o ipotensione sintomatica. L'incidenza di ipotensione osservata in 4.954 pazienti arruolati negli studi clinici è stata del 2,5%. Nei pazienti ipertesi, le diminuzioni della pressione sanguigna al di sotto del normale sono insolite. Il test del tavolo inclinato (60 gradi) non è stato in grado di indurre ipotensione ortostatica.
Enzimi epatici elevati
Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi con e senza aumenti concomitanti della fosfatasi alcalina e della bilirubina. Tali aumenti sono stati talvolta transitori e possono scomparire anche a fronte di un trattamento continuato con verapamil. Diversi casi di danno epatocellulare correlato al verapamil sono stati dimostrati dal rechallenge; la metà di questi presentava sintomi clinici (malessere, febbre e/o dolore al quadrante superiore destro) oltre ad aumenti di SGOT, SGPT e fosfatasi alcalina. Il monitoraggio periodico della funzionalità epatica nei pazienti che ricevono verapamil è pertanto prudente.
Tratto di bypass accessorio (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine)
Alcuni pazienti con fibrillazione atriale parossistica e/o cronica o flutter atriale e una via AV accessoria coesistente hanno sviluppato un aumento della conduzione anterograda attraverso la via accessoria bypassando il nodo AV, producendo una risposta ventricolare molto rapida o fibrillazione ventricolare dopo aver ricevuto verapamil (o digitale) per via endovenosa . Sebbene non sia stato stabilito un rischio che ciò si verifichi con verapamil orale, tali pazienti che assumono verapamil orale possono essere a rischio e il suo uso in questi pazienti è controindicato (vedere CONTROINDICAZIONI ). Il trattamento è solitamente cardioversione DC. La cardioversione è stata utilizzata in modo sicuro ed efficace dopo ISOPTIN orale.
Blocco atrioventricolare
L'effetto del verapamil sulla conduzione atrioventricolare e sul nodo SA può causare blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado e bradicardia transitoria, talvolta accompagnata da ritmi di fuga nodale. Il prolungamento dell'intervallo PR è correlato alle concentrazioni plasmatiche di verapamil, specialmente durante le prime fasi di titolazione della terapia. Gradi più elevati di blocco AV, tuttavia, sono stati osservati raramente (0,8%). Un marcato blocco di primo grado o uno sviluppo progressivo fino a un blocco AV di secondo o terzo grado richiede una riduzione del dosaggio o, in rari casi, l'interruzione del verapamil HCI e l'istituzione di una terapia appropriata a seconda della situazione clinica.
Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS)
In 120 pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (la maggior parte dei quali refrattaria o intollerante al propranololo) che hanno ricevuto terapia con verapamil a dosi fino a 720 mg/die, sono stati osservati una serie di gravi effetti avversi. Tre pazienti sono morti per edema polmonare; tutti avevano una grave ostruzione al deflusso del ventricolo sinistro e una storia passata di disfunzione ventricolare sinistra. Altri otto pazienti presentavano edema polmonare e/o grave ipotensione; Nella maggior parte di questi pazienti erano presenti una pressione polmonare anormalmente alta (superiore a 20 mmHg) e una marcata ostruzione al deflusso del ventricolo sinistro. La somministrazione concomitante di chinidina (vedi INTERAZIONI DI DROGA ha preceduto la grave ipotensione in 3 degli 8 pazienti (2 dei quali hanno sviluppato edema polmonare). Bradicardia sinusale si è verificata nell'11% dei pazienti, blocco atrioventricolare di secondo grado nel 4% e arresto sinusale nel 2%. Va notato che questo gruppo di pazienti presentava una malattia grave con un alto tasso di mortalità. La maggior parte degli effetti avversi ha risposto bene alla riduzione della dose e solo raramente verapamil ha dovuto essere interrotto.
PRECAUZIONI
Generale
Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa
Poiché il verapamil è altamente metabolizzato dal fegato, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con funzionalità epatica compromessa. Una grave disfunzione epatica prolunga l'emivita di eliminazione del verapamil a rilascio immediato a circa 14-16 ore; pertanto, a questi pazienti deve essere somministrato circa il 30% della dose somministrata a pazienti con funzionalità epatica normale. Un attento monitoraggio per il prolungamento anomalo dell'intervallo PR o altri segni di effetti farmacologici eccessivi (vedi SOVRADOSAGGIO ) dovrebbe essere eseguito.
Uso in pazienti con trasmissione neuromuscolare attenuata (diminuita).
È stato riportato che verapamil diminuisce la trasmissione neuromuscolare nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, prolunga il recupero dall'agente bloccante neuromuscolare vecuronio e provoca un peggioramento della miastenia grave. Può essere necessario ridurre il dosaggio di verapamil quando viene somministrato a pazienti con trasmissione neuromuscolare attenuata.
Uso in pazienti con funzionalità renale compromessa
Circa il 70% di una dose somministrata di verapamil viene escreto come metaboliti nelle urine. Verapamil non viene rimosso mediante emodialisi. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, verapamil deve essere somministrato con cautela a pazienti con funzionalità renale compromessa. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per il prolungamento anomalo dell'intervallo PR o per altri segni di sovradosaggio (vedi SOVRADOSAGGIO ).
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Uno studio di tossicità di 18 mesi nei ratti, a un multiplo basso (6 volte) della dose massima raccomandata nell'uomo, e non della dose massima tollerata, non ha suggerito un potenziale tumorigenico. Non c'è stata evidenza di un potenziale cancerogeno di verapamil somministrato nella dieta dei ratti per due anni a dosi di 10, 35 e 120 mg/kg al giorno o approssimativamente 1x, 3,5x e 12x, rispettivamente, il massimo giornaliero raccomandato per l'uomo dose (480 mg al giorno o 9,6 mg/kg/giorno).
Verapamil non è risultato mutageno nel test di Ames in 5 ceppi di test a 3 mg per piastra, con o senza attivazione metabolica.
Gli studi su ratti femmine a dosi dietetiche giornaliere fino a 5,5 volte (55 mg/kg/die) la dose massima raccomandata nell'uomo non hanno mostrato una ridotta fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile non sono stati determinati.
Gravidanza
Gravidanza Categoria C Sono stati condotti studi sulla riproduzione in conigli e ratti a dosi orali fino a 1,5 (15 mg/kg/giorno) e 6 (60 mg/kg/giorno) volte la dose giornaliera orale nell'uomo, rispettivamente, e non hanno rivelato evidenza di teratogenicità. Nel ratto, tuttavia, questo multiplo della dose umana era embrionale e ritardava la crescita e lo sviluppo fetale, probabilmente a causa degli effetti materni avversi che si riflettevano nel ridotto aumento di peso delle madri. Questa dose orale ha anche dimostrato di causare ipotensione nei ratti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario. Verapamil attraversa la barriera placentare e può essere rilevato nel sangue della vena ombelicale al momento del parto.
Lavoro e consegna
Non è noto se l'uso di verapamil durante il travaglio o il parto abbia effetti avversi immediati o ritardati sul feto, o se prolunghi la durata del travaglio o aumenti la necessità del parto con il forcipe o di altri interventi ostetrici. Tali esperienze avverse non sono state riportate in letteratura, nonostante una lunga storia di utilizzo di verapamil in Europa nel trattamento degli effetti collaterali cardiaci di agenti beta-adrenergici agonisti usati per trattare il travaglio prematuro.
Madri che allattano
Verapamil è escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse dovute al verapamil nei lattanti, l'allattamento deve essere interrotto durante la somministrazione di verapamil.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia delle compresse di ISOPTIN nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
OVERDOSE
Il sovradosaggio con verapamil può portare a pronunciata ipotensione, bradicardia e anomalie del sistema di conduzione (p. es., ritmo giunzionale con dissociazione atrioventricolare e blocco atrioventricolare di alto grado, inclusa l'asistolia). Possono essere evidenti altri sintomi secondari all'ipoperfusione (p. es., acidosi metabolica, iperglicemia, iperkaliemia, disfunzione renale e convulsioni).
Trattare tutti i sovradosaggi di verapamil come seri e mantenere l'osservazione per almeno 48 ore [in particolare ISOPTIN® SR (verapamil cloridrato)] preferibilmente in regime ospedaliero continuo. Con la formulazione a rilascio prolungato possono verificarsi conseguenze farmacodinamiche ritardate. Verapamil è noto per ridurre il tempo di transito gastrointestinale.
In caso di sovradosaggio, è stato occasionalmente segnalato che compresse di ISOPTIN SR 240 mg formano concrezioni all'interno dello stomaco o dell'intestino. Queste concrezioni non sono state visibili su radiografie semplici dell'addome e nessun mezzo medico di svuotamento gastrointestinale è di provata efficacia nel rimuoverle. L'endoscopia potrebbe essere ragionevolmente presa in considerazione nei casi di sovradosaggio massiccio quando i sintomi sono insolitamente prolungati.
Il trattamento del sovradosaggio dovrebbe essere di supporto. La stimolazione beta-adrenergica o la somministrazione parenterale di soluzioni di calcio possono aumentare il flusso di ioni calcio attraverso il canale lento e sono state utilizzate efficacemente nel trattamento del sovradosaggio deliberato con verapamil. Il trattamento continuato con grandi dosi di calcio può produrre una risposta. In alcuni casi segnalati, il sovradosaggio con calcioantagonisti inizialmente refrattari all'atropina è diventato più responsivo a questo trattamento quando i pazienti hanno ricevuto dosi elevate (vicino a 1 grammo/ora per più di 24 ore) di cloruro di calcio. Verapamil non può essere rimosso mediante emodialisi. Le reazioni ipotensive clinicamente significative o il blocco atrioventricolare di alto grado devono essere trattati rispettivamente con agenti vasopressori o stimolazione cardiaca. L'asistolia deve essere gestita con le consuete misure, inclusa la rianimazione cardiopolmonare.
CONTROINDICAZIONI
Verapamil HCl è controindicato in:
FARMACOLOGIA CLINICA
ISOPTIN (verapamil HCl) è un inibitore dell'afflusso di ioni calcio (bloccante dei canali lenti o antagonista degli ioni calcio) che esercita i suoi effetti farmacologici modulando l'afflusso di calcio ionico attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia arteriosa, nonché nelle cellule del miocardio conduttivi e contrattili .
Meccanismo di azione
Ipertensione essenziale
L'ISOPTIN esercita effetti antipertensivi diminuendo la resistenza vascolare sistemica, di solito senza diminuzioni ortostatiche della pressione sanguigna o tachicardia riflessa; la bradicardia (frequenza inferiore a 50 battiti/min) è rara (1,4%). Durante l'esercizio isometrico o dinamico, l'ISOPTIN non altera la funzione cardiaca sistolica nei pazienti con normale funzione ventricolare. ISOPTIN non altera i livelli di calcio sierico totale. Tuttavia, un rapporto ha suggerito che livelli di calcio al di sopra del range normale possono alterare l'effetto terapeutico di ISOPTIN.
Altre azioni farmacologiche di ISOPTIN includono quanto segue
L'ISOPTIN (verapamil HCl) dilata le principali arterie coronarie e arteriole coronariche, sia nelle regioni normali che ischemiche, ed è un potente inibitore dello spasmo coronarico, sia spontaneo che indotto dall'ergonovina. Questa proprietà aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo coronarico ed è responsabile dell'efficacia di ISOPTIN nell'angina vasospastica (di Prinzmetal o variante) così come nell'angina instabile a riposo. Non è chiaro se questo effetto abbia un ruolo nell'angina da sforzo classica, ma gli studi sulla tolleranza all'esercizio non hanno mostrato un aumento del prodotto frequenza-pressione massima di esercizio, una misura ampiamente accettata dell'utilizzo dell'ossigeno. Ciò suggerisce che, in generale, il sollievo dallo spasmo o dalla dilatazione delle arterie coronarie non è un fattore importante nell'angina classica.
L'ISOPTIN riduce regolarmente la resistenza sistemica totale (postcarico) contro la quale il cuore lavora sia a riposo che a un determinato livello di esercizio dilatando le arteriole periferiche.
L'attività elettrica attraverso il nodo AV dipende, in misura significativa, dall'afflusso di calcio attraverso il canale lento. Diminuendo l'afflusso di calcio, ISOPTIN prolunga il periodo refrattario effettivo all'interno del nodo AV e rallenta la conduzione AV in modo correlato alla frequenza.
Il ritmo sinusale normale di solito non viene alterato, ma nei pazienti con sindrome del seno malato, l'ISOPTIN può interferire con la generazione dell'impulso del nodo del seno e può indurre l'arresto sinusale o il blocco senoatriale. Il blocco atrioventricolare può verificarsi in pazienti senza preesistenti difetti di conduzione (vedi AVVERTENZE ).
ISOPTIN non altera il normale potenziale d'azione atriale o il tempo di conduzione intraventricolare, ma riduce l'ampiezza, la velocità di depolarizzazione e la conduzione nelle fibre atriali depresse. ISOPTIN può ridurre il periodo refrattario effettivo anterogrado dei tratti di bypass accessori. È stata segnalata un'accelerazione della frequenza ventricolare e/o della fibrillazione ventricolare in pazienti con flutter atriale o fibrillazione atriale e una via AV accessoria coesistente in seguito alla somministrazione di verapamil (vedi AVVERTENZE ).
ISOPTIN ha un'azione anestetica locale pari a 1,6 volte quella della procaina su base equimolare. Non è noto se questa azione sia importante alle dosi utilizzate nell'uomo.
Farmacocinetica e metabolismo
Con la formulazione a rilascio immediato viene assorbito più del 90% della dose di ISOPTIN somministrata per via orale. A causa della rapida biotrasformazione del verapamil durante il suo primo passaggio attraverso la circolazione portale, la biodisponibilità varia dal 20% al 35%. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte tra 1 e 2 ore dopo la somministrazione orale. La somministrazione orale cronica di 120 mg di ISOPTIN ogni 6 ore ha determinato livelli plasmatici di verapamil compresi tra 125 e 400 ng/mL con valori più elevati riportati occasionalmente. Esiste una correlazione non lineare tra la dose somministrata di verapamil e i livelli plasmatici di verapamil.
Nella titolazione precoce della dose con verapamil esiste una relazione tra le concentrazioni plasmatiche di verapamil e il prolungamento dell'intervallo PR. Tuttavia, durante la somministrazione cronica questa relazione può scomparire. L'emivita media di eliminazione negli studi a dose singola variava da 2,8 a 7,4 ore. In questi stessi studi, dopo somministrazioni ripetute, l'emivita è aumentata a un intervallo da 4,5 a 12,0 ore (dopo meno di 10 dosi consecutive somministrate a 6 ore di distanza). L'emivita di verapamil può aumentare durante la titolazione. Non è stata stabilita alcuna relazione tra la concentrazione plasmatica di verapamil e una riduzione della pressione sanguigna.
L'invecchiamento può influenzare la farmacocinetica del verapamil. L'emivita di eliminazione può essere prolungata negli anziani.
In studi a dosi multiple in condizioni di digiuno, la biodisponibilità misurata dall'AUC di ISOPTIN SR 240 mg era simile a quella di ISOPTIN a rilascio immediato; i tassi di assorbimento erano, ovviamente, diversi. In uno studio crossover randomizzato, a dose singola, condotto su volontari sani, la somministrazione di 240 mg di ISOPTIN SR con il cibo ha prodotto concentrazioni plasmatiche massime di verapamil di 79 ng/mL, tempo al picco della concentrazione plasmatica di verapamil di 7,71 ore e AUC (0-24 ore ) di 841 ng-ora/mL. Quando ISOPTIN SR è stato somministrato a soggetti a digiuno, la concentrazione plasmatica di picco di verapamil era di 164 ng/mL; il tempo per raggiungere il picco della concentrazione plasmatica di verapamil è stato di 5,21 ore; e l'AUC (0-24 ore) era 1.478 ng-ora/mL. Risultati simili sono stati dimostrati per il norverapamil plasmatico. Il cibo produce quindi una ridotta biodisponibilità (AUC) ma un rapporto picco-minimo più stretto. Non è disponibile una buona correlazione tra dose e risposta, ma studi controllati di ISOPTIN SR 120 mg hanno dimostrato l'efficacia di dosi simili alle dosi efficaci di ISOPTIN (rilascio immediato).
Nell'uomo sano, l'ISOPTIN somministrato per via orale subisce un ampio metabolismo nel fegato. Nel plasma sono stati identificati dodici metaboliti; tutti tranne il norverapamil sono presenti solo in tracce. Norverapamil può raggiungere concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario approssimativamente uguali a quelle del verapamil stesso. L'attività cardiovascolare del norverapamil sembra essere circa il 20% di quella del verapamil. Circa il 70% di una dose somministrata viene escreto come metaboliti nelle urine e il 16% o più nelle feci entro 5 giorni. Circa il 3%-4% viene escreto nelle urine come farmaco immodificato. Circa il 90% è legato alle proteine plasmatiche. Nei pazienti con insufficienza epatica, il metabolismo del verapamil a rilascio immediato è ritardato e l'emivita di eliminazione prolungata fino a 14-16 ore (vedi PRECAUZIONI ); il volume di distribuzione è aumentato e la clearance plasmatica ridotta a circa il 30% del normale. I valori di clearance del verapamil suggeriscono che i pazienti con disfunzione epatica possono raggiungere concentrazioni plasmatiche terapeutiche di verapamil con un terzo della dose giornaliera orale richiesta per i pazienti con funzionalità epatica normale.
Dopo quattro settimane di somministrazione orale (120 mg qid), i livelli di verapamil e norverapamil sono stati rilevati nel liquido cerebrospinale con un coefficiente di ripartizione stimato di 0,06 per verapamil e 0,04 per norverapamil.
In dieci maschi sani, la somministrazione di verapamil orale (80 mg ogni 8 ore per 6 giorni) e una singola dose orale di etanolo (0,8 g/kg) ha determinato un aumento del 17% delle concentrazioni medie di picco di etanolo (da 106,45 ± 21,40 a 124,23 ± 24,74 mg•ora/dl) rispetto al placebo. L'area sotto la curva concentrazione di etanolo nel sangue in funzione del tempo (AUC su 12 ore) è aumentata del 30% (da 365,67 ± 93,52 a 475,07 ± 97,24 mg•ora/dL). Le AUC di Verapamil erano correlate positivamente (r = 0,71) all'aumento dei valori di AUC nel sangue di etanolo. (Vedere PRECAUZIONI : INTERAZIONI DI DROGA .)
Emodinamica e metabolismo miocardico
ISOPTIN riduce il postcarico e la contrattilità miocardica. Con la terapia con ISOPTIN è stato anche osservato un miglioramento della funzione diastolica del ventricolo sinistro nei pazienti con IHSS e quelli con malattia coronarica. Nella maggior parte dei pazienti, compresi quelli con cardiopatia organica, l'azione inotropa negativa di ISOPTIN è contrastata dalla riduzione del postcarico e l'indice cardiaco di solito non è ridotto. Tuttavia, nei pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (p. es., pressione di incuneamento polmonare superiore a 20 mmHg o frazione di eiezione inferiore al 30%) o in pazienti che assumono agenti beta-bloccanti adrenergici o altri farmaci cardiodepressivi, può verificarsi un deterioramento della funzione ventricolare (vedere INTERAZIONI DI DROGA ).
Funzione polmonare
L'ISOPTIN non induce broncocostrizione e quindi non altera la funzione ventilatoria.
Farmacologia animale e/o tossicologia animale
In studi di tossicologia cronica sugli animali, verapamil ha causato alterazioni lenticolari e/o della linea di sutura a 30 mg/kg/giorno o più e cataratta franca a 62,5 mg/kg/giorno o più nel cane beagle ma non nel ratto. Nell'uomo non è stato riportato lo sviluppo della cataratta dovuta al verapamil.
INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE
Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento al AVVERTENZE e PRECAUZIONI sezioni.