Imuran 50mg, 25mg Azathioprine Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Imuran e come si usa?

Imuran 25mg è un medicinale da prescrizione usato per trattare i sintomi dell'artrite reumatoide e come prevenzione del rigetto del trapianto. Imuran può essere usato da solo o con altri farmaci.

Imuran 25mg appartiene a una classe di farmaci chiamati DMARD, immunomodulatori; Immunosoppressori.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Imuran?

Imuran 25 mg può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• febbre,
• ghiandole gonfie,
• dolori muscolari,
• sudorazioni notturne,
• non sentirsi bene,
• pelle pallida,
• eruzione cutanea,
• lividi o sanguinamenti facili,
• mani e piedi freddi,
• stordimento,
• fiato corto,
• dolore nella parte superiore dello stomaco che può diffondersi alla spalla,
• sentirsi sazi dopo aver mangiato solo una piccola quantità,
• perdita di peso,
• segni di infezione (febbre, brividi, debolezza, sintomi influenzali, mal di gola, tosse, dolore o bruciore durante la minzione),
• forte nausea,
• vomito,
• diarrea,
• battiti cardiaci rapidi,
• urina scura, e
• ingiallimento della pelle o degli occhi (ittero)

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Imuran 50 mg includono:

• nausea,
• diarrea,
• mal di stomaco,
• caduta dei capelli, e
• eruzione cutanea

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Imuran. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

IMURAN (azatioprina), un antimetabolita immunosoppressore, è disponibile in compresse per somministrazione orale. Ogni compressa segnata contiene 50 mg di azatioprina e gli ingredienti inattivi lattosio, magnesio stearato, fecola di patate, povidone e acido stearico.

L'azatioprina è chimicamente 6-[(1-metil-4-nitro-1H-imidazol-5-il)tio]-1H-purina. La formula strutturale dell'azatioprina è:

È un derivato imidazolilico della 6-mercaptopurina e molti dei suoi effetti biologici sono simili a quelli del composto progenitore.

L'azatioprina è insolubile in acqua, ma può essere disciolta con l'aggiunta di un equivalente molare di alcali. L'azatioprina è stabile in soluzione a pH neutro o acido, ma l'idrolisi a mercaptopurina si verifica in eccesso di idrossido di sodio (0,1 N), specialmente al riscaldamento. La conversione in mercaptopurina avviene anche in presenza di composti sulfidrilici come cisteina, glutatione e acido solfidrico.

INDICAZIONI

IMURAN è indicato come coadiuvante per la prevenzione del rigetto nell'omotrapianto renale. È indicato anche per la gestione dell'artrite reumatoide attiva per ridurre segni e sintomi.

Omotrapianto renale

IMURAN è indicato come coadiuvante per la prevenzione del rigetto nell'omotrapianto renale. L'esperienza con oltre 16.000 trapianti mostra una sopravvivenza del paziente a 5 anni dal 35% al 55%, ma questo dipende dal donatore, dalla corrispondenza per gli antigeni HLA, dall'anticorpo alloantigene anti-donatore o anti-cellule B e altre variabili. L'effetto di IMURAN su queste variabili non è stato testato in studi controllati.

Artrite reumatoide

IMURAN è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) attiva per ridurre segni e sintomi. L'aspirina, i farmaci antinfiammatori non steroidei e/o i glucocorticoidi a basso dosaggio possono essere continuati durante il trattamento con IMURAN. L'uso combinato di IMURAN 25 mg con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) non è stato studiato né per il beneficio aggiuntivo né per gli effetti avversi imprevisti. L'uso di IMURAN con questi agenti non può essere raccomandato.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

IL TEST TPMT NON PUÒ SOSTITUIRE IL MONITORAGGIO COMPLETO DELL'emocromo (CBC) NEI PAZIENTI CHE RICEVONO IMURAN. La genotipizzazione o la fenotipizzazione del TPMT possono essere utilizzate per identificare i pazienti con attività TPMT assente o ridotta. I pazienti con attività TPMT bassa o assente corrono un rischio maggiore di sviluppare mielotossicità grave e pericolosa per la vita da IMURAN se vengono somministrate dosi convenzionali. I medici possono prendere in considerazione terapie alternative per i pazienti che hanno attività TPMT bassa o assente (omozigoti per alleli non funzionali). IMURAN 25 mg deve essere somministrato con cautela ai pazienti con un allele non funzionale (eterozigote) che sono a rischio di ridotta attività TPMT che può portare a tossicità se vengono somministrate dosi convenzionali. La riduzione del dosaggio è raccomandata nei pazienti con ridotta attività TPMT. La sospensione precoce del farmaco può essere presa in considerazione nei pazienti con risultati CBC anormali che non rispondono alla riduzione della dose.

Omotrapianto renale

La dose di IMURAN 50 mg richiesta per prevenire il rigetto e ridurre al minimo la tossicità varia da paziente a paziente; ciò richiede un'attenta gestione. La dose iniziale è generalmente compresa tra 3 e 5 mg/kg al giorno, a partire dal momento del trapianto. IMURAN viene solitamente somministrato in dose singola giornaliera il giorno del trapianto e in una minoranza di casi da 1 a 3 giorni prima. Di solito è possibile ridurre la dose a livelli di mantenimento da 1 a 3 mg/kg al giorno. La dose di IMURAN 50 mg non deve essere aumentata a livelli tossici a causa del rischio di rigetto. L'interruzione del trattamento può essere necessaria per grave tossicità ematologica o di altro tipo, anche se il rigetto dell'omotrapianto può essere una conseguenza della sospensione del farmaco.

Artrite reumatoide

IMURAN 50 mg viene solitamente somministrato su base giornaliera. La dose iniziale deve essere di circa 1,0 mg/kg (da 50 a 100 mg) somministrata in dose singola o con una schedula due volte al giorno. La dose può essere aumentata, a partire da 6 a 8 settimane e successivamente gradualmente a intervalli di 4 settimane, se non vi sono tossicità gravi e se la risposta iniziale è insoddisfacente. Gli incrementi della dose devono essere di 0,5 mg/kg al giorno, fino a una dose massima di 2,5 mg/kg al giorno. La risposta terapeutica si verifica dopo diverse settimane di trattamento, di solito da 6 a 8; una prova adeguata dovrebbe durare un minimo di 12 settimane. I pazienti non migliorati dopo 12 settimane possono essere considerati refrattari. IMURAN 50 mg può essere continuato a lungo termine nei pazienti con risposta clinica, ma i pazienti devono essere monitorati attentamente e deve essere tentata una riduzione graduale del dosaggio per ridurre il rischio di tossicità.

La terapia di mantenimento deve essere alla dose efficace più bassa e la dose somministrata può essere ridotta in modo decrescente con variazioni di 0,5 mg/kg o di circa 25 mg al giorno ogni 4 settimane mentre l'altra terapia viene mantenuta costante. La durata ottimale del mantenimento IMURAN 50mg non è stata determinata. IMURAN può essere interrotto bruscamente, ma sono possibili effetti ritardati.

Uso nella disfunzione renale

I pazienti relativamente oligurici, in particolare quelli con necrosi tubulare nell'immediato periodo di trapianto post-cadaverico, possono presentare una clearance ritardata di IMURAN o dei suoi metaboliti, possono essere particolarmente sensibili a questo farmaco e di solito ricevono dosi più basse.

Devono essere considerate le procedure per la corretta manipolazione e smaltimento di questo farmaco antimetabolita immunosoppressore. Sono state pubblicate diverse linee guida su questo argomento.25-31 Non c'è accordo generale sul fatto che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida siano necessarie o appropriate.

COME FORNITO

50 mg compresse sovrapposte a forma di cerchio, di colore da giallo a biancastro, con impresso “IMURAN” e “50” su ciascuna compressa; bottiglia da 100 ( NDC 65483-590-10).

Conservare a una temperatura compresa tra 15° e 25°C (da 59° a 77°F) in un luogo asciutto e proteggere dalla luce.

RIFERIMENTI

25. Raccomandazioni per la manipolazione sicura dei farmaci antineoplastici per via parenterale. Washington, DC: Divisione per la sicurezza; Dipartimento di Farmacia del Centro Clinico e Servizi di Infermieristica Oncologica, Istituto Superiore di Sanità; 1992. Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti. Pubblicazione del servizio sanitario pubblico NIH 92-2621.

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27. Commissione nazionale di studio sull'esposizione citotossica. Raccomandazioni per la manipolazione di agenti citotossici. 1987. Disponibile da Louis P. Jeffrey, presidente, Commissione nazionale di studio sull'esposizione citotossica. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, MA 02115.

28. Società oncologica clinica dell'Australia. Linee guida e raccomandazioni per la manipolazione sicura degli agenti antineoplastici. Med J Aust. 1983; 1:426-428.

29. Jones RB, Frank R, Mass T. Manipolazione sicura degli agenti chemioterapici: un rapporto del Mount Sinai Medical Center. CA Cancer J per i medici. 1983; 33:258-263.

30. Società americana dei farmacisti ospedalieri. Bollettino di assistenza tecnica ASHP sulla manipolazione di farmaci citotossici e pericolosi. Am J Hosp Pharm. 1990; 47:1033-1049.

31. Yodaiken RE, Bennett D. Linee guida OSHA per le pratiche di lavoro per il personale che si occupa di farmaci citotossici (antineoplastici). Am J Hosp Pharm, 1996; 43:1193-1204.

Prodotto da Pharmaceutics International, Inc. Hunt Valley, MD 21031 per Prometheus Laboratories Inc. San Diego, CA 92121. Revisionato: febbraio 2014

EFFETTI COLLATERALI

Gli effetti tossici principali e potenzialmente gravi di IMURAN sono ematologici e gastrointestinali. Anche i rischi di infezione secondaria e malignità sono significativi (vedi AVVERTENZE ). La frequenza e la gravità delle reazioni avverse dipendono dalla dose e dalla durata di IMURAN nonché dalla malattia sottostante del paziente o dalle terapie concomitanti. L'incidenza di tossicità ematologiche e neoplasie riscontrate in gruppi di riceventi omotrapianti renali è significativamente superiore a quella degli studi che impiegano IMURAN 25 mg per l'artrite reumatoide. Le incidenze relative negli studi clinici sono riassunte di seguito:

Ematologico

Leucopenia e/o trombocitopenia sono dose-dipendenti e possono manifestarsi tardi nel corso della terapia con IMURAN. La riduzione della dose o la sospensione temporanea possono comportare l'inversione di queste tossicità. L'infezione può verificarsi come manifestazione secondaria della soppressione del midollo osseo o della leucopenia, ma l'incidenza dell'infezione nell'omotrapianto renale è da 30 a 60 volte quella dell'artrite reumatoide. Sono state riportate anemie, inclusa l'anemia macrocitica, e/o emorragie.

La genotipizzazione o la fenotipizzazione del TPMT può aiutare a identificare i pazienti con attività TPMT bassa o assente (omozigote per alleli non funzionali) che sono ad aumentato rischio di mielosoppressione grave e pericolosa per la vita da IMURAN. Vedere FARMACOLOGIA CLINICA , AVVERTENZE e PRECAUZIONI : Test di laboratorio . La morte associata a pancitopenia è stata segnalata in pazienti con attività TPMT assente che ricevevano azatioprina.6,20

Gastrointestinale

Nausea e vomito possono verificarsi entro i primi mesi di terapia con IMURAN 50 mg e si sono verificati in circa il 12% dei 676 pazienti con artrite reumatoide. La frequenza dei disturbi gastrici spesso può essere ridotta con la somministrazione del farmaco in dosi frazionate e/o dopo i pasti. Tuttavia, in alcuni pazienti, nausea e vomito possono essere gravi e possono essere accompagnati da sintomi quali diarrea, febbre, malessere e mialgie (vedi PRECAUZIONI ). Il vomito con dolore addominale può verificarsi raramente con una pancreatite da ipersensibilità. È noto che l'epatotossicità manifestata dall'aumento della fosfatasi alcalina sierica, della bilirubina e/o delle transaminasi sieriche si verifica in seguito all'uso di azatioprina, principalmente nei riceventi di allotrapianto. L'epatotossicità è stata rara (meno dell'1%) nei pazienti con artrite reumatoide. L'epatotossicità dopo il trapianto si verifica più spesso entro 6 mesi dal trapianto ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione di IMURAN. Una malattia veno-occlusiva epatica rara ma pericolosa per la vita associata alla somministrazione cronica di azatioprina è stata descritta in pazienti trapiantati e in un paziente in trattamento con IMURAN per la panuveite.21,22,23 La misurazione periodica delle transaminasi sieriche, della fosfatasi alcalina e della bilirubina è indicato per la diagnosi precoce di epatotossicità. Se si sospetta clinicamente una malattia veno-occlusiva epatica, IMURAN deve essere sospeso definitivamente.

Altri

Sono stati segnalati ulteriori effetti collaterali di bassa frequenza. Questi includono eruzioni cutanee, alopecia, febbre, artralgie, diarrea, steatorrea, bilancio azotato negativo, polmonite interstiziale reversibile, linfoma epatosplenico a cellule T (vedi AVVERTENZE – Malignità ) e la sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta).

INTERAZIONI DI DROGA

Utilizzare con allopurinolo

Uno dei percorsi per l'inattivazione dell'azatioprina è inibito dall'allopurinolo. I pazienti che ricevono IMURAN 50 mg e allopurinolo in concomitanza devono avere una riduzione della dose di IMURAN 50 mg, a circa 1/3-1/4 della dose abituale. Si raccomanda di prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose o terapie alternative per i pazienti con attività TPMT bassa o assente che ricevono IMURAN 50 mg e allopurinolo perché sono interessate sia le vie di inattivazione di TPMT che di XO. Vedere FARMACOLOGIA CLINICA , AVVERTENZE , PRECAUZIONI : Test di laboratorio e REAZIONI AVVERSE sezioni.

Utilizzare con aminosalicilati

Esistono prove in vitro che i derivati aminosalicilati (p. es., sulfasalazina, mesalazina o olsalazina) inibiscono l'enzima TPMT. L'uso concomitante di questi agenti con IMURAN 50 mg deve essere effettuato con cautela.

Utilizzare con altri agenti che influenzano la mielopoesi

I farmaci che possono influenzare la produzione di leucociti, compreso il cotrimoxazolo, possono portare a una leucopenia eccessiva, specialmente nei pazienti sottoposti a trapianto renale.

Utilizzare con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina

È stato riportato che l'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina per controllare l'ipertensione nei pazienti in trattamento con azatioprina induce anemia e grave leucopenia.

Utilizzare con Warfarin

IMURAN può inibire l'effetto anticoagulante del warfarin.

Utilizzare con ribavirina

È stato segnalato che l'uso di ribavirina per l'epatite C in pazienti in trattamento con azatioprina induce una grave pancitopenia e può aumentare il rischio di mielotossicità correlata all'azatioprina. L'inosina monofosfato deidrogenasi (IMDH) è necessaria per una delle vie metaboliche dell'azatioprina. È noto che la ribavirina inibisce l'IMDH, portando così all'accumulo di un metabolita dell'azatioprina, la 6-metiltioionosin monofosfato (6MTITP), che è associato a mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia e anemia). I pazienti che ricevono azatioprina con ribavirina devono essere sottoposti a un esame emocromocitometrico completo, inclusa la conta piastrinica, monitorato settimanalmente per il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, poi mensilmente o più frequentemente se sono necessarie modifiche della dose o di altre terapie.

RIFERIMENTI

6. Dati in archivio, Prometheus Laboratories Inc.

20. Schutz E, Gummert J, Mohr F, Oellerich M. Mielosoppressione indotta da azatioprina in pazienti con trapianto cardiaco carenti di tiopurina metiltransferasi. Lancetta. 1993; 341:436.

21. Leggi AE, Wiesner RH, LaBrecque DR, et al. Malattia veno-occlusiva epatica associata a trapianto renale e terapia con azatioprina. Anna Stagista Med. 1986; 104:651-655.

22. Katzka DA, Saul SH, Jorkasky D, et al. Azatioprina e malattia veno-occlusiva epatica nei pazienti con trapianto renale. Gastroenterologia. 1986; 90:446-454.

23. Weitz H, Gokel JM, Loeshke K, et al. Malattia veno-occlusiva del fegato in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva. Virchows Arch A Pathol Anat Histol. 1982; 395:245-256.

AVVERTENZE

Malignità

pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso IMURAN 50 mg, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfoma e altri tumori maligni, in particolare della pelle. I medici dovrebbero informare i pazienti del rischio di malignità con IMURAN. Come di consueto per i pazienti ad aumentato rischio di cancro della pelle, l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti deve essere limitata indossando indumenti protettivi e utilizzando una crema solare con un fattore di protezione elevato.

Post-trapianto

È noto che i pazienti sottoposti a trapianto renale presentano un rischio maggiore di neoplasie, principalmente cancro della pelle e tumori delle cellule del reticolo o linfomatosi. Il rischio di linfomi post-trapianto può aumentare nei pazienti che ricevono un trattamento aggressivo con farmaci immunosoppressori, incluso IMURAN. Pertanto, la terapia farmacologica immunosoppressiva dovrebbe essere mantenuta ai livelli efficaci più bassi.

Artrite reumatoide

Sono disponibili informazioni sul rischio di malignità con l'uso di IMURAN 50 mg nell'artrite reumatoide (vedi REAZIONI AVVERSE ). Non è stato possibile definire con precisione il rischio di malignità dovuto a IMURAN. I dati suggeriscono che il rischio può essere elevato nei pazienti con artrite reumatoide, sebbene inferiore rispetto ai pazienti con trapianto renale. Tuttavia, in pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto IMURAN sono stati segnalati leucemia mieloide acuta e tumori solidi.

Malattia infiammatoria intestinale

Casi post-marketing di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL), un raro tipo di linfoma a cellule T, sono stati riportati in pazienti trattati con IMURAN. Questi casi hanno avuto un decorso della malattia molto aggressivo e sono stati fatali. La maggior parte dei casi segnalati si è verificata in pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa e la maggior parte in adolescenti e giovani maschi adulti. Alcuni dei pazienti sono stati trattati con IMURAN in monoterapia e alcuni avevano ricevuto un trattamento concomitante con un bloccante del TNFα prima o alla diagnosi. La sicurezza e l'efficacia di IMURAN 25 mg per il trattamento del morbo di Crohn e della colite ulcerosa non sono state stabilite.

Citopenia

Nei pazienti in trattamento con IMURAN possono verificarsi gravi leucopenia, trombocitopenia, anemie inclusa anemia macrocitica e/o pancitopenia. Può verificarsi anche una grave soppressione del midollo osseo. I pazienti con attività intermedia della tiopurina S-metil transferasi (TPMT) possono presentare un rischio maggiore di mielotossicità se ricevono dosi convenzionali di IMURAN. I pazienti con attività TPMT bassa o assente corrono un rischio maggiore di sviluppare mielotossicità grave e pericolosa per la vita se ricevono dosi convenzionali di IMURAN. La genotipizzazione o la fenotipizzazione del TPMT può aiutare a identificare i pazienti che corrono un rischio maggiore di sviluppare la tossicità di IMURAN 50 mg.2-9 (Vedi PRECAUZIONI : Test di laboratorio ). Le tossicità ematologiche sono dose-correlate e possono essere più gravi nei pazienti con trapianto renale il cui omotrapianto è in fase di rigetto. Si suggerisce che i pazienti in trattamento con IMURAN abbiano un esame emocromocitometrico completo, inclusa la conta piastrinica, settimanalmente durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, poi mensilmente o più frequentemente se sono necessarie alterazioni della dose o altre modifiche della terapia. Può verificarsi una soppressione ematologica ritardata. Può essere necessaria una rapida riduzione del dosaggio o la sospensione temporanea del farmaco in caso di rapido calo o conta leucocitaria persistentemente bassa o altre evidenze di depressione del midollo osseo. La leucopenia non è correlata all'effetto terapeutico; pertanto la dose non deve essere aumentata intenzionalmente per abbassare la conta dei globuli bianchi.

Infezioni gravi

pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Imuran 25 mg, sono a maggior rischio di infezioni batteriche, virali, fungine, protozoiche e opportunistiche, inclusa la riattivazione di infezioni latenti. Queste infezioni possono portare a gravi esiti, anche fatali.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Casi di infezione associata al virus JC con conseguente leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), a volte fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Imuran. I fattori di rischio per la leucemia promielocitica comprendono il trattamento con terapie immunosoppressive e la compromissione della funzione immunitaria. Considerare la diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenti manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza e considerare la consultazione con un neurologo come clinicamente indicato. Considerare di ridurre la quantità di immunosoppressione nei pazienti che sviluppano la leucemia promielocitica. Nei pazienti trapiantati, considerare il rischio che la ridotta immunosoppressione rappresenta per l'innesto.

Effetto sullo sperma negli animali

È stato riportato che IMURAN causa una depressione temporanea nella spermatogenesi e una riduzione della vitalità e della conta degli spermatozoi nei topi a dosi 10 volte la dose terapeutica umana;10 una percentuale ridotta di accoppiamenti fertili si è verificata quando gli animali hanno ricevuto 5 mg/kg.11

Gravidanza

Gravidanza Categoria D

IMURAN può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. IMURAN 50 mg non deve essere somministrato durante la gravidanza senza un'attenta valutazione del rischio rispetto al beneficio. Quando possibile, l'uso di IMURAN in pazienti in gravidanza deve essere evitato. Questo farmaco non deve essere utilizzato per il trattamento dell'artrite reumatoide nelle donne in gravidanza.12

IMURAN è teratogeno nei conigli e nei topi quando somministrato in dosi equivalenti alla dose umana (5 mg/kg al giorno). Le anomalie includevano malformazioni scheletriche e anomalie viscerali.11

Limitate alterazioni immunologiche e di altro tipo si sono verificate in alcuni bambini nati da allotrapianti renali sottoposti a trattamento con IMURAN. In un caso clinico dettagliato,13 sono stati osservati linfopenia documentata, livelli ridotti di IgG e IgM, infezione da CMV e una diminuzione dell'ombra timica in un bambino nato da una madre che riceveva 150 mg di azatioprina e 30 mg di prednisone al giorno durante la gravidanza. A 10 settimane la maggior parte delle caratteristiche è stata normalizzata. DeWitte et al hanno riportato pancitopenia e grave immunodeficienza in un neonato pretermine la cui madre ha ricevuto 125 mg di azatioprina e 12,5 mg di prednisone al giorno.14 Sono stati pubblicati due rapporti di risultati fisici anormali. Williamson e Karp hanno descritto un bambino nato con polidattilia preassiale la cui madre ha ricevuto azatioprina 200 mg al giorno e prednisone 20 mg a giorni alterni durante la gravidanza.15 Tallent et al hanno descritto un bambino con un grande mielomeningocele nella regione lombare superiore, fianchi lussati bilaterali e piedi equinovari. Il padre era in terapia a lungo termine con azatioprina.16

Il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente prima dell'uso di IMURAN in pazienti con potenziale riproduttivo. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza.

PRECAUZIONI

Generale

È stata segnalata una reazione di ipersensibilità gastrointestinale caratterizzata da grave nausea e vomito. Questi sintomi possono anche essere accompagnati da diarrea, eruzioni cutanee, febbre, malessere, mialgie, aumento degli enzimi epatici e, occasionalmente, ipotensione. I sintomi di tossicità gastrointestinale si sviluppano più spesso entro le prime settimane di terapia con IMURAN 25 mg e sono reversibili con l'interruzione del farmaco. La reazione può ripresentarsi entro poche ore dal re-challenge con una singola dose di IMURAN.

Test di laboratorio

Monitoraggio completo dell'emocromo (CBC).

pazienti in trattamento con IMURAN 25 mg devono essere sottoposti a emocromo completo, inclusa la conta piastrinica, settimanalmente durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, poi mensilmente o più frequentemente se sono necessarie alterazioni della dose o altre modifiche della terapia.

Test TPMT

Si raccomanda di prendere in considerazione i pazienti con genotipo o fenotipo per TPMT. Sono disponibili in commercio metodi di fenotipizzazione e genotipizzazione. Gli alleli non funzionali più comuni associati a livelli ridotti di attività TPMT sono TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C. I pazienti con due alleli non funzionali (omozigoti) hanno un'attività TPMT bassa o assente e quelli con un allele non funzionale (eterozigote) hanno un'attività intermedia. Non è possibile ottenere risultati accurati di fenotipizzazione (attività TPMT dei globuli rossi) nei pazienti che hanno ricevuto recenti trasfusioni di sangue. Il test TPMT può essere preso in considerazione anche nei pazienti con risultati CBC anormali che non rispondono alla riduzione della dose. In questi pazienti è consigliabile l'interruzione anticipata del farmaco. IL TEST TPMT NON PUÒ SOSTITUIRE IL MONITORAGGIO COMPLETO DELL'emocromo (CBC) NEI PAZIENTI CHE RICEVONO IMURAN. Vedere FARMACOLOGIA CLINICA , AVVERTENZE , REAZIONI AVVERSE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE sezioni.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Vedere AVVERTENZE sezione.

Gravidanza

Effetti teratogeni

Gravidanza Categoria D. Vedere AVVERTENZE sezione.

Madri che allattano

L'uso di IMURAN 25 mg nelle madri che allattano non è raccomandato. L'azatioprina o i suoi metaboliti vengono trasferiti a bassi livelli, sia per via transplacentare che nel latte materno.17,18,19 A causa della potenziale cancerogenicità mostrata per l'azatioprina, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto del importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'azatioprina nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

RIFERIMENTI

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4. Anstey A, Lennard L, Mayou SC, et al. Pancitopenia correlata all'azatioprina - un deficit enzimatico causato da un comune polimorfismo genetico: una recensione. JR Soc Med. 1992; 85:752-756.

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17. Dati in archivio, Prometheus Laboratories Inc.

18. Saarikoski S, Seppälä M. Immunosoppressione durante la gravidanza: trasmissione dell'azatioprina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto. Am J Obstet Gynecol. 1973; 115:1100-1106.

19. Coulam CB, Moyer TP, Jiang NS, et al. Allattamento al seno dopo trapianto renale. Proc. trapianto 1982; 14: 605-609.

OVERDOSE

Le DL50 orali per dosi singole di IMURAN 50 mg nei topi e nei ratti sono rispettivamente di 2500 mg/kg e 400 mg/kg. Dosi molto elevate di questo antimetabolita possono portare a ipoplasia midollare, sanguinamento, infezione e morte. Circa il 30% di IMURAN si lega alle proteine sieriche, ma circa il 45% viene rimosso durante un'emodialisi di 8 ore.24 È stato riportato un singolo caso di un paziente con trapianto renale che ha ingerito una singola dose di 7500 mg di IMURAN. Le reazioni tossiche immediate sono state nausea, vomito e diarrea, seguite da lieve leucopenia e lievi anomalie della funzionalità epatica. La conta dei globuli bianchi, SGOT e bilirubina sono tornati alla normalità 6 giorni dopo il sovradosaggio.

CONTROINDICAZIONI

IMURAN 25 mg non deve essere somministrato a pazienti che hanno mostrato ipersensibilità al farmaco. IMURAN non deve essere usato per il trattamento dell'artrite reumatoide nelle donne in gravidanza. I pazienti con artrite reumatoide precedentemente trattati con agenti alchilanti (ciclofosfamide, clorambucile, melfalan o altri) possono avere un rischio proibitivo di malignità se trattati con IMURAN.

RIFERIMENTI

24. Schusziarra V, Ziekursch V, Schlamp R, et al. Farmacocinetica dell'azatioprina in emodialisi. Int J Clin Pharmacol Biopharm. 1976; 14:298-302.

FARMACOLOGIA CLINICA

L'azatioprina è ben assorbita dopo somministrazione orale. La massima radioattività sierica si verifica da 1 a 2 ore dopo la 35S-azatioprina orale e decade con un'emivita di 5 ore. Questa non è una stima dell'emivita dell'azatioprina stessa, ma è il tasso di decadimento di tutti i metaboliti del farmaco contenenti 35S. A causa dell'esteso metabolismo, solo una frazione della radioattività è presente come azatioprina. Le dosi abituali producono livelli ematici di azatioprina, e di mercaptopurina da essa derivata, che sono bassi ( SOVRADOSAGGIO .

L'azatioprina viene metabolizzata a 6-mercaptopurina (6-MP). Entrambi i composti vengono rapidamente eliminati dal sangue e vengono ossidati o metilati negli eritrociti e nel fegato; nessuna azatioprina o mercaptopurina è rilevabile nelle urine dopo 8 ore. L'attivazione della 6-mercaptopurina avviene tramite l'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT) e una serie di processi multienzimatici che coinvolgono le chinasi per formare nucleotidi 6-tioguanina (6-TGN) come metaboliti principali (vedi Schema del metabolismo nella figura 1 ). La citotossicità dell'azatioprina è dovuta, in parte, all'incorporazione del 6-TGN nel DNA.

6-MP subisce due principali vie di inattivazione (Figura 1). Uno è la metilazione del tiolo, che è catalizzata dall'enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), per formare il metabolita inattivo metil-6-MP (6-MeMP). L'attività del TPMT è controllata da un polimorfismo genetico.1,2,3 Per i caucasici e gli afroamericani, circa il 10% della popolazione eredita un allele TPMT non funzionale (eterozigote) che conferisce un'attività TPMT intermedia e lo 0,3% eredita due TPMT non funzionali alleli (omozigoti) per attività TPMT bassa o assente. Gli alleli non funzionali sono meno comuni negli asiatici. L'attività del TPMT è inversamente correlata ai livelli di 6-TGN negli eritrociti e presumibilmente in altri tessuti ematopoietici, poiché queste cellule hanno attività trascurabili della xantina ossidasi (coinvolta nell'altra via di inattivazione), lasciando la metilazione del TPMT come unica via di inattivazione. I pazienti con attività TPMT intermedia possono essere maggiormente a rischio di mielotossicità se ricevono dosi convenzionali di IMURAN. I pazienti con attività TPMT bassa o assente corrono un rischio maggiore di sviluppare mielotossicità grave e pericolosa per la vita se ricevono dosi convenzionali di IMURAN.4-9 La genotipizzazione o la fenotipizzazione del TPMT (attività TPMT dei globuli rossi) può aiutare a identificare i pazienti che hanno un aumento rischio di sviluppare tossicità IMURAN 25 mg.2,3,7,8,9 Non è possibile ottenere risultati accurati di fenotipizzazione (attività TPMT dei globuli rossi) nei pazienti che hanno ricevuto recenti trasfusioni di sangue. Vedere AVVERTENZE , PRECAUZIONI : INTERAZIONI DI DROGA , PRECAUZIONI : Test di laboratorio e REAZIONI AVVERSE sezioni.

Figura 1 Figura 1. Percorso del metabolismo dell'azatioprina: percorsi concorrenti provocano l'inattivazione da parte di TPMT o XO o l'incorporazione di nucleotidi citotossici nel DNA.

GMPS: Guanosina monofosfato sintetasi; HGPRT: Ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi; IMPD: Inosina monofosfato deidrogenasi; MeMP: metilmercaptopurina; MeMPN: nucleotide di metilmercaptopurina; TGN: nucleotidi di tioguanina; TIMP: Tioinosina monofosfato; TPMT: Tiopurina S-metiltransferasi; TU acido tiorico; XO: Xanthine ossidasi (adattato da Pharmacogenomics 2002; 3:89-98; e Cancer Res 2001; 61:5810-5816.)

Un'altra via di inattivazione è l'ossidazione, che è catalizzata dalla xantina ossidasi (XO) per formare acido 6-tiourico. L'inibizione della xantina ossidasi nei pazienti che ricevono allopurinolo (ZYLOPRIM®) è la base per la riduzione del dosaggio di azatioprina richiesta in questi pazienti (vedi PRECAUZIONI : INTERAZIONI DI DROGA ). Le proporzioni dei metaboliti sono diverse nei singoli pazienti e questo presumibilmente spiega l'entità e la durata variabili degli effetti del farmaco. La clearance renale probabilmente non è importante nel predire l'efficacia biologica o la tossicità, sebbene la riduzione della dose sia praticata in pazienti con scarsa funzionalità renale.

Sopravvivenza all'omotrapianto

L'uso dell'azatioprina per l'inibizione del rigetto dell'omotrapianto renale è ben consolidato, i meccanismi di questa azione sono alquanto oscuri. Il farmaco sopprime le ipersensibilità di tipo cellulo-mediato e provoca alterazioni variabili nella produzione di anticorpi. La soppressione degli effetti dei linfociti T, inclusa l'ablazione della soppressione dei linfociti T, dipende dalla relazione temporale con lo stimolo antigenico o l'attecchimento. Questo agente ha scarso effetto sui rigetti dell'innesto stabiliti o sulle risposte secondarie.

Le alterazioni nelle risposte immunitarie specifiche o nelle funzioni immunologiche nei trapiantati sono difficili da mettere in relazione in modo specifico con l'immunosoppressione da parte dell'azatioprina. Questi pazienti hanno risposte subnormali ai vaccini, basso numero di cellule T e fagocitosi anormale da parte dei globuli periferici, ma le loro risposte mitogeniche, immunoglobuline sieriche e risposte anticorpali secondarie sono generalmente normali.

Risposta immunoinfiammatoria

L'azatioprina sopprime le manifestazioni della malattia e la patologia sottostante nei modelli animali di malattie autoimmuni. Ad esempio, la gravità dell'artrite adiuvante è ridotta dall'azatioprina.

meccanismi con cui l'azatioprina colpisce le malattie autoimmuni non sono noti. L'azatioprina è immunosoppressiva, i test di ipersensibilità ritardata e di citotossicità cellulare vengono soppressi in misura maggiore rispetto alle risposte anticorpali. Nel modello di ratto di artrite adiuvante, è stato dimostrato che l'azatioprina inibisce l'iperplasia linfonodale, che precede l'insorgenza dei segni della malattia. Sia gli effetti immunosoppressivi che terapeutici nei modelli animali sono dose-correlati. L'azatioprina è considerata un farmaco ad azione lenta e gli effetti possono persistere anche dopo la sospensione del farmaco.

RIFERIMENTI

1. Lennard L. La farmacologia clinica della 6-mercaptopurina. Eur J Clin Pharmacol. 1992;43:329-339.

2. Weinshilboum R. Farmacogenetica della tiopurina: studi clinici e molecolari della tiopurina metiltransferasi. Smaltimento Metab Farmaco. 2001;29:601-605.

3. McLeod HL, Siva C. Il locus del gene della tiopurina S-metiltransferasi --implicazioni per la farmacogenomica clinica. Farmacogenomica. 2002;3:89-98.

4. Anstey A, Lennard L, Mayou SC, et al. Pancitopenia correlata all'azatioprina - un deficit enzimatico causato da un comune polimorfismo genetico: una recensione. JR Soc Med. 1992; 85:752-756.

5. Stolk JN, Beorbooms AM, de Abreu RA, et al. Ridotta attività della tiopurina metiltransferasi e sviluppo di effetti collaterali del trattamento con azatioprina in pazienti con artrite reumatoide. Artrite Reum. 1998; 41:18581866.

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7. Yates CR, Krynetski EY, Loennechen T, et al. Diagnosi molecolare del deficit di tiopurina S-metiltransferasi: basi genetiche per l'intolleranza all'azatioprina e alla mercaptopurina. Anna Stagista Med. 1997; 126:608-614.

8. Black AJ, McLeod HL, Capell HA, et al. Il genotipo della tiopurina metiltransferasi predice una grave tossicità da azatioprina limitante la terapia. Anna Stagista Med. 1998; 129:716-718.

9. Clunie GP, Lennard L. Rilevanza dello stato della tiopurina metiltransferasi nei pazienti reumatologici che ricevono azatioprina. Reumatologia. 2004; 43:13-18.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

I pazienti che stanno iniziando l'assunzione di IMURAN devono essere informati della necessità di eseguire periodicamente un esame emocromocitometrico mentre stanno assumendo il farmaco e devono essere incoraggiati a riferire al proprio medico qualsiasi sanguinamento o lividi insoliti. Devono essere informati del pericolo di infezione durante il trattamento con IMURAN e devono essere invitati a riferire segni e sintomi di infezione al proprio medico. Al paziente devono essere fornite istruzioni posologiche attente, specialmente quando IMURAN viene somministrato in presenza di compromissione della funzionalità renale o in concomitanza con allopurinolo (vedere INTERAZIONI DI DROGA sottosezione e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). Le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi dell'uso di IMURAN 50 mg durante la gravidanza e durante il periodo dell'allattamento. Al paziente deve essere spiegato l'aumento del rischio di neoplasie maligne in seguito alla terapia con IMURAN.