Hyzaar 12.5mg Hydrochlorothiazide Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Hyzaar e come viene utilizzato?

Hyzaar 12,5 mg è un medicinale soggetto a prescrizione medica usato per trattare i sintomi della pressione alta (ipertensione). Hyzaar può essere usato da solo o con altri farmaci.

Hyzaar appartiene a una classe di farmaci chiamati ARB/HCTZ Combo.

Non è noto se Hyzaar sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Hyzaar 12,5 mg?

Hyzaar può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• stordimento,
• battiti cardiaci irregolari,
• dolore all'occhio,
• problemi di vista,
• minzione scarsa o assente,
• rapido aumento di peso,
• gonfiore alle mani, ai piedi o alle caviglie,
• dolori articolari,
• eruzione cutanea sulle guance o sulle braccia che peggiora alla luce del sole,
• aumento della sete,
• aumento della minzione,
• confusione,
• vomito,
• stipsi,
• dolore muscolare,
• crampi alle gambe,
• grave debolezza,
• Intorpidimento o formicolio,
• perdita di movimento e
• sentirsi nervoso o instabile

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Hyzaar includono:

• vertigini,
• mal di schiena, e
• sintomi del raffreddore (naso chiuso, starnuti, mal di gola)

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Hyzaar. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

HYZAAR 50/12.5 (losartan potassio-idroclorotiazide), HYZAAR 100/12.5 (losartan potassio-idroclorotiazide) e HYZAAR 100/25 (losartan potassio-idroclorotiazide) compresse combinano un bloccante del recettore dell'angiotensina II che agisce sul sottotipo del recettore AT1 e un diuretico, idroclorotiazide.

Il losartan potassio, una molecola non peptidica, è chimicamente descritta come sale monopotassico di 2-butil-4-cloro-1-[p-(o-1H-tetrazolo-5-ilfenil)benzil]imidazolo-5-metanolo. La sua formula empirica è C22H22ClKN6O e la sua formula strutturale è:

Losartan potassio è una polvere cristallina a flusso libero da bianca a biancastra con un peso molecolare di 461,01. È facilmente solubile in acqua, solubile in alcoli e leggermente solubile nei comuni solventi organici, come acetonitrile e metiletilchetone.

L'ossidazione del gruppo 5-idrossimetile sull'anello imidazolico determina il metabolita attivo del losartan.

L'idroclorotiazide è 6-cloro-3,4-diidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-solfonammide 1,1-diossido. La sua formula empirica è C7H8ClN3O4S2 e la sua formula strutturale è:

L'idroclorotiazide è una polvere cristallina bianca, o praticamente bianca, con un peso molecolare di 297,74, che è leggermente solubile in acqua, ma liberamente solubile in soluzione di idrossido di sodio.

HYZAAR è disponibile per la somministrazione orale in tre compresse di losartan e idroclorotiazide. HYZAAR 50/12,5 contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide. HYZAAR 100/12,5 contiene 100 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide. HYZAAR 100/25 contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide. Gli ingredienti inattivi sono cellulosa microcristallina, lattosio idrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa e biossido di titanio.

HYZAAR 50/12.5 e HYZAAR 100/25 contengono anche lacca di alluminio n. 10 gialla D&C. HYZAAR 50/12.5, HYZAAR 100/12.5 e HYZAAR 100/25 possono contenere anche cera di carnauba.

HYZAAR 50/12,5 contiene 4,24 mg (0,108 mEq) di potassio, HYZAAR 100/12,5 contiene 8,48 mg (0,216 mEq) di potassio e HYZAAR 100/25 contiene 8,48 mg (0,216 mEq) di potassio.

INDICAZIONI

Ipertensione

HYZAAR® è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV) fatali e non fatali, principalmente ictus e infarto del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi di un'ampia varietà di classi farmacologiche tra cui losartan e idroclorotiazide.

Il controllo della pressione alta dovrebbe far parte di una gestione completa del rischio cardiovascolare, inclusi, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, l'esercizio fisico e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiedono più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici sugli obiettivi e sulla gestione, vedere le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC) del National High Blood Pressure Education Program.

Numerosi farmaci antipertensivi, provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati controllati di ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di una riduzione della pressione sanguigna e non di qualche altra proprietà farmacologica di i farmaci, che è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più ampio e consistente beneficio in termini di esito cardiovascolare è stato una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente anche riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

Un'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento assoluto del rischio per mmHg è maggiore a pressioni sanguigne più elevate, quindi anche modeste riduzioni dell'ipertensione grave possono fornire un beneficio sostanziale. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) e tali pazienti sarebbero attesi beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo di pressione sanguigna più bassa.

Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti minori sulla pressione sanguigna (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antipertensivi hanno indicazioni ed effetti aggiuntivi approvati (p. es., su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la scelta della terapia.

Questa associazione a dose fissa non è indicata per la terapia iniziale dell'ipertensione, tranne quando l'ipertensione è sufficientemente grave da far sì che il valore del raggiungimento di un controllo pressorio tempestivo superi il rischio di iniziare la terapia di associazione in questi pazienti [vedere Studi clinici e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

HYZAAR può essere somministrato con altri agenti antipertensivi.

Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra

HYZAAR è indicato per ridurre il rischio di ictus nei pazienti con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra, ma ci sono prove che questo beneficio non si applica ai pazienti neri. [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche , FARMACOLOGIA CLINICA , e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE .]

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Ipertensione

La dose iniziale abituale di HYZAAR è 50/12,5 (losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato dopo 3 settimane di terapia fino a un massimo di 100/25 (losartan 100 mg/idroclorotiazide 25 mg) una volta al giorno secondo necessità per controllare la pressione sanguigna [vedere Studi clinici ].

Avviare un paziente la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losart una monoterapia da 50 mg con HYZAAR 50/12,5 una volta al giorno. Se la pressione sanguigna rimane non controllata dopo circa 3 settimane di terapia, il dosaggio può essere aumentato a due compresse di HYZAAR 50/12,5 una volta al giorno o una compressa di HYZAAR 100/25 una volta al giorno.

Avviare un paziente la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan 100 mg in monoterapia con HYZAAR 100/12,5 (losartan 100 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) una volta al giorno. Se la pressione sanguigna rimane incontrollata dopo circa 3 settimane di terapia, aumentare la dose a due compresse di HYZAAR 50/12,5 una volta al giorno o una compressa di HYZAAR 100/25 una volta al giorno.

Avviare un paziente la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con idroclorotiazide 25 mg una volta al giorno, o è controllata ma che presenta ipokaliemia con questo regime, su HYZAAR 50/12,5 una volta al giorno, riducendo la dose di idroclorotiazide senza ridurre la risposta antiipertensiva complessiva attesa. Valutare la risposta clinica a HYZAAR 50/12,5 e, se la pressione sanguigna rimane non controllata dopo circa 3 settimane di terapia, aumentare la dose a due compresse di HYZAAR 50/12,5 una volta al giorno o una compressa di HYZAAR 100/25 una volta al giorno.

Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra

Nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con 50 mg di losartan potassico, iniziare il trattamento con HYZAAR 50/12,5. Se è necessaria un'ulteriore riduzione della pressione sanguigna, aumentare la dose a HYZAAR 100/12,5, seguita da HYZAAR 100/25. Per un'ulteriore riduzione della pressione sanguigna aggiungere altri antipertensivi [vedi Studi clinici ].

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

• HYZAAR 50/12.5 sono compresse rivestite con film gialle, ovali, con il codice 717 su un lato.
• HYZAAR 100/12.5 sono compresse bianche, ovali, rivestite con film, con il codice 745 su un lato.
• HYZAAR 100/25 sono compresse rivestite con film di colore giallo chiaro, ovali, con il codice 747 su un lato.

Stoccaggio e manipolazione

HYZAAR viene fornito sotto forma di compressa rivestita con film.

Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite a 15-30°C (59-86°F) [vedi Temperatura ambiente controllata USP ]. Tenere il contenitore ben chiuso. Proteggi dalla luce.

Prodotto per: Organon LLC, una consociata di Organon & Co., Jersey City, NJ 07302, USA. Revisionato: giugno 2021

EFFETTI COLLATERALI

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La sicurezza di losartan potassio-idroclorotiazide è stata valutata in 858 pazienti trattati per ipertensione essenziale e 3889 pazienti trattati per ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra. La maggior parte delle reazioni avverse è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l'interruzione della terapia. Negli studi clinici controllati, l'interruzione della terapia a causa di eventi avversi clinici è stata richiesta solo nel 2,8% e nel 2,3% dei pazienti trattati rispettivamente con la combinazione e con il placebo.

In questi studi clinici controllati in doppio cieco, le reazioni avverse che si sono verificate in più del 2% dei soggetti trattati con losartan-idroclorotiazide e con una frequenza maggiore rispetto al placebo sono state: mal di schiena (2,1% vs 0,6%), capogiri (5,7% vs 2,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (6,1% vs 4,6%).

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state riportate negli studi clinici con HYZAAR e/o i singoli componenti:

Patologie del sistema emolinfopoietico: Anemia, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, agranulocitosi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Anoressia, iperglicemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico inclusa iponatriemia e ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici: Insonnia, irrequietezza.

Disturbi del sistema nervoso: Disgeusia, cefalea, emicrania, parestesie.

Disturbi dell'occhio: Xanthopsia, visione offuscata transitoria.

Patologie cardiache: Palpitazioni, tachicardia.

Patologie vascolari: Effetti ortostatici dose-correlati, angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Congestione nasale.

Disordini gastrointestinali: Dispepsia, dolore addominale, irritazione gastrica, crampi, nausea, vomito, pancreatite, scialoadenite.

Patologie epatobiliari: Ittero (ittero colestatico intraepatico).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Eruzione cutanea, prurito, porpora, necrolisi epidermica tossica, orticaria, fotosensibilità, lupus eritematoso cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Crampi muscolari, spasmi muscolari.

Patologie renali e urinarie: Glicosuria, disfunzione renale, nefrite interstiziale, insufficienza renale.

Disturbi dell'apparato riproduttivo e della mammella: Disfunzione/impotenza erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Dolore al petto, malessere, debolezza.

Indagini: Anomalie della funzionalità epatica.

Tosse

La tosse secca persistente è stata associata all'uso di ACE-inibitori e in pratica può essere causa di interruzione della terapia con ACE-inibitori. Sono stati condotti due studi prospettici, a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzati e controllati per valutare gli effetti del losartan sull'incidenza della tosse nei pazienti ipertesi che avevano avuto esperienza di tosse durante la terapia con ACE-inibitori. I pazienti che presentavano tosse tipica da ACE-inibitore quando sfidati con lisinopril, la cui tosse è scomparsa con il placebo, sono stati randomizzati a losartan 50 mg, lisinopril 20 mg o placebo (uno studio, n=97) o 25 mg di idroclorotiazide (n=135). Il periodo di trattamento in doppio cieco è durato fino a 8 settimane. L'incidenza della tosse è mostrata nella Tabella 1 di seguito.

Questi studi dimostrano che l'incidenza della tosse associata alla terapia con losartan, in una popolazione che presentava tutta tosse associata alla terapia con ACE-inibitori, è simile a quella associata alla terapia con idroclorotiazide o placebo.

Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di tosse, comprese ricadute positive, con l'uso di losartan.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione di HYZAAR. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne la frequenza in modo affidabile o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Digestivo: Raramente è stata segnalata epatite in pazienti trattati con losartan.

Ematologico: Trombocitopenia.

Ipersensibilità: Raramente nei pazienti trattati con losartan è stato riportato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; alcuni di questi pazienti hanno precedentemente manifestato angioedema con altri farmaci, inclusi gli ACE-inibitori. Con losartan è stata segnalata vasculite, inclusa la porpora di Henoch-Schönlein. Sono state riportate reazioni anafilattiche.

Muscoloscheletrico: Rabdomiolisi.

Pelle: Eritrodermia.

Cancro della pelle non melanoma: L'idroclorotiazide è associata ad un aumentato rischio di cancro della pelle diverso dal melanoma. In uno studio condotto nel sistema Sentinel, l'aumento del rischio era principalmente per il carcinoma a cellule squamose (SCC) e nei pazienti bianchi che assumevano grandi dosi cumulative. L'aumento del rischio di SCC nella popolazione complessiva era di circa 1 caso aggiuntivo ogni 16.000 pazienti all'anno e per i pazienti bianchi che assumevano una dose cumulativa di ≥50.000 mg l'aumento del rischio era di circa 1 caso aggiuntivo di SCC ogni 6.700 pazienti all'anno.

INTERAZIONI DI DROGA

Agenti che aumentano il potassio sierico

La somministrazione concomitante di losartan con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio può causare iperkaliemia. Monitorare il potassio sierico in questi pazienti.

Litio

Sono stati segnalati aumenti delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità da litio con l'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o diuretici tiazidici. Monitorare i livelli di litio nei pazienti che ricevono HYZAAR 12,5 mg e litio.

Agenti antinfiammatori non steroidei inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi-2

Losartan potassio

Nei pazienti anziani, ipovolemia (compresi quelli in terapia con diuretici) o con funzionalità renale compromessa, la co-somministrazione di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (incluso losartan) può causare un deterioramento funzionalità renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzione renale nei pazienti che ricevono losartan e terapia con FANS.

L'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso losartan, può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

Idroclorotiazide

La somministrazione di un agente antinfiammatorio non steroideo comprendente un inibitore selettivo della COX-2 può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antiipertensivi dei diuretici dell'ansa, risparmiatori di potassio e tiazidici. Pertanto, quando HYZAAR e agenti antinfiammatori non steroidei inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 vengono utilizzati in concomitanza, osservare attentamente per determinare se si ottiene l'effetto desiderato del diuretico.

Nei pazienti in terapia con diuretici, la somministrazione concomitante di FANS e bloccanti del recettore dell'angiotensina, incluso losartan, può causare un deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzione renale nei pazienti in terapia con idroclorotiazide, losartan e FANS.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina (RAS)

Il doppio blocco del RAS con bloccanti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori o aliskiren è associato a un aumento del rischio di ipotensione, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia.

Lo studio Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D) ha arruolato 1448 pazienti con diabete di tipo 2, rapporto urinario-albumina/creatinina elevato e velocità di filtrazione glomerulare stimata ridotta (GFR da 30 a 89,9 ml/min), li ha randomizzati a lisinopril o placebo su uno sfondo di terapia con losartan e li ha seguiti per una mediana di 2,2 anni. I pazienti che hanno ricevuto la combinazione di losartan e lisinopril non hanno ottenuto alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia per l'endpoint combinato di riduzione della GFR, malattia renale allo stadio terminale o morte, ma hanno manifestato una maggiore incidenza di iperkaliemia e danno renale acuto rispetto alla monoterapia gruppo.

Monitorare attentamente la pressione sanguigna, la funzionalità renale e gli elettroliti nei pazienti in trattamento con HYZAAR 12,5 mg e altri agenti che agiscono sul RAS.

Non co-somministrare aliskiren con HYZAAR 12,5 mg in pazienti con diabete. Evitare l'uso di aliskiren con HYZAAR 12,5 mg in pazienti con insufficienza renale (GFR

L'uso di idroclorotiazide con altri farmaci

Quando somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]:

Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina) - può essere necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico.

Resine colestiramina e colestipolo - L'assorbimento dell'idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o resine di colestipolo legano l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente fino all'85 e al 43 percento.

Scaglionare il dosaggio dell'idroclorotiazide e della resina in modo tale che l'idroclorotiazide venga somministrato almeno 4 ore prima o da 4 a 6 ore dopo la somministrazione della resina.

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Tossicità fetale

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. L'oligoidramnios risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali comprendono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere HYZAAR 12,5 mg il prima possibile.

I tiazidici attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale. Le reazioni avverse comprendono ittero fetale o neonatale, trombocitopenia [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ipotensione nei pazienti con volume o impoverito di sale

Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina attivato, come i pazienti con volume o deplezione di sale (p. es., quelli trattati con dosi elevate di diuretici), dopo l'inizio del trattamento con HYZAAR può verificarsi ipotensione sintomatica. Correggere la riduzione del volume o del sale prima della somministrazione di HYZAAR. Non utilizzare HYZAAR come terapia iniziale nei pazienti con deplezione del volume intravascolare.

Funzione renale compromessa

Le alterazioni della funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, possono essere causate da farmaci che inibiscono il sistema reninangiotensina e dai diuretici. I pazienti la cui funzione renale può dipendere in parte dall'attività del sistema renina-angiotensina (p. es., pazienti con stenosi dell'arteria renale, malattia renale cronica, grave insufficienza cardiaca congestizia o deplezione di volume) possono essere particolarmente a rischio di sviluppare insufficienza renale acuta su HYZAAR. Monitorare periodicamente la funzionalità renale in questi pazienti. Considerare di sospendere o interrompere la terapia nei pazienti che sviluppano una diminuzione clinicamente significativa della funzione renale su HYZAAR [vedere INTERAZIONI DI DROGA e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza una storia di allergia o asma bronchiale, ma sono più probabili in pazienti con tale storia.

Elettroliti ed effetti metabolici

Negli studi clinici in doppio cieco di varie dosi di losartan potassico e idroclorotiazide, l'incidenza di pazienti ipertesi che hanno sviluppato ipopotassiemia (potassio sierico 5,7 mEq/L) è stata dello 0,4% contro lo 0% per il placebo.

HYZAAR contiene idroclorotiazide che può causare ipokaliemia, iponatriemia e ipomagnesiemia. L'ipomagnesiemia può provocare ipokaliemia che può essere difficile da trattare nonostante la reintegrazione di potassio. HYZAAR 12,5 mg contiene anche losartan che può causare iperkaliemia. Monitorare periodicamente gli elettroliti sierici [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

L'uso concomitante di altri farmaci che possono aumentare il potassio sierico può portare a iperkaliemia [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

L'idroclorotiazide può alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi.

Può verificarsi iperuricemia o può essere precipitata la gotta franca nei pazienti in terapia con tiazidici. Poiché il losartan riduce l'acido urico, il losartan in combinazione con l'idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta dal diuretico.

L'idroclorotiazide riduce l'escrezione urinaria di calcio e può causare aumenti del calcio sierico. Monitora i livelli di calcio.

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

L'idroclorotiazide, una sulfamidici, può causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di una ridotta acuità visiva o dolore oculare e in genere si verificano entro poche ore o settimane dall'inizio del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interrompere l'idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici causano esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Pazienti post simpatectomia

Gli effetti antipertensivi del farmaco possono essere potenziati nel paziente postsimpaticoctomia.

Informazioni di consulenza per il paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA ( INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE ).

Gravidanza

Informare le pazienti in età fertile sulle conseguenze dell'esposizione a HYZAAR 12,5 mg durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che stanno pianificando una gravidanza. Dire alle pazienti di riferire le gravidanze ai loro medici il prima possibile [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ipotensione sintomatica

Informare i pazienti che possono verificarsi stordimento, soprattutto durante i primi giorni di terapia, e di segnalare questo sintomo a un operatore sanitario. Informare i pazienti che la disidratazione dovuta a un'assunzione inadeguata di liquidi, sudorazione eccessiva, vomito o diarrea può portare a un calo eccessivo della pressione sanguigna. Se si verifica una sincope, consigliare ai pazienti di contattare il proprio medico [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Integratori di potassio

Consigliare ai pazienti di non utilizzare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il proprio medico [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

Consigliare ai pazienti di interrompere HYZAAR 12,5 mg e di rivolgersi immediatamente a un medico se manifestano sintomi di miopia acuta o glaucoma secondario ad angolo chiuso [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Losartan potassio-idroclorotiazide

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con la combinazione losartan potassio-idroclorotiazide.

Losartan potassio-idroclorotiazide quando testato con un rapporto in peso di 4:1, è risultato negativo nel test di mutagenesi microbica di Ames e nel test di mutagenesi delle cellule polmonari di criceto cinese V-79. Inoltre, non vi è stata evidenza di genotossicità diretta nel test di eluizione alcalina in vitro negli epatociti di ratto e nel test di aberrazione cromosomica in vitro in cellule ovariche di criceto cinese a concentrazioni non citotossiche.

Losartan potassico, somministrato in concomitanza con idroclorotiazide, non ha avuto effetti sulla fertilità o sul comportamento di accoppiamento dei ratti maschi a dosaggi fino a 135 mg/kg/die di losartan e 33,75 mg/kg/die di idroclorotiazide. È stato dimostrato che questi dosaggi forniscono le rispettive esposizioni sistemiche (AUC) per losartan, il suo metabolita attivo e l'idroclorotiazide che sono circa 60, 60 e 30 volte superiori a quelle raggiunte nell'uomo con 100 mg di losartan potassico in combinazione con 25 mg di idroclorotiazide. Nelle femmine di ratto, tuttavia, la somministrazione concomitante di dosi fino a 10 mg/kg/die di losartan e 2,5 mg/kg/die di idroclorotiazide è stata associata a diminuzioni lievi ma statisticamente significative degli indici di fecondità e fertilità. I valori di AUC per losartan, il suo metabolita attivo e l'idroclorotiazide, estrapolati dai dati ottenuti con losartan somministrato a ratti alla dose di 50 mg/kg/die in combinazione con 12,5 mg/kg/die di idroclorotiazide, erano circa 6, 2 e 2 volte superiori a quelli raggiunti nell'uomo con 100 mg di losartan in combinazione con 25 mg di idroclorotiazide.

Losartan potassio

Il losartan potassico non è risultato cancerogeno quando somministrato ai dosaggi massimamente tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane. Le femmine di ratto a cui è stata somministrata la dose più alta (270 mg/kg/die) hanno avuto un'incidenza leggermente maggiore di adenoma acinoso pancreatico. I dosaggi massimamente tollerati (270 mg/kg/die nei ratti, 200 mg/kg/die nei topi) hanno fornito esposizioni sistemiche per losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo che erano circa 160 e 90 volte (ratti) e 30 e 15 volte (topi ) l'esposizione di un essere umano di 50 kg a cui sono stati somministrati 100 mg al giorno.

Il losartan potassio è risultato negativo nei test di mutagenesi microbica e di mutagenesi delle cellule di mammifero V-79 e nell'eluizione alcalina in vitro e nei test di aberrazione cromosomica in vitro e in vivo. Inoltre, il metabolita attivo non ha mostrato evidenza di genotossicità nei test di mutagenesi microbica, eluizione alcalina in vitro e aberrazione cromosomica in vitro.

La fertilità e le prestazioni riproduttive non sono state alterate negli studi con ratti maschi trattati con dosi orali di losartan potassico fino a circa 150 mg/kg/die. La somministrazione di livelli di dosaggio tossici nelle donne (300/200 mg/kg/die) è stata associata a una diminuzione significativa (p

Idroclorotiazide

Studi di alimentazione di due anni su topi e ratti condotti sotto gli auspici del National Toxicology Program (NTP) non hanno evidenziato un potenziale cancerogeno dell'idroclorotiazide nei topi femmine (a dosi fino a circa 600 mg/kg/die) o nei maschi e femmine di ratto (a dosi fino a circa 100 mg/kg/giorno). L'NTP, tuttavia, ha trovato prove equivoche di epatocancerogenicità nei topi maschi.

L'idroclorotiazide non è risultata genotossica in vitro nel test di mutagenicità di Ames dei ceppi di Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e nel test dell'ovaio di criceto cinese (CHO) per le aberrazioni cromosomiche, o in vivo nei test utilizzando cromosomi delle cellule germinali del topo, cromosomi del midollo osseo del criceto cinese e il gene del tratto letale recessivo legato al sesso della Drosophila. I risultati positivi del test sono stati ottenuti solo nei test in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicità) e nei test di linfoma cellulare (mutagenicità), utilizzando concentrazioni di idroclorotiazide da 43 a 1300 mcg/mL, e nel test di non disgiunzione Aspergillus nidulans a una concentrazione non specificata.

L'idroclorotiazide non ha avuto effetti avversi sulla fertilità di topi e ratti di entrambi i sessi in studi in cui queste specie sono state esposte, attraverso la loro dieta, a dosi fino a 100 e 4 mg/kg, rispettivamente, prima dell'accoppiamento e durante la gestazione.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria D

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. L'oligoidramnios risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali comprendono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere il losartan il prima possibile. Questi esiti avversi sono solitamente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso di antipertensivi nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Un'appropriata gestione dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre che per il feto.

Nel caso insolito che non vi sia un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che influiscono sul sistema reninangiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere HYZAAR, a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti e i medici devono essere consapevoli, tuttavia, che l'oligoidramnios potrebbe non comparire fino a quando il feto non ha subito una lesione irreversibile. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione in utero a HYZAAR 12,5 mg per ipotensione, oliguria e iperkaliemia [vedi Uso pediatrico ].

Non sono emerse evidenze di teratogenicità nei ratti o nei conigli trattati con una dose massima di losartan potassico di 10 mg/kg/die in associazione con 2,5 mg/kg/die di idroclorotiazide. A questi dosaggi, le rispettive esposizioni (AUC) di losartan, del suo metabolita attivo e dell'idroclorotiazide nei conigli erano circa 5, 1,5 e 1,0 volte quelle raggiunte nell'uomo con 100 mg di losartan in associazione con 25 mg di idroclorotiazide. I valori di AUC per losartan, il suo metabolita attivo e l'idroclorotiazide, estrapolati dai dati ottenuti con losartan somministrato a ratti alla dose di 50 mg/kg/die in combinazione con 12,5 mg/kg/die di idroclorotiazide, erano circa 6, 2 e 2 volte superiori a quelli raggiunti nell'uomo con 100 mg di losartan in combinazione con 25 mg di idroclorotiazide. La tossicità fetale nei ratti, come evidenziato da un leggero aumento delle costole soprannumerarie, è stata osservata quando le femmine sono state trattate prima e durante la gestazione con 10 mg/kg/die di losartan in combinazione con 2,5 mg/kg/die di idroclorotiazide. Come osservato anche negli studi con losartan da solo, si sono verificati effetti avversi fetali e neonatali, tra cui diminuzione del peso corporeo, tossicità renale e mortalità quando le ratte gravide sono state trattate durante la tarda gestazione e/o allattamento con 50 mg/kg/die di losartan in combinazione con 12,5 mg/kg/giorno di idroclorotiazide. Le rispettive AUC di losartan, del suo metabolita attivo e dell'idroclorotiazide a questi dosaggi nei ratti erano circa 35, 10 e 10 volte superiori a quelle raggiunte nell'uomo con la somministrazione di 100 mg di losartan in associazione con 25 mg di idroclorotiazide. Quando l'idroclorotiazide è stata somministrata senza losartan a topi e ratti gravidi durante i rispettivi periodi di maggiore organogenesi, a dosi rispettivamente fino a 3000 e 1000 mg/kg/die, non vi è stata evidenza di danno per il feto.

tiazidici attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale. Esiste il rischio di ittero fetale o neonatale, trombocitopenia e possibilmente altre reazioni avverse che si sono verificate negli adulti.

Madri che allattano

Non è noto se losartan sia escreto nel latte materno, ma è stato dimostrato che livelli significativi di losartan e del suo metabolita attivo sono presenti nel latte di ratto. I tiazidici compaiono nel latte materno. A causa dei potenziali effetti avversi sul lattante, si dovrebbe decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di HYZAAR nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Neonati con una storia di esposizione in utero a HYZAAR

Se si verifica oliguria o ipotensione, dirigere l'attenzione sul supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Possono essere necessarie trasfusioni di scambio o dialisi come mezzo per invertire l'ipotensione e/o sostituire la funzionalità renale alterata.

Uso geriatrico

In uno studio clinico controllato per la riduzione del rischio combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, 2857 pazienti (62%) avevano 65 anni e più, mentre 808 pazienti (18%) avevano 75 anni e oltre. Nel tentativo di controllare la pressione sanguigna in questo studio, ai pazienti è stato somministrato contemporaneamente losartan e idroclorotiazide per il 74% del tempo totale in cui erano in trattamento con il farmaco in studio. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani. Gli eventi avversi sono stati leggermente più frequenti negli anziani rispetto ai pazienti non anziani sia per il gruppo losartan-idroclorotiazide che per il gruppo di controllo [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

Gara

Nello studio Losartan Intervention For Endpoint reduction in ipertensione (LIFE), i pazienti neri con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra trattati con atenololo avevano un rischio inferiore di ictus, l'endpoint composito primario, rispetto ai pazienti neri trattati con losartan (entrambi trattati con idroclorotiazide nella maggior parte dei pazienti). Nel sottogruppo dei pazienti neri (n=533, 6% dei pazienti dello studio LIFE), c'erano 29 endpoint primari tra 263 pazienti in trattamento con atenololo (11%, 26 per 1000 anni-paziente) e 46 endpoint primari tra 270 pazienti (17 %, 42 per 1000 anni-paziente) su losartan. Questo risultato non può essere spiegato sulla base di differenze nelle popolazioni diverse dalla razza o su eventuali squilibri tra i gruppi di trattamento. Inoltre, le riduzioni della pressione sanguigna in entrambi i gruppi di trattamento erano coerenti tra i pazienti neri e non neri. Data la difficoltà nell'interpretare le differenze di sottoinsiemi in studi di grandi dimensioni, non si può sapere se la differenza osservata sia il risultato del caso. Tuttavia, lo studio LIFE non fornisce alcuna prova che i benefici del losartan sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra si applichino ai pazienti neri [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

Insufficienza epatica

L'inizio di HYZAAR 12,5 mg non è raccomandato per i pazienti con insufficienza epatica perché la dose iniziale appropriata di losartan, 25 mg, non è disponibile.

Insufficienza renale

Cambiamenti nella funzione renale sono stati riportati in soggetti predisposti [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e FARMACOLOGIA CLINICA ]. La sicurezza e l'efficacia di HYZAAR nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina

OVERDOSE

Losartan potassio

Una mortalità significativa è stata osservata nei topi e nei ratti dopo somministrazione orale di 1000 mg/kg e 2000 mg/kg, rispettivamente, circa 44 e 170 volte la dose massima raccomandata nell'uomo su base mg/m2.

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. La manifestazione più probabile di sovradosaggio sarebbe ipotensione e tachicardia; la bradicardia potrebbe verificarsi da stimolazione parasimpatica (vagale). Se dovesse verificarsi ipotensione sintomatica, deve essere istituito un trattamento di supporto.

Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.

Idroclorotiazide

La LD orale dell'idroclorotiazide è maggiore di 10 g/kg sia nei topi che nei ratti. I segni ei sintomi più comuni osservati sono quelli causati da deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. Se è stata somministrata anche la digitale, l'ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache. Non è stato stabilito il grado di rimozione dell'idroclorotiazide mediante emodialisi.

CONTROINDICAZIONI

HYZAAR 12,5 mg è controindicato:

• Nei pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto.
• Nei pazienti con anuria
• Per la co-somministrazione con aliskiren in pazienti con diabete

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Losartan potassio

L'angiotensina II [formata dall'angiotensina I in una reazione catalizzata dall'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chinasi II)], è un potente vasocostrittore, l'ormone vasoattivo primario del sistema renina-angiotensina e un componente importante nella fisiopatologia dell'ipertensione. Stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. Il losartan e il suo principale metabolita attivo bloccano gli effetti vasocostrittori e secernenti aldosterone dell'angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell'angiotensina II al recettore AT1 presente in molti tessuti (p. es., muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale). Esiste anche un recettore AT2 che si trova in molti tessuti, ma non è noto che sia associato all'omeostasi cardiovascolare. Né il losartan né il suo principale metabolita attivo esibiscono alcuna attività agonista parziale sul recettore AT1 ed entrambi hanno un'affinità molto maggiore (circa 1000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. Studi di legame in vitro indicano che losartan è un inibitore competitivo e reversibile del recettore AT1. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più potente in peso del losartan e sembra essere un inibitore reversibile e non competitivo del recettore AT1.

Né il losartan né il suo metabolita attivo inibiscono l'ACE (kininasi II, l'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina), né si legano o bloccano altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidici influenzano i meccanismi tubulari renali di riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. Indirettamente, l'azione diuretica dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, con conseguente aumento della reninattività plasmatica, aumento della secrezione di aldosterone, aumento della perdita urinaria di potassio e diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall'angiotensina II, quindi la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a questi diuretici. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei tiazidici è sconosciuto.

Farmacodinamica

Losartan potassio

Losartan inibisce l'effetto pressorio delle infusioni di angiotensina II (così come angiotensina I). Una dose di 100 mg inibisce l'effetto pressorio di circa l'85% al picco con un'inibizione del 25-40% che persiste per 24 ore. La rimozione del feedback negativo dell'angiotensina II provoca il raddoppio o il triplo dell'attività della renina plasmatica e il conseguente aumento della concentrazione plasmatica dell'angiotensina II nei pazienti ipertesi. Losartan non influenza la risposta alla bradichinina, mentre gli ACE-inibitori aumentano la risposta alla bradichinina. Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone diminuiscono dopo la somministrazione di losartan. Nonostante l'effetto del losartan sulla secrezione di aldosterone, è stato osservato uno scarso effetto sul potassio sierico.

L'effetto del losartan è sostanzialmente presente entro una settimana, ma in alcuni studi l'effetto massimo si è verificato in 3-6 settimane. Negli studi di follow-up a lungo termine (con controllo outplacebo) l'effetto del losartan sembrava essere mantenuto fino a un anno. Non vi è alcun effetto di rimbalzo apparente dopo la sospensione improvvisa di losartan. Non vi è stato essenzialmente alcun cambiamento nella frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con losartan negli studi controllati.

Idroclorotiazide

Dopo la somministrazione orale di idroclorotiazide, la diuresi inizia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore circa.

Interazioni farmacologiche

Idroclorotiazide

Alcol, barbiturici o narcotici - può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Altri farmaci antipertensivi - effetto additivo o potenziamento.

Rilassanti dei muscoli scheletrici, non depolarizzanti (p. es., tubocurarina) - possibile maggiore reattività al miorilassante.

Corticosteroidi, ACTH o glicirrizina (trovati nella liquirizia) - deplezione elettrolitica intensificata, in particolare ipokaliemia.

Ammine pressorie (p. es., noradrenalina) - possibile diminuzione della risposta alle ammine pressorie ma non sufficiente a precluderne l'uso.

Farmacocinetica

Losartan potassio

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, losartan è ben assorbito e subisce un sostanziale metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità sistemica di losartan è di circa il 33%. Le concentrazioni medie di picco di losartan e del suo metabolita attivo vengono raggiunte rispettivamente in 1 ora e in 3-4 ore. Sebbene le concentrazioni plasmatiche massime di losartan e del suo metabolita attivo siano approssimativamente uguali, l'AUC (area sotto la curva) del metabolita è circa 4 volte maggiore di quella del losartan. Un pasto rallenta l'assorbimento di losartan e ne diminuisce la Cmax ma ha solo effetti minori sull'AUC del losartan o sull'AUC del metabolita (riduzione del ~10%). La farmacocinetica di losartan e del suo metabolita attivo è lineare con dosi orali di losartan fino a 200 mg e non cambia nel tempo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del losartan e del metabolita attivo è rispettivamente di circa 34 litri e 12 litri. Sia losartan che il suo metabolita attivo sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina, con frazioni plasmatiche libere rispettivamente dell'1,3% e dello 0,2%. Il legame con le proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazione raggiunto con le dosi raccomandate. Gli studi sui ratti indicano che il losartan attraversa male la barriera ematoencefalica, se non del tutto.

Metabolismo

Losartan è un agente attivo per via orale che subisce un sostanziale metabolismo di primo passaggio da parte degli enzimi del citocromo P450. Viene convertito, in parte, in un metabolita attivo dell'acido carbossilico che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo del recettore dell'angiotensina II che segue il trattamento con losartan. Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via orale viene convertito nel metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo dell'acido carbossilico, si formano diversi metaboliti inattivi. Studi in vitro indicano che i citocromi P450 2C9 e 3A4 sono coinvolti nella biotrasformazione del losartan nei suoi metaboliti.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale di losartan e del metabolita attivo è rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min, con una clearance renale rispettivamente di circa 75 ml/min e 25 ml/min. L'emivita terminale del losartan è di circa 2 ore e quella del metabolita è di circa 6-9 ore. Dopo singole dosi di losartan somministrate per via orale, circa il 4% della dose viene escreto immodificato nelle urine e circa il 6% viene escreto nelle urine come metabolita attivo. L'escrezione biliare contribuisce all'eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti. Dopo losartan orale marcato con 14C, circa il 35% della radioattività viene ritrovata nelle urine e circa il 60% nelle feci. Dopo una dose endovenosa di losartan marcato con 14C, circa il 45% della radioattività viene ritrovata nelle urine e il 50% nelle feci. Né il losartan né il suo metabolita accumulano inplasma dopo somministrazioni ripetute una volta al giorno.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene eliminata rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, è stato osservato che l'emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale viene eliminato immodificato entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica ed è escreta nel latte materno.

Popolazioni specifiche

Geriatrico e di genere

La farmacocinetica del losartan è stata studiata negli anziani (65-75 anni) e in entrambi i sessi. Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono simili negli ipertesi anziani e giovani. Le concentrazioni plasmatiche di losartan erano circa il doppio nelle donne ipertese rispetto agli ipertesi maschi, ma le concentrazioni del metabolita attivo erano simili nei maschi e nelle femmine.

Gara

Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate [vedi anche Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Insufficienza epatica

Dopo somministrazione orale in pazienti con cirrosi alcolica epatica da lieve a moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo erano, rispettivamente, 5 volte e circa 1,7 volte quelle dei giovani volontari maschi. Rispetto ai soggetti normali, la clearance plasmatica totale di losartan nei pazienti con insufficienza epatica era inferiore di circa il 50% e la biodisponibilità orale era circa raddoppiata. La dose iniziale più bassa di losartan raccomandata per l'uso in pazienti con insufficienza epatica non può essere somministrata con HYZAAR. Il suo uso in tali pazienti come mezzo di titolazione del losartan non è pertanto raccomandato [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Insufficienza renale

Losartan

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche e le AUC di losartan e del suo metabolita attivo sono aumentate del 50-90% nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 74 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 30 a 49 ml/min). In questo studio, la clearance renale è stata ridotta del 55-85% per losartan e il suo metabolita attivo in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.

Idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale, l'AUC dell'idroclorotiazide è aumentata rispettivamente del 70 e del 700% per i pazienti con insufficienza renale lieve e moderata. In questo studio, la clearance renale dell'idroclorotiazide è diminuita rispettivamente del 45 e dell'85% nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata.

Utilizzare i consueti regimi terapeutici con HYZAAR purché la clearance della creatinina del paziente sia superiore a 30 ml/min. La sicurezza e l'efficacia di HYZAAR 12,5 mg in pazienti ricoverati con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) non sono state stabilite [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

Losartan potassio

Non sono state riscontrate interazioni farmacologiche clinicamente significative negli studi di losartan potassico con idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina e fenobarbital. Tuttavia, è stato dimostrato che la rifampicina riduce l'AUC di losartan e del suo metabolita attivo rispettivamente del 30% e del 40%. Il fluconazolo, un inibitore del citocromo P450 2C9, ha ridotto l'AUC del metabolita attivo di circa il 40%, ma ha aumentato l'AUC di losartan di circa il 70% dopo dosi multiple. La conversione di losartan nel suo metabolita attivo dopo somministrazione endovenosa non è influenzata dal ketoconazolo, un inibitore di P450 3A4. L'AUC del metabolita attivo dopo losartan orale non è stata influenzata dall'eritromicina, un inibitore di P450 3A4, ma l'AUC di losartan è stata aumentata di 30%.

Le conseguenze farmacodinamiche dell'uso concomitante di losartan e inibitori di P450 2C9 non sono state esaminate. È stato dimostrato che i soggetti che non metabolizzano losartan in metabolita attivo hanno uno specifico e raro difetto nel citocromo P450 2C9. Questi dati suggeriscono che la conversione del losartan nel suo metabolita attivo è mediata principalmente da P450 2C9 e non da P450 3A4.

Studi clinici

Monoterapia losartan

Riduzione del rischio di ictus

Lo studio LIFE è stato uno studio multinazionale in doppio cieco che ha confrontato losartan e atenololo in 9193 pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata dall'ECG. Sono stati esclusi i pazienti con infarto del miocardio o ictus nei sei mesi precedenti la randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg. Se la pressione arteriosa obiettivo (

Nel tentativo di controllare la pressione sanguigna, ai pazienti di entrambi i bracci dello studio LIFE è stata co-somministrata idroclorotiazide per la maggior parte del tempo in cui erano in trattamento con il farmaco in studio (rispettivamente 73,9% e 72,4% dei giorni nei bracci losartan e atenololo).

Dei pazienti randomizzati, 4963 (54%) erano donne e 533 (6%) erano neri. L'età media era 67 con 5704 (62%) età ≥65. Al basale, 1195 (13%) avevano il diabete, 1326 (14%) avevano ipertensione sistolica isolata, 1469 (16%) avevano una malattia coronarica e 728 (8%) avevano una malattia cerebrovascolare. La pressione sanguigna media al basale era 174/98 mmHg in entrambi i gruppi di trattamento. La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni. Alla fine dello studio o all'ultima visita prima di un endpoint primario, il 77% del gruppo trattato con losartan e il 73% del gruppo trattato con atenololo stavano ancora assumendo il farmaco in studio. Dei pazienti che stavano ancora assumendo il farmaco in studio, le dosi medie di losartan e atenololo erano entrambe di circa 80 mg/die e il 15% stava assumendo atenololo o losartan in monoterapia, mentre il 77% stava assumendo anche idroclorotiazide (a una dose media di 20 mg/die in ciascun gruppo). La riduzione della pressione sanguigna misurata alla depressione era simile per entrambi i gruppi di trattamento, ma la pressione sanguigna non è stata misurata in nessun altro momento della giornata. Alla fine dello studio o all'ultima visita prima di un endpoint primario, la pressione arteriosa media era 144,1/81,3 mmHg per il gruppo trattato con losartan e 145,4/80,9 mmHg per il gruppo trattato con atenololo [la differenza di PAS di 1,3 mmHg era significativo (p

L'endpoint primario era la prima occorrenza di morte cardiovascolare, ictus non fatale o infarto del miocardio non fatale. I pazienti con eventi non fatali sono rimasti nello studio, in modo che sia stato esaminato anche il primo evento di ogni tipo anche se non era il primo evento (p. es., un ictus successivo a un infarto miocardico iniziale sarebbe stato conteggiato nell'analisi dell'ictus) . Il trattamento con losartan ha comportato una riduzione del 13% (p=0,021) del rischio dell'endpoint primario rispetto al gruppo atenololo; questa differenza era principalmente il risultato di un effetto sull'ictus fatale e non fatale. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001).

Losartan potassio-idroclorotiazide

3 studi controllati su losartan e idroclorotiazide hanno incluso oltre 1300 pazienti per valutare l'efficacia antipertensiva di varie dosi di losartan (25, 50 e 100 mg) e di idroclorotiazide concomitante (6,25, 12,5 e 25 mg). Uno studio fattoriale ha confrontato la combinazione di losartan/idroclorotiazide 50/12,5 mg con i suoi componenti e il placebo. La combinazione di losartan/idroclorotiazide 50/12,5 mg ha determinato una risposta sistolica/diastolica approssimativamente additiva aggiustata per il placebo (15,5/9,0 mmHg per la combinazione rispetto a 8,5/5,0 mmHg per losartan da solo e 7,0/3,0 mmHg per idroclorotiazide da solo). Un altro studio ha studiato la relazione dose-risposta di varie dosi di idroclorotiazide (6,25, 12,5 e 25 mg) o placebo su un background di losartan (50 mg) in pazienti non adeguatamente controllati (pressione diastolica da seduto [SiDBP] 93-120 mmHg) su losartan (50 mg) da solo. Il terzo studio ha studiato la relazione dose-risposta di varie dosi di losartan (25, 50 e 100 mg) o placebo in un background di idroclorotiazide (25 mg) in pazienti non adeguatamente controllati (SiDBP93-120 mmHg) con idroclorotiazide (25 mg). solo. Questi studi hanno mostrato una risposta antipertensiva aggiuntiva al minimo (24 ore dopo la somministrazione) di idroclorotiazide 12,5 o 25 mg aggiunti a losartan 50 mg di 5,5/3,5 e 10,0/6,0 mmHg, rispettivamente. Allo stesso modo, si è verificata un'ulteriore risposta antipertensiva quando losartan 50 o 100 mg è stato aggiunto a idroclorotiazide 25 mg rispettivamente di 9,0/5,5 e 12,5/6,5 mmHg. Non ci sono stati effetti significativi sulla frequenza cardiaca.

Non c'era differenza nella risposta per uomini e donne o nei pazienti di età superiore o inferiore a 65 anni.

I pazienti neri hanno avuto una risposta maggiore all'idroclorotiazide rispetto ai pazienti non neri e una risposta minore al losartan. La risposta complessiva alla combinazione è stata simile per i pazienti neri e non neri.

Ipertensione grave (SiDBP ≥110 mmHg)

La sicurezza e l'efficacia di HYZAAR come terapia iniziale per l'ipertensione grave (definita come una SiDBP media ≥110 mmHg confermata in 2 diverse occasioni al di fuori di tutta la terapia antipertensiva) sono state studiate in uno studio multicentrico, randomizzato e in doppio cieco di 6 settimane. I pazienti sono stati randomizzati a losartan e idroclorotiazide (50/12,5 mg, una volta al giorno) oa losartan (50 mg, una volta al giorno) e seguiti per la risposta pressoria. I pazienti sono stati titolati a intervalli di 2 settimane se la loro SiDBP non raggiungeva l'obiettivo (

Lo studio ha arruolato 585 pazienti, di cui 264 (45%) femmine, 124 (21%) neri e 21 (4%) di età ≥65 anni. La pressione sanguigna media al basale per la popolazione totale era 171/113 mmHg. L'età media era di 53 anni. Dopo 4 settimane di terapia, la SiDBP media era 3,1 mmHg inferiore e la SiSBP media era 5,6 mmHglow nel gruppo trattato con HYZAAR. Di conseguenza, una percentuale maggiore di pazienti trattati con HYZAAR 12,5 mg ha raggiunto la pressione arteriosa diastolica target (17,6% per HYZAAR 12,5 mg, 9,4% per losartan; p=0,006). Tendenze simili sono state osservate quando i pazienti sono stati raggruppati in base a sesso, razza o età (

Dopo 6 settimane di terapia, più pazienti che hanno ricevuto il regime di combinazione hanno raggiunto la pressione arteriosa diastolica target rispetto a quelli che hanno ricevuto il regime di monoterapia (29,8% contro 12,5%).

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

HYZAAR® (HY-zar) (compresse di losartan potassio e idroclorotiazide)50/12,5 mg, 100/12,5 mg, 100/25 mg

Leggi le informazioni per il paziente fornite con HYZAAR ® prima di iniziare a prenderlo e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Questo foglio illustrativo non sostituisce il parlare con il medico della sua condizione e del trattamento.

Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su HYZAAR?

• HYZAAR può causare danni o morte al feto.
• Parla con il tuo medico di altri modi per abbassare la pressione sanguigna se hai intenzione di rimanere incinta.
• Se rimani incinta durante l'assunzione di HYZAAR 12,5 mg informi immediatamente il medico.

Che cos'è HYZAAR 12,5 mg?

HYZAAR 12,5 mg contiene 2 medicinali soggetti a prescrizione medica, un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB) e un diuretico (pillola). È usato per:

• abbassare la pressione alta (ipertensione). HYZAAR di solito non è il primo medicinale usato per trattare la pressione alta.
• ridurre la possibilità di ictus nei pazienti con pressione alta e un problema cardiaco chiamato ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). HYZAAR potrebbe non aiutare i pazienti neri con questo problema.

HYZAAR non è stato studiato nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Alta pressione sanguigna (ipertensione). La pressione sanguigna è la forza nei vasi sanguigni quando il cuore batte e quando il cuore riposa. Hai la pressione alta quando la forza è eccessiva. L'ingrediente losartan in HYZAAR 12,5 mg può aiutare i vasi sanguigni a rilassarsi in modo che la pressione sanguigna sia più bassa. L'idroclorotiazide in gredientin HYZAAR agisce facendo passare più acqua e sale ai reni.

Ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) è un allargamento delle pareti della camera sinistra del cuore (la principale camera di pompaggio del cuore). LVH può accadere da diverse cose. La pressione alta è la causa più comune di LVH.

Chi non dovrebbe prendere HYZAAR?

Non prenda HYZAAR 12,5 mg se:

• sono allergici a qualsiasi ingrediente di HYZAAR. Vedere un elenco completo degli ingredienti in HYZAAR alla fine di questo foglio illustrativo.
• non stanno urinando.
• ha il diabete e sta assumendo un medicinale chiamato aliskiren per ridurre la pressione sanguigna.

Cosa devo dire al medico prima di prendere HYZAAR?

Informi il medico di tutte le sue condizioni mediche, incluso se:

• sono incinta o stanno pianificando una gravidanza. Vedi "Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su HYZAAR?"
• stanno allattando o pianificano di allattare. HYZAAR può passare nel tuo latte e può danneggiare il tuo bambino. Lei e il suo medico dovreste decidere se prendere HYZAAR o allattare al seno. Non dovresti fare entrambe le cose.
• ha vomitato (vomitando in su), ha avuto diarrea, sudorazione molto o non ha bevuto abbastanza liquidi. Questi potrebbero farti avere la pressione sanguigna bassa.
• ha problemi al fegato
• ha problemi ai reni
• ha il lupus eritematoso sistemico (Lupus; LES)
• avere il diabete
• avere la gotta
• avere qualche allergia
• ha avuto un cancro della pelle o se sviluppa una nuova lesione cutanea durante il trattamento. Il trattamento con idroclorotiazide può aumentare il rischio di alcuni tipi di cancro della pelle (tumore della pelle diverso dal melanoma). Discutere con il medico su come proteggere la pelle dall'esposizione al sole e con quale frequenza sottoporsi a screening per il cancro della pelle.

Informa il tuo medico di tutti i medicinali che assumi, inclusi medicinali soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica, vitamine e integratori a base di erbe.

HYZAAR 12,5 mg e alcuni altri medicinali possono interagire tra loro. In particolare informi il medico se sta assumendo:

• integratori di potassio
• sostituti del sale contenenti potassio
• altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico
• pillole d'acqua (diuretici)
• litio (un medicinale usato per trattare un certo tipo di depressione)
• medicinali usati per trattare il dolore e l'artrite, chiamati farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori della COX-2
• altri medicinali per ridurre la pressione sanguigna.

Conosci le medicine che prendi. Tieni un elenco dei tuoi medicinali e mostralo al tuo medico e al farmacista quando prendi un nuovo medicinale.

Come devo prendere HYZAAR 12,5 mg?

• Prenda HYZAAR 12,5 mg esattamente come prescritto dal medico. Il medico può modificare la dose se necessario.
• HYZAAR può essere assunto con o senza cibo.
• Se dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Se è vicino alla dose successiva, non prenda la dose dimenticata. Prenda la dose successiva all'orario abituale.
• Se prendi troppo HYZAAR 12,5 mg, chiama il medico o il Centro antiveleni o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.
• Il medico può eseguire esami del sangue di tanto in tanto mentre sta assumendo HYZAAR.

Quali sono i possibili effetti collaterali di HYZAAR?

HYZAAR può causare i seguenti effetti indesiderati che possono essere gravi:

• Ferita o morte di bambini non ancora nati. Vedi "Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su HYZAAR?"
• Reazione allergica. I sintomi di una reazione allergica sono gonfiore del viso, delle labbra, della gola o della lingua. Ottenere immediatamente assistenza medica di emergenza e interrompere l'assunzione di HYZAAR.
• Bassa pressione sanguigna (ipotensione). La bassa pressione sanguigna può causare svenimento o vertigini. Sdraiati se ti senti debole o stordito. Chiama subito il tuo medico.
• Se hai problemi ai reni, potresti vedere un peggioramento del funzionamento dei tuoi reni. Chiama il tuo medico se hai gonfiore ai piedi, alle caviglie o alle mani o un aumento di peso inspiegabile.
• Una condizione nuova o in peggioramento chiamata lupus eritematoso sistemico (Lupus; LES)
• Problemi agli occhi. Uno dei medicinali in HYZAAR 12,5 mg può causare problemi agli occhi che, se non trattati, possono portare alla perdita della vista. I sintomi di problemi agli occhi possono verificarsi entro poche ore o settimane dall'inizio di HYZAAR. Informi immediatamente il medico se ha:
  • diminuzione della vista
  • dolore all'occhio
• Sensibilità della pelle al sole e rischio di cancro della pelle.

Gli effetti collaterali più comuni di HYZAAR 12,5 mg nelle persone con pressione alta sono:

• "raffreddore" (infezione delle vie respiratorie superiori)
• vertigini
• naso tappato
• mal di schiena

Informi il medico se si verificano effetti collaterali che ti infastidiscono o che non scompaiono. Questo non è un elenco completo di effetti collaterali. Per un elenco completo, chiedi al tuo medico o farmacista.

Come devo conservare HYZAAR 12,5 mg?

• Conservare HYZAAR a temperatura ambiente tra 59°F e 86°F (da 15°C a 30°C).
• Conservare HYZAAR in un contenitore ben chiuso e tenere HYZAAR al riparo dalla luce.
• Tenere HYZAAR 12,5 mg e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali su HYZAAR

Talvolta vengono prescritti medicinali per condizioni che non sono menzionate nei fogli informativi per i pazienti. Non utilizzare HYZAAR per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non somministrare HYZAAR ad altre persone, anche se hanno i tuoi stessi sintomi. Potrebbe danneggiarli.

Questo foglio riassume le informazioni più importanti su HYZAAR. Se desideri maggiori informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo farmacista o medico informazioni scritte per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di HYZAAR?

Ingredienti attivi: losartan potassio, idroclorotiazide

Ingredienti inattivi:

cellulosa microcristallina, lattosio idrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, biossido di titanio. HYZAAR 50/12.5 e HYZAAR 100/25 contengono anche lacca di alluminio n. 10 gialla D&C.

HYZAAR 50/12.5, HYZAAR 100/12.5 e HYZAAR 100/25 possono contenere anche cera di carnauba.