Glucovance 400/2.50mg, 500/5mg Metformin Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Glucovance 2,50 mg e come si usa?

Glucovance 400 mg è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi del diabete mellito di tipo 2. Glucovance può essere usato da solo o con altri farmaci.

Glucovance appartiene a una classe di farmaci chiamati Antidiabetici, Sulfoniluree/Biguanidi.

Non è noto se Glucovance 2,50 mg sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Glucovance 400 mg?

Glucovance può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• orticaria,
• respirazione difficoltosa,
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola,
• rigonfiamento,
• rapido aumento di peso,
• fiato corto,
• estrema debolezza,
• visione offuscata,
• sudorazione,
• problemi a parlare,
• tremori,
• mal di stomaco,
• confusione,
• convulsioni,
• dolore muscolare insolito,
• problema respiratorio,
• mal di stomaco,
• vomito,
• battito cardiaco irregolare,
• vertigini,
• sentire freddo,
• debolezza, e
• stanchezza

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Glucovance includono:

• basso livello di zucchero nel sangue,
• nausea,
• diarrea,
• mal di stomaco, e
• male alla testa

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Glucovance. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

Le compresse di GLUCOVANCE® (Glyburide and Metformin HCl) contengono 2 farmaci antiiperglicemici orali utilizzati nella gestione del diabete di tipo 2, gliburide e metformina cloridrato.

La gliburide è un farmaco antiiperglicemico orale della classe delle sulfaniluree. Il nome chimico della gliburide è 1-[[p-[2-(5-cloro-o-anisamido)etil]fenil]solfonil]-3-cicloesilurea. Il gliburide è un composto cristallino da bianco a biancastro con una formula molecolare di C23H28ClN3O5S e un peso molecolare di 494,01. Il gliburide utilizzato in GLUCOVANCE 5mg ha una distribuzione granulometrica del 25% sottodimensionato non superiore a 6 μm, 50% sottodimensionato non superiore a 7-10 μm e 75% sottodimensionato non superiore a 21 μm. La formula strutturale è rappresentata di seguito.

La metformina cloridrato è un farmaco antiiperglicemico orale utilizzato nella gestione del diabete di tipo 2. La metformina cloridrato (N,N-dimetilimidodicarbonimidic diammide monocloridrato) non è chimicamente o farmacologicamente correlata alle sulfoniluree, ai tiazolidinedioni o agli inibitori dell'α-glucosidasi. È un composto cristallino da bianco a biancastro con una formula molecolare di C4H12ClN5 (monocloridrato) e un peso molecolare di 165,63. La metformina cloridrato è facilmente solubile in acqua ed è praticamente insolubile in acetone, etere e cloroformio. Il pKa della metformina è 12,4. Il pH di una soluzione acquosa all'1% di metformina cloridrato è 6,68. La formula strutturale è la seguente:

GLUCOVANCE 500 mg è disponibile per somministrazione orale in compresse contenenti 1,25 mg di gliburide con 250 mg di metformina cloridrato, 2,5 mg di gliburide con 500 mg di metformina cloridrato e 5 mg di gliburide con 500 mg di metformina cloridrato. Inoltre, ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica e magnesio stearato. Le compresse sono rivestite con film, che fornisce differenziazione del colore.

INDICAZIONI

GLUCOVANCE (Glyburide and Metformin HCl) compresse è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

considerazioni generali

Il dosaggio di GLUCOVANCE deve essere individualizzato sulla base sia dell'efficacia che della tolleranza senza superare la dose massima giornaliera raccomandata di 20 mg di gliburide/2000 mg di metformina. GLUCOVANCE deve essere somministrato durante i pasti e deve essere iniziato a una dose bassa, con un graduale aumento della dose come descritto di seguito, al fine di evitare l'ipoglicemia (in gran parte dovuta alla gliburide), ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali (in gran parte dovuti alla metformina) e consentire la determinazione di la dose minima efficace per un adeguato controllo della glicemia per il singolo paziente.

Con il trattamento iniziale e durante la titolazione della dose, deve essere utilizzato un appropriato monitoraggio della glicemia per determinare la risposta terapeutica a GLUCOVANCE 2,50 mg e per identificare la dose minima efficace per il paziente. Successivamente, l'HbA1c deve essere misurata a intervalli di circa 3 mesi per valutare l'efficacia della terapia. L'obiettivo terapeutico in tutti i pazienti con diabete di tipo 2 è di ridurre FPG, PPG e HbA1c alla normalità o il più vicino possibile alla normalità. Idealmente, la risposta alla terapia dovrebbe essere valutata utilizzando HbA (emoglobina glicosilata), che è un indicatore migliore del controllo glicemico a lungo termine rispetto al solo FPG.

Non sono stati condotti studi specifici per esaminare la sicurezza e l'efficacia del passaggio alla terapia con GLUCOVANCE 400 mg in pazienti che assumevano contemporaneamente gliburide (o altra sulfonilurea) più metformina. In tali pazienti possono verificarsi cambiamenti nel controllo glicemico, con possibile iperglicemia o ipoglicemia. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere intrapreso con cura e monitoraggio appropriato.

GLUCOVANCE in pazienti con controllo glicemico inadeguato su dieta ed esercizio fisico

Dose iniziale raccomandata: 1,25 mg/250 mg una o due volte al giorno durante i pasti.

Per i pazienti con diabete di tipo 2 la cui iperglicemia non può essere gestita in modo soddisfacente con la dieta e l'esercizio fisico da soli, la dose iniziale raccomandata di GLUCOVANCE 400 mg è 1,25 mg/250 mg una volta al giorno con un pasto. Come terapia iniziale nei pazienti con HbA1c basale > 9% o FPG > 200 mg/dL, può essere utilizzata una dose iniziale di GLUCOVANCE 1,25 mg/250 mg due volte al giorno con i pasti mattutini e serali. Gli aumenti del dosaggio devono essere effettuati con incrementi di 1,25 mg/250 mg al giorno ogni 2 settimane fino alla dose minima efficace necessaria per ottenere un adeguato controllo della glicemia. Negli studi clinici su GLUCOVANCE come terapia iniziale, non c'era esperienza con dosi giornaliere totali > 10 mg/2000 mg al giorno. GLUCOVANCE 5 mg/500 mg non deve essere utilizzato come terapia iniziale a causa di un aumentato rischio di ipoglicemia.

GLUCOVANCE 500 mg Uso in pazienti con controllo glicemico inadeguato su una sulfonilurea e/o metformina

Dose iniziale raccomandata: 2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg due volte al giorno durante i pasti.

Per i pazienti non adeguatamente controllati né con gliburide (o un'altra sulfonilurea) né con metformina da soli, la dose iniziale raccomandata di GLUCOVANCE è 2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg due volte al giorno con i pasti mattutini e serali. Per evitare l'ipoglicemia, la dose iniziale di GLUCOVANCE 2,50 mg non deve superare le dosi giornaliere di gliburide o metformina già assunte. La dose giornaliera deve essere titolata con incrementi non superiori a 5 mg/500 mg fino alla dose minima efficace per ottenere un controllo adeguato della glicemia o fino a una dose massima di 20 mg/2000 mg al giorno.

Per i pazienti precedentemente trattati con la terapia combinata di gliburide (o un'altra sulfonilurea) più metformina, se passati a GLUCOVANCE, la dose iniziale non deve superare la dose giornaliera di gliburide (o dose equivalente di un'altra sulfonilurea) e metformina già assunta. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipoglicemia a seguito di tale passaggio e la dose di GLUCOVANCE deve essere titolata come descritto sopra per ottenere un controllo adeguato della glicemia.

Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia GLUCOVANCE

Per i pazienti non adeguatamente controllati con GLUCOVANCE, un tiazolidinedione può essere aggiunto alla terapia con GLUCOVANCE 400 mg. Quando un tiazolidinedione viene aggiunto alla terapia con GLUCOVANCE, la dose attuale di GLUCOVANCE 500 mg può essere continuata e il tiazolidinedione può essere iniziato alla dose iniziale raccomandata. Per i pazienti che necessitano di un controllo glicemico aggiuntivo, la dose del tiazolidinedione può essere aumentata in base al programma di titolazione raccomandato. L'aumento del controllo glicemico ottenibile con GLUCOVANCE più un tiazolidinedione può aumentare il rischio di ipoglicemia in qualsiasi momento della giornata. Nei pazienti che sviluppano ipoglicemia durante il trattamento con GLUCOVANCE 5 mg e un tiazolidinedione, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose del componente gliburide di GLUCOVANCE. Come clinicamente giustificato, dovrebbe essere preso in considerazione anche l'adeguamento dei dosaggi degli altri componenti del regime antidiabetico.

Pazienti che ricevono Colesevelam

Quando colesevelam è co-somministrato con gliburide, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale alla gliburide si riducono. Pertanto, GLUCOVANCE deve essere somministrato almeno 4 ore prima di colesevelam.

Popolazioni di pazienti specifiche

GLUCOVANCE non è raccomandato per l'uso durante la gravidanza. Il dosaggio iniziale e di mantenimento di GLUCOVANCE deve essere conservativo nei pazienti di età avanzata, a causa della potenziale diminuzione della funzionalità renale in questa popolazione. Qualsiasi aggiustamento del dosaggio richiede un'attenta valutazione della funzionalità renale. In generale, i pazienti anziani, debilitati e malnutriti non devono essere portati alla dose massima di GLUCOVANCE per evitare il rischio di ipoglicemia. Il monitoraggio della funzione renale è necessario per aiutare nella prevenzione dell'acidosi lattica associata a metformina, in particolare negli anziani. (Vedere AVVERTENZE .)

COME FORNITO

Compresse GLUCOVANCE® (Glyburide e Metformina HCl).

GLUCOVANZA 1,25 mg/250 mg compressa è una compressa gialla pallida, a forma di capsula, con bordi smussati, biconvessa, rivestita con film con “ BMS ” impresso su un lato e “ 6072 ” impresso sul lato opposto.

GLUCOVANZA 2,5 mg/500 mg compressa è una compressa rivestita con film di colore arancione chiaro, a forma di capsula, con bordi smussati, biconvessa con BMS ” impresso su un lato e “ 6073 ” impresso sul lato opposto.

GLUCOVANZA 5 mg/500 mg compressa è una compressa gialla, a forma di capsula, con bordi smussati, biconvessa, rivestita con film con “ BMS ” impresso su un lato e “ 6074 ” impresso sul lato opposto.

Magazzinaggio

Conservare a temperature fino a 25°C (77°F). [Vedere Temperatura ambiente controllata USP .]

Distribuire in contenitori resistenti alla luce.

Distribuito da: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA 1158884A7. Rev. ottobre 2013

EFFETTI COLLATERALI

GLUCOVANZA

Negli studi clinici in doppio cieco che hanno coinvolto GLUCOVANCE 2,50 mg come terapia iniziale o come terapia di seconda linea, un totale di 642 pazienti hanno ricevuto GLUCOVANCE 2,50 mg, 312 hanno ricevuto la terapia con metformina, 324 hanno ricevuto la terapia con gliburide e 161 hanno ricevuto il placebo. La percentuale di pazienti che hanno riportato eventi e tipi di eventi avversi riportati negli studi clinici su GLUCOVANCE (tutti i dosaggi) come terapia iniziale e terapia di seconda linea è elencata nella Tabella 6.

In uno studio clinico controllato di rosiglitazone rispetto al placebo in pazienti trattati con GLUCOVANCE (n=365), 181 pazienti hanno ricevuto GLUCOVANCE 5 mg con rosiglitazone e 184 hanno ricevuto GLUCOVANCE con placebo.

L'edema è stato riportato nel 7,7% (14/181) dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto al 2,2% (4/184) dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con rosiglitazone è stato osservato un aumento di peso medio di 3 kg.

Molto raramente sono state riportate reazioni simili al disulfiram in pazienti trattati con compresse di gliburide.

Ipoglicemia

Negli studi clinici controllati di GLUCOVANCE 5 mg non si sono verificati episodi ipoglicemici che hanno richiesto un intervento medico e/o una terapia farmacologica; tutti gli eventi sono stati gestiti dai pazienti. L'incidenza dei sintomi riportati di ipoglicemia (quali vertigini, tremori, sudorazione e fame) nello studio terapeutico iniziale di GLUCOVANCE 2,50 mg è riassunta nella Tabella 7. La frequenza dei sintomi ipoglicemici nei pazienti trattati con GLUCOVANCE 1,25 mg/250 mg era più alta nei pazienti con HbA1c basale 8%. Per i pazienti con una HbA1c basale compresa tra l'8% e l'11% trattati con GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg come terapia iniziale, la frequenza dei sintomi ipoglicemici era compresa tra il 30% e il 35%. Come terapia di seconda linea in pazienti non adeguatamente controllati con la sola sulfonilurea, circa il 6,8% di tutti i pazienti trattati con GLUCOVANCE 2,50 mg ha manifestato sintomi ipoglicemizzanti. Quando rosiglitazone è stato aggiunto alla terapia con GLUCOVANCE 2,50 mg, il 22% dei pazienti ha riportato 1 o più misurazioni della glicemia ≤ 50 mg/dL rispetto al 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Tutti gli eventi ipoglicemici sono stati gestiti dai pazienti e solo 1 paziente ha interrotto il trattamento per ipoglicemia. (Vedere PRECAUZIONI : Generale : Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia GLUCOVANCE .)

Reazioni gastrointestinali

L'incidenza degli effetti collaterali gastrointestinali (GI) (diarrea, nausea/vomito e dolore addominale) nello studio della terapia iniziale è riassunta nella Tabella 7. In tutti gli studi GLUCOVANCE 500 mg, i sintomi gastrointestinali sono stati gli eventi avversi più comuni con GLUCOVANCE 400 mg e sono stati più frequenti a dosi più elevate.

Negli studi controllati,

Nelle segnalazioni post-marketing possono verificarsi raramente ittero colestatico ed epatite che possono evolvere in insufficienza epatica; GLUCOVANCE 5 mg deve essere interrotto se ciò si verifica.

INTERAZIONI DI DROGA

GLUCOVANZA

Alcuni farmaci tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita del controllo della glicemia. Questi farmaci includono tiazidici e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, prodotti tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, farmaci bloccanti i canali del calcio e isoniazide. Quando tali farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve GLUCOVANCE 400 mg, il paziente deve essere attentamente osservato per la perdita del controllo della glicemia. Quando tali farmaci vengono sospesi da un paziente che riceve GLUCOVANCE, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione per l'ipoglicemia. La metformina si lega in modo trascurabile alle proteine plasmatiche ed è, quindi, meno probabile che interagisca con farmaci altamente legati alle proteine come salicilati, sulfonamidi, cloramfenicolo e probenecid rispetto alle sulfoniluree, che sono ampiamente legate alle proteine sieriche.

gliburide

L'azione ipoglicemizzante delle sulfoniluree può essere potenziata da alcuni farmaci, inclusi agenti antinfiammatori non steroidei e altri farmaci altamente legati alle proteine, salicilati, sulfamidici, cloramfenicolo, probenecid, cumarine, inibitori delle monoaminossidasi e agenti beta-bloccanti adrenergici. Quando tali farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve GLUCOVANCE, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione per l'ipoglicemia. Quando tali farmaci vengono sospesi da un paziente che riceve GLUCOVANCE 2,50 mg, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione per la perdita del controllo della glicemia.

È stato osservato un aumento del rischio di aumenti degli enzimi epatici nei pazienti che ricevevano gliburide in concomitanza con bosentan. Pertanto la somministrazione concomitante di GLUCOVANCE e bosentan è controindicata.

È stata segnalata una possibile interazione tra gliburide e ciprofloxacina, un antibiotico fluorochinolonico, con conseguente potenziamento dell'azione ipoglicemizzante della gliburide. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

È stata segnalata una potenziale interazione tra miconazolo orale e agenti ipoglicemizzanti orali che porta a grave ipoglicemia. Non è noto se questa interazione si verifichi anche con le preparazioni endovenose, topiche o vaginali di miconazolo.

Colesevelam: la somministrazione concomitante di colesevelam e gliburide ha determinato riduzioni dell'AUC e della Cmax della gliburide rispettivamente del 32% e del 47%. Le riduzioni dell'AUC e della Cmax della gliburide sono state rispettivamente del 20% e del 15% quando somministrata 1 ora prima, e non sono cambiate significativamente (rispettivamente -7% e 4%) quando somministrata 4 ore prima di colesevelam.

Metformina cloridrato

Furosemide

Uno studio di interazione farmacologica metformina-furosemide a dose singola in soggetti sani ha dimostrato che i parametri farmacocinetici di entrambi i composti erano influenzati dalla somministrazione concomitante. La furosemide ha aumentato la Cmax plasmatica e ematica di metformina del 22% e l'AUC ematica del 15%, senza alcun cambiamento significativo nella clearance renale della metformina. Quando somministrata con metformina, la Cmax e l'AUC di furosemide erano rispettivamente del 31% e del 12% inferiori rispetto a quando somministrata da sola e l'emivita terminale era ridotta del 32%, senza alcun cambiamento significativo nella clearance renale della furosemide. Non sono disponibili informazioni sull'interazione di metformina e furosemide in caso di co-somministrazione cronica.

Nifedipina

Uno studio di interazione farmacologica a dose singola di metformina-nifedipina in volontari sani normali ha dimostrato che la somministrazione concomitante di nifedipina ha aumentato la Cmax e l'AUC plasmatiche della metformina rispettivamente del 20% e del 9%, e ha aumentato la quantità escreta nelle urine. Tmax ed emivita non sono stati influenzati. La nifedipina sembra aumentare l'assorbimento della metformina. La metformina ha avuto effetti minimi sulla nifedipina.

Farmaci cationici

farmaci cationici (p. es., amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinino, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina) che vengono eliminati dalla secrezione tubulare renale hanno teoricamente il potenziale di interazione con la metformina competendo per i comuni sistemi di trasporto tubulare renale. Tale interazione tra metformina e cimetidina orale è stata osservata in volontari sani normali in studi di interazione farmacologica metformina-cimetidina a dose singola e multipla, con un aumento del 60% del picco di metformina nel plasma e delle concentrazioni nel sangue intero e un aumento del 40% nel plasma e metformina nel sangue intero AUC. Non vi è stato alcun cambiamento nell'emivita di eliminazione nello studio a dose singola. La metformina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della cimetidina. Sebbene tali interazioni rimangano teoriche (ad eccezione della cimetidina), si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di GLUCOVANCE e/o del farmaco interferente nei pazienti che stanno assumendo farmaci cationici che vengono escreti attraverso il sistema secretorio tubulare renale prossimale.

Altro

In volontari sani, la farmacocinetica di metformina e propranololo e metformina e ibuprofene non è stata influenzata quando somministrati contemporaneamente in studi di interazione a dose singola.

AVVERTENZE

Metformina cloridrato

AVVERTENZA PARTICOLARE SULL'AUMENTO DEL RISCHIO DI MORTALITÀ CARDIOVASCOLARE

È stato riportato che la somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con dieta da sola o dieta più insulina. Questo avviso si basa sullo studio condotto dall'University Group Diabetes Program (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine volto a valutare l'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nel prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a 1 di 4 gruppi di trattamento (Diabete 19 (Suppl. 2):747-830, 1970).

L'UGDP ha riportato che i pazienti trattati per 5-8 anni con una dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 g al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare di circa 2½ volte quello dei pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l'uso della tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così la possibilità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante le controversie sull'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avviso. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e benefici della gliburide e delle modalità terapeutiche alternative.

Sebbene in questo studio sia stato incluso solo 1 farmaco della classe delle sulfaniluree (tolbutamide), è prudente dal punto di vista della sicurezza considerare che questa avvertenza può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti di questa classe, in considerazione delle loro strette somiglianze nella modalità d'azione e struttura chimica.

PRECAUZIONI

Generale

Esiti macrovascolari

Non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con GLUCOVANCE 5 mg o qualsiasi altro farmaco antidiabetico.

GLUCOVANZA

Ipoglicemia

GLUCOVANCE 400 mg è in grado di produrre ipoglicemia o sintomi ipoglicemici, pertanto una corretta selezione del paziente, dosaggio e istruzioni sono importanti per evitare potenziali episodi ipoglicemici. Il rischio di ipoglicemia aumenta quando l'apporto calorico è carente, quando l'esercizio fisico intenso non è compensato dall'integrazione calorica o durante l'uso concomitante con altri agenti ipoglicemizzanti o etanolo. L'insufficienza renale o epatica può causare livelli di farmaco elevati sia di gliburide che di metformina cloridrato e l'insufficienza epatica può anche diminuire la capacità gluconeogenica, entrambi fattori che aumentano il rischio di reazioni ipoglicemiche. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente suscettibili agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che assumono farmaci beta-bloccanti adrenergici.

gliburide

Anemia emolitica

Il trattamento di pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) con agenti sulfonilureici può portare ad anemia emolitica. Poiché GLUCOVANCE 400 mg appartiene alla classe degli agenti sulfonilurea, si deve usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e si deve considerare un'alternativa non sulfonilurea. Nelle segnalazioni successive alla commercializzazione, è stata segnalata anemia emolitica anche in pazienti che non avevano un deficit noto di G6PD.

Metformina cloridrato

Monitoraggio della funzione renale

È noto che la metformina viene sostanzialmente escreta dai reni e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione della funzione renale. Pertanto, i pazienti con livelli di creatinina sierica superiori al limite superiore della norma per la loro età non devono ricevere GLUCOVANCE. Nei pazienti di età avanzata, GLUCOVANCE 400 mg deve essere titolato attentamente per stabilire la dose minima per un adeguato effetto glicemico, poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale. Nei pazienti anziani, in particolare quelli di età ≥ 80 anni, la funzione renale deve essere monitorata regolarmente e, generalmente, GLUCOVANCE 2,50 mg non deve essere titolato alla dose massima (vedere AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). Prima di iniziare la terapia con GLUCOVANCE 2,50 mg e successivamente almeno una volta all'anno, la funzionalità renale deve essere valutata e verificata come normale. Nei pazienti in cui si prevede lo sviluppo di disfunzione renale, la funzione renale deve essere valutata più frequentemente e GLUCOVANCE sospeso se è presente evidenza di compromissione renale.

Uso di farmaci concomitanti che possono influire sulla funzione renale o sulla disposizione della metformina

Medicinali concomitanti che possono influenzare la funzione renale o provocare un cambiamento emodinamico significativo o possono interferire con la disponibilità di metformina, come i farmaci cationici che vengono eliminati dalla secrezione tubulare renale (vedi INTERAZIONI DI DROGA ), deve essere usato con cautela.

Studi radiologici che prevedono l'uso di mezzi di contrasto iodati intravascolari (ad esempio, urogramma endovenoso, colangiografia endovenosa, angiografia e tomografia computerizzata (TC) con mezzi di contrasto intravascolari)

Gli studi di contrasto intravascolare con materiali iodati possono portare ad un'alterazione acuta della funzione renale e sono stati associati ad acidosi lattica in pazienti che assumevano metformina (vedi CONTROINDICAZIONI ). Pertanto, nei pazienti per i quali è previsto uno studio di questo tipo, GLUCOVANCE 400 mg deve essere temporaneamente sospeso al momento o prima della procedura e sospeso per 48 ore successive alla procedura e ripristinato solo dopo che la funzione renale è stata rivalutata e trovata essere normale.

Stati ipossici

Collasso cardiovascolare (shock) per qualsiasi causa, insufficienza cardiaca congestizia acuta, infarto miocardico acuto e altre condizioni caratterizzate da ipossiemia sono stati associati all'acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerenale. Quando tali eventi si verificano in pazienti in terapia con GLUCOVANCE 2,50 mg, il farmaco deve essere immediatamente sospeso.

Procedure chirurgiche

La terapia con GLUCOVANCE 400 mg deve essere temporaneamente sospesa per qualsiasi intervento chirurgico (ad eccezione di procedure minori non associate a un'assunzione limitata di cibo e liquidi) e non deve essere ripresa fino a quando l'assunzione orale del paziente non è ripresa e la funzionalità renale non è stata valutata come normale.

Assunzione di alcol

È noto che l'alcol potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti, pertanto, devono essere avvertiti contro l'assunzione eccessiva di alcol, acuta o cronica, durante il trattamento con GLUCOVANCE. A causa del suo effetto sulla capacità gluconeogenica del fegato, l'alcol può anche aumentare il rischio di ipoglicemia.

Funzionalità epatica compromessa

Poiché la funzionalità epatica compromessa è stata associata ad alcuni casi di acidosi lattica, GLUCOVANCE 500 mg deve essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.

Livelli di vitamina B12

In studi clinici controllati con metformina della durata di 29 settimane, è stata osservata una diminuzione a livelli subnormali di vitamina B12 sierica precedentemente normale, senza manifestazioni cliniche, in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione, probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento della B12 dal complesso B12-fattore intrinseco, è, tuttavia, molto raramente associata ad anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione del trattamento con metformina o con l'integrazione di vitamina B. La misurazione dei parametri ematologici su base annuale è consigliata nei pazienti in trattamento con metformina e qualsiasi apparente anomalia deve essere adeguatamente studiata e gestita (vedi PRECAUZIONI : Test di laboratorio ).

Alcuni individui (quelli con assunzione o assorbimento inadeguati di vitamina B12 o calcio) sembrano essere predisposti a sviluppare livelli di vitamina B12 subnormali. In questi pazienti possono essere utili le misurazioni di routine della vitamina B12 sierica a intervalli di 2-3 anni.

Cambiamento nello stato clinico dei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato

Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con metformina che sviluppa anomalie di laboratorio o malattia clinica (soprattutto malattia vaga e mal definita) deve essere valutato tempestivamente per l'evidenza di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione dovrebbe includere gli elettroliti e i chetoni sierici, la glicemia e, se indicato, i livelli di pH nel sangue, lattato, piruvato e metformina. Se si verifica acidosi di una delle due forme, GLUCOVANCE deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate altre misure correttive appropriate (vedere anche AVVERTENZE ).

Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia GLUCOVANCE 500 mg

Ipoglicemia

I pazienti che ricevono GLUCOVANCE 2,50 mg in associazione con un tiazolidinedione possono essere a rischio di ipoglicemia.

Guadagno di peso

È stato osservato un aumento di peso con l'aggiunta di rosiglitazone a GLUCOVANCE 5 mg, simile a quello riportato per la sola terapia con tiazolidinedione.

Effetti epatici

Quando un tiazolidinedione viene utilizzato in combinazione con GLUCOVANCE 2,50 mg, deve essere eseguito un monitoraggio periodico dei test di funzionalità epatica in conformità con le raccomandazioni riportate sull'etichetta per il tiazolidinedione.

Informazioni per i pazienti

GLUCOVANZA

I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici di GLUCOVANCE 500 mg e delle modalità terapeutiche alternative. Dovrebbero anche essere informati sull'importanza del rispetto delle istruzioni dietetiche; un programma di allenamento regolare; e test regolari della glicemia, dell'emoglobina glicosilata, della funzionalità renale e dei parametri ematologici.

rischi di acidosi lattica associati alla terapia con metformina, i suoi sintomi e le condizioni che predispongono al suo sviluppo, come indicato nelle sezioni AVVERTENZE e PRECAUZIONI, devono essere spiegati ai pazienti. I pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente GLUCOVANCE e di informare tempestivamente il proprio medico se si verificano iperventilazione, mialgia, malessere, sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici inspiegabili. Una volta che un paziente si è stabilizzato a qualsiasi livello di dose di GLUCOVANCE, è improbabile che i sintomi gastrointestinali, che sono comuni all'inizio della terapia con metformina, siano correlati al farmaco. La comparsa successiva di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuta ad acidosi lattica o ad altre gravi malattie.

I rischi dell'ipoglicemia, i suoi sintomi e il trattamento e le condizioni che predispongono al suo sviluppo dovrebbero essere spiegati ai pazienti e ai familiari responsabili.

pazienti devono essere avvisati contro l'assunzione eccessiva di alcol, sia acuta che cronica, durante il trattamento con GLUCOVANCE. (Vedere INFORMAZIONI PAZIENTE stampate sotto.)

Test di laboratorio

Devono essere eseguite misurazioni periodiche della glicemia a digiuno (FBG) e dell'HbA1c per monitorare la risposta terapeutica.

Il monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (p. es., emoglobina/ematocrito e indici dei globuli rossi) e della funzionalità renale (creatinina sierica) deve essere effettuato, almeno su base annuale. Sebbene l'anemia megaloblastica sia stata osservata raramente con la terapia con metformina, se si sospetta questo, la carenza di vitamina B12 dovrebbe essere esclusa.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in GLUCOVANCE. I seguenti dati si basano sui risultati degli studi effettuati con i singoli prodotti.

gliburide

Studi sui ratti con gliburide da sola a dosi fino a 300 mg/kg/die (circa 145 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo [MRHD] di 20 mg per il componente gliburide di GLUCOVANCE 5 mg sulla base di confronti della superficie corporea) per 18 mesi hanno rivelato nessun effetto cancerogeno. In uno studio di 2 anni sull'oncogenicità della gliburide nei topi, non c'era evidenza di tumori correlati al trattamento.

Non sono emerse evidenze di potenziale mutageno della gliburide da sola nei seguenti test in vitro: test del microsoma della Salmonella (test di Ames) e nel test del danno al DNA/eluizione alcalina.

Metformina cloridrato

Sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine con metformina da sola nei ratti (durata della somministrazione di 104 settimane) e topi (durata della somministrazione di 91 settimane) a dosi fino a 900 mg/kg/die e 1500 mg/kg/die, rispettivamente. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la dose MRHD di 2000 mg del componente metformina di GLUCOVANCE 400 mg in base ai confronti della superficie corporea. Nessuna evidenza di cancerogenicità con la sola metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo, non è stato osservato alcun potenziale tumorigenico con la sola metformina nei ratti maschi. Vi è stata, tuttavia, un'aumentata incidenza di polipi stromali uterini benigni nelle femmine di ratto trattate con 900 mg/kg/die di metformina da sola.

Non sono emerse evidenze di un potenziale mutageno della metformina da sola nei seguenti test in vitro: test di Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule di linfoma murino) o test delle aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Anche i risultati del test del micronucleo di topo in vivo sono stati negativi.

La fertilità di ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina da sola quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa 3 volte la dose MRHD del componente metformina di GLUCOVANCE 400 mg in base ai confronti della superficie corporea.

Gravidanza

Effetti teratogeni

Gravidanza Categoria B

Informazioni recenti suggeriscono fortemente che livelli anormali di glucosio nel sangue durante la gravidanza sono associati a una maggiore incidenza di anomalie congenite. La maggior parte degli esperti raccomanda di utilizzare l'insulina durante la gravidanza per mantenere la glicemia il più vicino possibile alla norma. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, GLUCOVANCE 400 mg non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. (Vedi sotto.)

Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza con GLUCOVANCE o i suoi singoli componenti. Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in GLUCOVANCE. I seguenti dati si basano sui risultati degli studi effettuati con i singoli prodotti.

gliburide

Sono stati condotti studi sulla riproduzione in ratti e conigli a dosi fino a 500 volte la dose MRHD di 20 mg del componente gliburide di GLUCOVANCE 500 mg sulla base di confronti della superficie corporea e non hanno rivelato evidenza di ridotta fertilità o danni al feto dovuti alla gliburide.

Metformina cloridrato

La metformina da sola non è risultata teratogena nei ratti o nei conigli a dosi fino a 600 mg/kg/die. Ciò rappresenta un'esposizione di circa 2 e 6 volte la dose MRHD di 2000 mg del componente metformina di GLUCOVANCE 500 mg sulla base di confronti della superficie corporea rispettivamente per ratti e conigli. La determinazione delle concentrazioni fetali ha dimostrato una barriera placentare parziale alla metformina.

Effetti non teratogeni

È stata segnalata ipoglicemia grave prolungata (4-10 giorni) in neonati nati da madri che stavano ricevendo un farmaco sulfonilurea al momento del parto. Questo è stato segnalato più frequentemente con l'uso di agenti con emivite prolungata. Non è raccomandato l'uso di GLUCOVANCE 400 mg durante la gravidanza. Tuttavia, se viene utilizzato, GLUCOVANCE deve essere interrotto almeno 2 settimane prima della data di consegna prevista. (Vedere Gravidanza : Effetti teratogeni : Gravidanza Categoria B .)

Madri che allattano

Sebbene non sia noto se la gliburide sia escreta nel latte materno, è noto che alcuni farmaci sulfonilureici vengono escreti nel latte materno. Studi su ratti che allattano mostrano che la metformina viene escreta nel latte e raggiunge livelli paragonabili a quelli plasmatici. Studi simili non sono stati condotti su madri che allattano. Poiché può esistere il rischio di ipoglicemia nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere GLUCOVANCE, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Se GLUCOVANCE viene interrotto e se la dieta da sola è inadeguata per il controllo della glicemia, deve essere presa in considerazione la terapia insulinica.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di GLUCOVANCE 500 mg sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, che ha coinvolto un totale di 167 pazienti pediatrici (di età compresa tra 9 e 16 anni) con diabete di tipo 2. GLUCOVANCE 500 mg non ha dimostrato statisticamente di essere superiore né alla metformina né alla gliburide per quanto riguarda la riduzione dell'HbA1c rispetto al basale (vedere Tabella 5). Nessun risultato inatteso sulla sicurezza è stato associato a GLUCOVANCE 2,50 mg in questo studio.

Uso geriatrico

Dei 642 pazienti che hanno ricevuto GLUCOVANCE negli studi clinici in doppio cieco, il 23,8% aveva 65 anni e più mentre il 2,8% aveva 75 anni e più. Dei 1302 pazienti che hanno ricevuto GLUCOVANCE 500 mg in studi clinici in aperto, il 20,7% aveva 65 anni e più mentre il 2,5% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive in termini di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nella risposta tra i pazienti anziani e quelli più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

È noto che la metformina cloridrato viene sostanzialmente escreta dai reni e poiché il rischio di gravi reazioni avverse al farmaco è maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa, GLUCOVANCE 500 mg deve essere utilizzato solo in pazienti con funzionalità renale normale (vedere CONTROINDICAZIONI , AVVERTENZE , e FARMACOLOGIA CLINICA : Farmacocinetica ). Poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale, GLUCOVANCE 5 mg deve essere usato con cautela all'aumentare dell'età. Occorre prestare attenzione nella selezione della dose e basarsi su un monitoraggio attento e regolare della funzione renale. In generale, i pazienti anziani non devono essere titolati alla dose massima di GLUCOVANCE (vedere anche AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).

OVERDOSE

gliburide

Il sovradosaggio di sulfoniluree, comprese le compresse di gliburide, può produrre ipoglicemia. I sintomi ipoglicemici lievi, senza perdita di coscienza o reperti neurologici, devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti del dosaggio del farmaco e/o dei pasti. Un attento monitoraggio deve continuare fino a quando il medico non è sicuro che il paziente è fuori pericolo. Gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici si verificano raramente, ma costituiscono emergenze mediche che richiedono il ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospettato un coma ipoglicemico, al paziente deve essere somministrata una rapida iniezione endovenosa di una soluzione di glucosio concentrata (50%). Questo dovrebbe essere seguito da un'infusione continua di una soluzione di glucosio più diluita (10%) a una velocità che manterrà la glicemia a un livello superiore a 100 mg/dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24-48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un'apparente guarigione clinica.

Metformina cloridrato

Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l'ingestione di quantità > 50 g. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina (vedi AVVERTENZE ). La metformina è dializzabile con una clearance fino a 170 ml/min in buone condizioni emodinamiche. Pertanto, l'emodialisi può essere utile per la rimozione del farmaco accumulato da pazienti in cui si sospetta un sovradosaggio di metformina.

CONTROINDICAZIONI

GLUCOVANCE 2,50 mg è controindicato nei pazienti con:

Malattia renale o disfunzione renale (p. es., come suggerito da livelli di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL [maschi], ≥ 1,4 mg/dL [donne], o clearance della creatinina anormale) che possono anche derivare da condizioni come il collasso cardiovascolare (shock) , infarto miocardico acuto e setticemia (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI ).

Ipersensibilità nota alla metformina cloridrato o alla gliburide.

Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.

Somministrazione concomitante di bosentan.

GLUCOVANCE 500 mg deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti sottoposti a studi radiologici che prevedono la somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati, poiché l'uso di tali prodotti può provocare un'alterazione acuta della funzione renale. (Guarda anche PRECAUZIONI .)

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

GLUCOVANCE combina gliburide e metformina cloridrato, 2 agenti antiiperglicemici con meccanismi d'azione complementari, per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2.

La gliburide sembra abbassare acutamente la glicemia stimolando il rilascio di insulina dal pancreas, un effetto dipendente dal funzionamento delle cellule beta nelle isole pancreatiche. Il meccanismo mediante il quale la gliburide abbassa la glicemia durante la somministrazione a lungo termine non è stato chiaramente stabilito. Con la somministrazione cronica in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante persiste nonostante un graduale declino della risposta secretoria dell'insulina al farmaco. Gli effetti extrapancreatici possono essere coinvolti nel meccanismo d'azione dei farmaci ipoglicemizzanti sulfonilurea orali.

La metformina cloridrato è un agente antiiperglicemico che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2, abbassando la glicemia sia basale che postprandiale. La metformina cloridrato diminuisce la produzione epatica di glucosio, diminuisce l'assorbimento intestinale del glucosio e migliora la sensibilità all'insulina aumentando l'assorbimento e l'utilizzo periferico del glucosio.

Farmacocinetica

Assorbimento e biodisponibilità

GLUCOVANZA

Negli studi di biodisponibilità di GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg e 5 mg/500 mg, l'area media sotto la curva concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC) per il componente gliburide era rispettivamente del 18% e del 7% maggiore di quella di Micronase® marca di gliburide co-somministrata con metformina. Il componente gliburide di GLUCOVANCE, quindi, non è bioequivalente a Micronase®. Il componente metformina di GLUCOVANCE 400 mg è bioequivalente alla metformina co-somministrata con gliburide.

Dopo la somministrazione di una singola compressa di GLUCOVANCE 5 mg/500 mg con una soluzione di glucosio al 20% o una soluzione di glucosio al 20% con il cibo, non vi è stato alcun effetto del cibo sulla Cmax e un effetto relativamente piccolo del cibo sull'AUC della gliburide componente. Il Tmax per il componente gliburide è stato ridotto da 7,5 ore a 2,75 ore con il cibo rispetto alla stessa compressa somministrata a digiuno con una soluzione di glucosio al 20%. Il significato clinico di un Tmax precedente per la gliburide dopo il cibo non è noto. L'effetto del cibo sulla farmacocinetica del componente metformina era indeterminato.

gliburide

Studi a dose singola con compresse di Micronase® in soggetti normali hanno dimostrato un assorbimento significativo di gliburide entro 1 ora, livelli massimi di farmaco a circa 4 ore e livelli bassi ma rilevabili a 24 ore. I livelli sierici medi di gliburide, come riflesso dalle aree sotto la curva concentrazione sierica-tempo, aumentano in proporzione ai corrispondenti aumenti della dose. Non è stata stabilita la bioequivalenza tra GLUCOVANCE 500 mg e prodotti a base di gliburide monoingrediente.

Metformina cloridrato

La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg somministrata a digiuno è compresa tra il 50% e il 60% circa. Gli studi che utilizzano dosi orali singole di compresse di metformina da 500 mg e 1500 mg e da 850 mg a 2550 mg indicano che vi è una mancanza di proporzionalità della dose con l'aumento delle dosi, che è dovuta al ridotto assorbimento piuttosto che all'alterazione dell'eliminazione. Il cibo riduce l'entità e ritarda leggermente l'assorbimento di metformina, come dimostrato da una concentrazione di picco inferiore di circa il 40% e un'AUC plasmatica inferiore del 25% e un prolungamento di 35 minuti del tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco dopo la somministrazione di un singolo 850 mg compressa di metformina con il cibo, rispetto alla stessa compressa somministrata a digiuno. La rilevanza clinica di queste diminuzioni non è nota.

Distribuzione

gliburide

farmaci sulfonilurea sono ampiamente legati alle proteine sieriche. Lo spostamento dai siti di legame alle proteine da parte di altri farmaci può portare a una maggiore azione ipoglicemizzante. In vitro, il legame proteico mostrato dalla gliburide è prevalentemente non ionico, mentre quello di altre sulfoniluree (cloropropamide, tolbutamide, tolazamide) è prevalentemente ionico. I farmaci acidi, come il fenilbutazone, il warfarin e i salicilati, spostano le sulfoniluree a legame ionico dalle proteine sieriche in misura molto maggiore rispetto al gliburide a legame non ionico. Non è stato dimostrato che questa differenza nel legame proteico si traduca in un minor numero di interazioni farmacologiche con compresse di gliburide nell'uso clinico.

Metformina cloridrato

Il volume di distribuzione apparente (V/F) della metformina dopo singole dosi orali di 850 mg era in media di 654±358 L. La metformina si lega in modo trascurabile alle proteine plasmatiche. La metformina si divide negli eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. Alle solite dosi cliniche e schemi posologici di metformina, le concentrazioni plasmatiche di metformina allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente

Metabolismo ed eliminazione

gliburide

La diminuzione della gliburide nel siero di individui normali sani è bifasica; l'emivita terminale è di circa 10 ore. Il principale metabolita della gliburide è il derivato 4-trans-idrossi. Si verifica anche un secondo metabolita, il derivato 3-cis-idrossi. Questi metaboliti probabilmente non contribuiscono a un'azione ipoglicemizzante significativa nell'uomo poiché sono solo debolmente attivi (1/400 e 1/40 attivi, rispettivamente, come gliburide) nei conigli. La gliburide viene escreta come metaboliti nella bile e nelle urine, circa il 50% per ciascuna via. Questa doppia via escretrice è qualitativamente diversa da quella di altre sulfoniluree, che vengono escrete principalmente nelle urine.

Metformina cloridrato

Studi a dose singola per via endovenosa in soggetti normali hanno dimostrato che la metformina viene escreta immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (nell'uomo non sono stati identificati metaboliti) né escrezione biliare. La clearance renale (vedere Tabella 1) è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione plasmatica di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione.

Popolazioni speciali

Pazienti con diabete di tipo 2

Studi a dosi multiple con gliburide in pazienti con diabete di tipo 2 dimostrano curve concentrazione-tempo del livello di farmaco simili agli studi a dose singola, indicando l'assenza di accumulo di farmaco nei depositi di tessuto.

In presenza di una normale funzionalità renale, non vi sono differenze tra la farmacocinetica di metformina a dose singola o multipla tra i pazienti con diabete di tipo 2 e i soggetti normali (vedere Tabella 1), né vi è alcun accumulo di metformina in entrambi i gruppi alla normale clinica dosi.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica per gliburide o metformina.

Insufficienza renale

Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica della gliburide nei pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (basata sulla clearance della creatinina), l'emivita plasmatica e ematica della metformina è prolungata e la clearance renale è ridotta in proporzione alla diminuzione della clearance della creatinina (vedere Tabella 1; vedere anche AVVERTENZE ).

Geriatria

Non ci sono informazioni sulla farmacocinetica della gliburide nei pazienti anziani.

dati limitati provenienti da studi farmacocinetici controllati sulla metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale è ridotta, l'emivita è prolungata e la Cmax è aumentata rispetto a soggetti giovani sani. Da questi dati, sembra che la variazione della farmacocinetica della metformina con l'invecchiamento sia principalmente spiegata da una variazione della funzione renale (vedere Tabella 1). Il trattamento con metformina non deve essere iniziato in pazienti di età ≥ 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non dimostri che la funzione renale non è ridotta.

Pediatria

Dopo la somministrazione di una singola compressa orale di GLUCOPHAGE® (metformina cloridrato) da 500 mg con il cibo, la media geometrica della Cmax e dell'AUC di metformina differiva

Dopo la somministrazione di una singola compressa orale di GLUCOVANCE con il cibo, la media geometrica della gliburide C e l'AUC normalizzate per la dose in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 (11-16 anni di età, n=28, peso corporeo medio di 97 kg) differivano

Genere

Non ci sono informazioni sull'effetto del sesso sulla farmacocinetica della gliburide.

I parametri farmacocinetici della metformina non differivano significativamente nei soggetti con o senza diabete di tipo 2 quando analizzati in base al sesso (maschi=19, femmine=16). Allo stesso modo, in studi clinici controllati su pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico della metformina era paragonabile nei maschi e nelle femmine.

Gara

Non sono disponibili informazioni sulle differenze razziali nella farmacocinetica della gliburide.

Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina in base alla razza. In studi clinici controllati sulla metformina in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico era paragonabile nei bianchi (n=249), nei neri (n=51) e negli ispanici (n=24).

Studi clinici

Pazienti con controllo glicemico inadeguato solo con dieta ed esercizio fisico

In uno studio clinico statunitense, in doppio cieco e multicentrico di 20 settimane, un totale di 806 pazienti con diabete di tipo 2 mai trattati con farmaci, la cui iperglicemia non era adeguatamente controllata con dieta ed esercizio da soli (glicemia basale a digiuno [FPG]

Il trattamento con GLUCOVANCE ha comportato una riduzione significativamente maggiore dell'HbAc e della glicemia postprandiale (PPG) rispetto a gliburide, metformina o placebo. Inoltre, la terapia con GLUCOVANCE ha comportato una maggiore riduzione dell'FPG rispetto a gliburide, metformina o placebo, ma le differenze rispetto a gliburide e metformina non hanno raggiunto la significatività statistica.

I cambiamenti nel profilo lipidico associati al trattamento con GLUCOVANCE 2,50 mg erano simili a quelli osservati con gliburide, metformina e placebo.

Lo studio in doppio cieco, controllato con placebo descritto sopra ha limitato l'arruolamento ai pazienti con HbA1c

Pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla sola sulfonilurea

In uno studio clinico statunitense, in doppio cieco, con controllo attivo di 16 settimane, un totale di 639 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato (HbA1c media al basale 9,5%, FPG medio al basale 213 mg/dl) mentre erano trattati con almeno metà della dose massima di una sulfonilurea (p. es., gliburide 10 mg, glipizide 20 mg) è stata randomizzata a ricevere gliburide (dose fissa, 20 mg), metformina (500 mg), GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg o GLUCOVANCE 5 mg /500 mg. Le dosi di metformina e GLUCOVANCE sono state titolate fino a un massimo di 4 compresse al giorno secondo necessità per raggiungere FPG

Dopo 16 settimane, non vi è stato alcun cambiamento significativo nell'HbAc media nei pazienti randomizzati alla terapia con gliburide o metformina. Il trattamento con GLUCOVANCE 2,50 mg a dosi fino a 20 mg/2000 mg al giorno ha comportato una significativa riduzione di HbA1c, FPG e PPG rispetto al basale rispetto alla gliburide o alla sola metformina.

Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia GLUCOVANCE 400 mg

In uno studio clinico statunitense, in doppio cieco e multicentrico di 24 settimane, i pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con l'attuale terapia antiiperglicemizzante orale (sia in monoterapia che in combinazione) sono stati prima trasferiti a GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg compresse in aperto e titolati ad una dose massima giornaliera di 10 mg/2000 mg. Un totale di 365 pazienti non adeguatamente controllati (HbA1c > 7,0% e ≤ 10%) dopo 10-12 settimane di una dose giornaliera di GLUCOVANCE 500 mg di almeno 7,5 mg/1500 mg sono stati randomizzati a ricevere una terapia aggiuntiva con rosiglitazone 4 mg o placebo una volta al giorno . Dopo 8 settimane, la dose di rosiglitazone è stata aumentata fino a un massimo di 8 mg al giorno secondo necessità per raggiungere un target glicemico giornaliero medio di 126 mg/dL o HbA1c

Per i pazienti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con GLUCOVANCE 400 mg, l'aggiunta di rosiglitazone, rispetto al placebo, ha determinato una significativa riduzione di HbAbA e FPG.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

GLUCOVANCE® (gliburide e metformina HCl) Compresse

AVVERTENZA: un piccolo numero di persone che hanno assunto metformina cloridrato ha sviluppato una condizione grave chiamata acidosi lattica. I reni che funzionano correttamente sono necessari per aiutare a prevenire l'acidosi lattica. La maggior parte delle persone con problemi renali non deve assumere GLUCOVANCE. (Vedere le domande n. 9-13.)

Q1. Perché devo prendere GLUCOVANCE 5 mg?

Il medico le ha prescritto GLUCOVANCE 500 mg per il trattamento del diabete di tipo 2. Questo è anche noto come diabete mellito non insulino-dipendente.

Q2. Cos'è il diabete di tipo 2?

Le persone con diabete non sono in grado di produrre abbastanza insulina e/o rispondono normalmente all'insulina prodotta dal loro corpo. Quando ciò accade, lo zucchero (glucosio) si accumula nel sangue. Ciò può portare a seri problemi medici, inclusi danni ai reni, amputazioni e cecità. Il diabete è anche strettamente legato alle malattie cardiache. L'obiettivo principale del trattamento del diabete è di abbassare il livello di zucchero nel sangue a un livello normale.

Q3. Perché è importante controllare il diabete di tipo 2?

L'obiettivo principale del trattamento del diabete è di abbassare il livello di zucchero nel sangue a un livello normale. Gli studi hanno dimostrato che un buon controllo della glicemia può prevenire o ritardare complicazioni, come malattie cardiache, malattie renali o cecità.

Q4. Come viene solitamente controllato il diabete di tipo 2?

La glicemia alta può essere abbassata con dieta ed esercizio fisico, una serie di farmaci per via orale e iniezioni di insulina. Prima di prendere GLUCOVANCE 2,50 mg dovresti prima cercare di controllare il tuo diabete attraverso l'esercizio e la perdita di peso. Anche se sta assumendo GLUCOVANCE, deve comunque fare esercizio e seguire la dieta raccomandata per il suo diabete.

Q5. GLUCOVANCE 400 mg funziona in modo diverso da altri farmaci per il controllo del glucosio?

Sì, lo fa. GLUCOVANCE 400mg combina 2 farmaci ipoglicemizzanti, gliburide e metformina. Questi 2 farmaci lavorano insieme per migliorare i diversi difetti metabolici riscontrati nel diabete di tipo 2. La gliburide abbassa la glicemia principalmente provocando il rilascio di una quantità maggiore di insulina dal corpo e la metformina abbassa la glicemia, in parte, aiutando il corpo a utilizzare la propria insulina in modo più efficace. Insieme, sono efficienti nell'aiutarti a ottenere un migliore controllo del glucosio.

Q6. Cosa succede se la mia glicemia è ancora troppo alta?

Quando la glicemia non può essere abbassata a sufficienza da GLUCOVANCE, il medico può prescrivere insulina iniettabile o adottare altre misure per controllare il diabete.

Q7. GLUCOVANCE 400mg può causare effetti collaterali?

GLUCOVANCE 2,50 mg, come tutti i farmaci per abbassare la glicemia, può causare effetti collaterali in alcuni pazienti. La maggior parte di questi effetti collaterali sono minori. Tuttavia, ci sono anche effetti collaterali gravi, ma rari, correlati a GLUCOVANCE (vedere Q9-Q13).

Q8. Quali sono gli effetti collaterali più comuni di GLUCOVANCE 500 mg?

Gli effetti collaterali più comuni di GLUCOVANCE 5 mg sono normalmente minori come diarrea, nausea e mal di stomaco. Se si verificano questi effetti collaterali, di solito si verificano durante le prime settimane di terapia. Assumere GLUCOVANCE con i pasti può aiutare a ridurre questi effetti collaterali.

Meno frequentemente, possono verificarsi sintomi di ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue), come stordimento, vertigini, tremori o fame. Il rischio di sintomi ipoglicemici aumenta quando si saltano i pasti, si consuma troppo alcol o si fa esercizio fisico intenso senza cibo a sufficienza. Seguire il consiglio del medico può aiutarti a evitare questi sintomi.

Q9. Ci sono effetti collaterali gravi che GLUCOVANCE può causare?

Le persone che hanno una condizione nota come carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e che assumono GLUCOVANCE possono sviluppare anemia emolitica (rapida rottura dei globuli rossi). Il deficit di G6PD di solito è familiare. Informi il medico se a lei o ai suoi familiari è stato diagnosticato un deficit di G6PD prima di iniziare a prendere GLUCOVANCE.

GLUCOVANCE raramente provoca gravi effetti collaterali. L'effetto collaterale più grave che può causare GLUCOVANCE 2,50 mg è chiamato acidosi lattica.

Q10. Cos'è l'acido lattico e può succedere a me?

L'acidosi lattica è causata da un accumulo di acido lattico nel sangue. L'acidosi lattica associata alla metformina è rara e si è verificata principalmente in persone i cui reni non funzionavano normalmente. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa 1 paziente su 33.000 che assumevano metformina nel corso di un anno. Sebbene rara, se si verifica acidosi lattica, può essere fatale fino alla metà dei casi.

È anche importante che il tuo fegato funzioni normalmente quando prendi GLUCOVANCE. Il fegato aiuta a rimuovere l'acido lattico dal flusso sanguigno.

Il medico controllerà il diabete e di tanto in tanto potrà eseguirle esami del sangue per assicurarsi che i suoi reni e il suo fegato funzionino normalmente.

Non ci sono prove che GLUCOVANCE causi danni ai reni o al fegato.

Q11. Ci sono altri fattori di rischio per l'acidosi lattica?

Il rischio di sviluppare acidosi lattica dall'assunzione di GLUCOVANCE 400 mg è molto basso fintanto che i reni e il fegato sono sani. Tuttavia, alcuni fattori possono aumentare il rischio perché possono influenzare la funzionalità renale ed epatica. Dovresti discutere del tuo rischio con il tuo medico.

Non dovresti prendere GLUCOVANCE 400 mg se:

• Hai problemi cronici ai reni o al fegato
• Hai un'insufficienza cardiaca congestizia che viene trattata con farmaci, ad esempio digossina (Lanoxin®) o furosemide (Lasix®)
• Bevi alcolici in modo eccessivo (sempre o "abbuffate" a breve termine)
• Sei gravemente disidratato (hai perso una grande quantità di liquidi corporei)
• Avrai alcune procedure radiografiche con agenti di contrasto iniettabili
• Stai per subire un intervento chirurgico
• Sviluppi una condizione grave, come un infarto, una grave infezione o un ictus
• Hai ≥ 80 anni di età e NON ti sei sottoposto a test di funzionalità renale

Q12. Quali sono i sintomi dell'acidosi lattica?

Alcuni dei sintomi includono: sentirsi molto deboli, stanchi oa disagio; dolore muscolare insolito; problema respiratorio; disagio allo stomaco insolito o inaspettato; sentire freddo; sensazione di vertigini o stordimento; o sviluppare improvvisamente un battito cardiaco lento o irregolare.

Se nota questi sintomi o se le sue condizioni mediche sono improvvisamente cambiate, interrompa l'assunzione di GLUCOVANCE compresse e chiami immediatamente il medico. L'acidosi lattica è un'emergenza medica che deve essere trattata in ospedale.

Q13. Cosa deve sapere il mio medico per ridurre il rischio di acidosi lattica?

Informi il medico se ha una malattia che provoca vomito, diarrea e/o febbre grave o se l'assunzione di liquidi è significativamente ridotta. Queste situazioni possono portare a una grave disidratazione e potrebbe essere necessario interrompere temporaneamente l'assunzione di GLUCOVANCE 400 mg.

Dovresti informare il tuo medico se hai intenzione di sottoporti a interventi chirurgici o procedure radiografiche specializzate che richiedono l'iniezione di agenti di contrasto. In questi casi, la terapia con GLUCOVANCE 2,50 mg dovrà essere interrotta temporaneamente.

Q14. Posso prendere GLUCOVANCE 500 mg con altri farmaci?

Ricorda al tuo medico che stai assumendo GLUCOVANCE 2,50 mg quando viene prescritto un nuovo farmaco o viene apportata una modifica al modo in cui prendi un farmaco già prescritto. GLUCOVANCE 400 mg può interferire con il modo in cui agiscono alcuni farmaci e alcuni farmaci possono interferire con l'azione di GLUCOVANCE.

Non prenda GLUCOVANCE se sta assumendo bosentan usato per l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH), che è la pressione sanguigna alta nei vasi dei polmoni.

Q15. Cosa succede se rimango incinta mentre prendo GLUCOVANCE 400 mg?

Informi il medico se prevede di rimanere incinta o se è rimasta incinta. Come con altri farmaci per il controllo del glucosio orale, non deve assumere GLUCOVANCE durante la gravidanza.

Di solito il medico prescriverà l'insulina durante la gravidanza. Come con tutti i farmaci, tu e il tuo medico dovreste discutere dell'uso di GLUCOVANCE 5 mg se state allattando un bambino.

Q16. Come prendo GLUCOVANCE?

Il medico le dirà quante compresse di GLUCOVANCE prendere e con quale frequenza. Questo dovrebbe anche essere stampato sull'etichetta della tua prescrizione. Probabilmente inizierai con una dose bassa di GLUCOVANCE 400 mg e la tua dose verrà aumentata gradualmente fino a quando la tua glicemia non sarà controllata.

Q17. Dove posso ottenere maggiori informazioni su GLUCOVANCE 400mg?

Questo opuscolo è un riassunto delle informazioni più importanti su GLUCOVANCE. In caso di domande o problemi, dovresti parlare con il tuo medico o altro operatore sanitario del diabete di tipo 2, nonché di GLUCOVANCE e dei suoi effetti collaterali. C'è anche un foglio illustrativo (foglio illustrativo) scritto per gli operatori sanitari che il farmacista può farti leggere.