Diflucan 50mg, 100mg, 150mg, 200mg Fluconazole Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.
Che cos'è Diflucan e come si usa?
Diflucan è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi delle infezioni fungine. Diflucan 50 mg può essere usato da solo o con altri farmaci.
Diflucan 100 mg appartiene a una classe di farmaci chiamati antimicotici.
Quali sono gli effetti collaterali di Diflucan 150 mg?
Diflucan 100 mg può causare gravi effetti collaterali tra cui:
- battito cardiaco veloce o martellante,
- svolazzare nel tuo petto,
- fiato corto,
- vertigini improvvise,
- febbre,
- brividi,
- dolori muscolari,
- sintomi influenzali,
- lividi o sanguinamenti facili,
- debolezza insolita,
- convulsioni (convulsioni),
- eruzioni cutanee o lesioni,
- perdita di appetito,
- dolore alla parte superiore dello stomaco,
- urina scura,
- sgabello color argilla, e
- ingiallimento degli occhi o della pelle (ittero)
Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.
Gli effetti collaterali più comuni di Diflucan includono:
- nausea,
- mal di stomaco,
- diarrea,
- mal di stomaco,
- male alla testa,
- vertigini, e
- cambia il tuo senso del gusto
Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.
Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Diflucan. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.
Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.
DESCRIZIONE
DIFLUCAN® (fluconazolo), il primo di una nuova sottoclasse di agenti antimicotici triazolici sintetici, è disponibile in compresse per somministrazione orale, come polvere per sospensione orale.
Il fluconazolo è designato chimicamente come alcol benzilico 2,4-difluoro-α,α1-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil) con una formula empirica di C13H12F2N6O e peso molecolare di 306,3. La formula strutturale è:
Il fluconazolo è un solido cristallino bianco leggermente solubile in acqua e soluzione salina.
Le compresse di DIFLUCAN contengono 50, 100, 150 o 200 mg di fluconazolo e i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, calcio fosfato bibasico anidro, povidone, croscarmellosa sodica, colorante in lacca di alluminio FD&C Red n. 40 e magnesio stearato.
DIFLUCAN per sospensione orale contiene 350 mg o 1400 mg di fluconazolo e i seguenti eccipienti: saccarosio, sodio citrato diidrato, acido citrico anidro, sodio benzoato, biossido di titanio, biossido di silicio colloidale, gomma di xantano e aroma naturale di arancia. Dopo la ricostituzione con 24 ml di acqua distillata o acqua purificata (USP), ogni ml di sospensione ricostituita contiene 10 mg o 40 mg di fluconazolo.
INDICAZIONI
DIFLUCAN (fluconazolo) è indicato per il trattamento di:
- Candidosi vaginale (infezioni vaginali da lievito dovute a Candida).
- Candidosi orofaringea ed esofagea. In studi aperti non comparativi su un numero relativamente piccolo di pazienti, DIFLUCAN si è dimostrato efficace anche per il trattamento delle infezioni del tratto urinario da Candida, della peritonite e delle infezioni sistemiche da Candida, tra cui candidemia, candidosi disseminata e polmonite.
- Meningite criptococcica. Prima di prescrivere DIFLUCAN (fluconazolo) per i pazienti affetti da AIDS con meningite criptococcica, vedere Studi clinici sezione. Non sono stati condotti studi di confronto di DIFLUCAN 150 mg con amfotericina B in pazienti non infetti da HIV.
Profilassi
DIFLUCAN è indicato anche per ridurre l'incidenza di candidosi nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo che ricevono chemioterapia citotossica e/o radioterapia.
campioni per la coltura fungina e altri studi di laboratorio pertinenti (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima della terapia per isolare e identificare gli organismi causali. La terapia può essere istituita prima che siano noti i risultati delle colture e di altri studi di laboratorio; tuttavia, una volta che questi risultati diventano disponibili, la terapia antinfettiva deve essere adeguata di conseguenza.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE
Dosaggio e somministrazione negli adulti
Dose singola
Candidosi vaginale
Il dosaggio raccomandato di DIFLUCAN per la candidosi vaginale è di 150 mg in dose orale singola.
Dose multipla
POICHÉ L'ASSORBIMENTO ORALE È RAPIDO E QUASI COMPLETO, LA DOSE GIORNALIERA DI DIFLUCAN (FLUCONAZOLO) È LA STESSA PER LA SOMMINISTRAZIONE ORALE (COMPRESSE E SOSPENSIONE) E ENDOVENOSA. In generale, il primo giorno di terapia si raccomanda una dose di carico pari al doppio della dose giornaliera per ottenere concentrazioni plasmatiche vicine allo stato stazionario entro il secondo giorno di terapia.
La dose giornaliera di DIFLUCAN 100 mg per il trattamento di infezioni diverse dalla candidosi vaginale deve essere basata sull'organismo infettante e sulla risposta del paziente alla terapia. Il trattamento deve essere continuato fino a quando i parametri clinici o gli esami di laboratorio indicano che l'infezione fungina attiva si è attenuata. Un periodo di trattamento inadeguato può portare alla recidiva dell'infezione attiva. I pazienti con AIDS e meningite criptococcica o candidosi orofaringea ricorrente di solito richiedono una terapia di mantenimento per prevenire le ricadute.
Candidosi orofaringea
Il dosaggio raccomandato di DIFLUCAN per la candidosi orofaringea è di 200 mg il primo giorno, seguito da 100 mg una volta al giorno. L'evidenza clinica della candidosi orofaringea generalmente si risolve entro diversi giorni, ma il trattamento deve essere continuato per almeno 2 settimane per ridurre la probabilità di recidiva.
Candidosi esofagea
Il dosaggio raccomandato di DIFLUCAN 200 mg per la candidosi esofagea è di 200 mg il primo giorno, seguito da 100 mg una volta al giorno. Possono essere utilizzate dosi fino a 400 mg/die, in base al giudizio medico sulla risposta del paziente alla terapia. I pazienti con candidosi esofagea devono essere trattati per un minimo di tre settimane e per almeno due settimane dopo la risoluzione dei sintomi.
Infezioni sistemiche da Candida
Per le infezioni sistemiche da Candida, tra cui candidemia, candidosi disseminata e polmonite, non sono stati stabiliti il dosaggio terapeutico ottimale e la durata della terapia. In studi aperti e non comparativi su un piccolo numero di pazienti sono state utilizzate dosi fino a 400 mg al giorno.
Infezioni delle vie urinarie e peritonite
Per il trattamento delle infezioni del tratto urinario da Candida e della peritonite, sono state utilizzate dosi giornaliere da 50 a 200 mg in studi aperti e non comparativi su un piccolo numero di pazienti.
Meningite criptococcica
Il dosaggio raccomandato per il trattamento della meningite criptococcica acuta è di 400 mg il primo giorno, seguito da 200 mg una volta al giorno. Può essere utilizzato un dosaggio di 400 mg una volta al giorno, in base al giudizio medico sulla risposta del paziente alla terapia. La durata raccomandata del trattamento per la terapia iniziale della meningite criptococcica va da 10 a 12 settimane dopo che il liquido cerebrospinale è diventato negativo alla coltura. Il dosaggio raccomandato di DIFLUCAN 150 mg per la soppressione della ricaduta della meningite criptococcica nei pazienti con AIDS è di 200 mg una volta al giorno.
Profilassi nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo
La dose giornaliera raccomandata di DIFLUCAN per la prevenzione della candidosi nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo è di 400 mg, una volta al giorno. I pazienti che si prevede abbiano una granulocitopenia grave (meno di 500 cellule di neutrofili/mm³) devono iniziare la profilassi con DIFLUCAN diversi giorni prima dell'inizio previsto della neutropenia e continuare per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita al di sopra di 1000 cellule/mm³.
Dosaggio e somministrazione nei bambini
Il seguente schema di equivalenza della dose dovrebbe generalmente fornire un'esposizione equivalente nei pazienti pediatrici e adulti:
L'esperienza con DIFLUCAN nei neonati è limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA .) Sulla base dell'emivita prolungata osservata nei neonati prematuri (età gestazionale da 26 a 29 settimane), questi bambini, nelle prime due settimane di vita, devono ricevere lo stesso dosaggio (mg/kg) dei bambini più grandi, ma somministrato ogni 72 ore. Dopo le prime due settimane, questi bambini devono essere somministrati una volta al giorno. Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica di DIFLUCAN nei neonati a termine.
Candidosi orofaringea
Il dosaggio raccomandato di DIFLUCAN 150 mg per la candidosi orofaringea nei bambini è di 6 mg/kg il primo giorno, seguito da 3 mg/kg una volta al giorno. Il trattamento deve essere somministrato per almeno 2 settimane per ridurre la probabilità di ricaduta.
Candidosi esofagea
Per il trattamento della candidosi esofagea, il dosaggio raccomandato di DIFLUCAN nei bambini è di 6 mg/kg il primo giorno, seguito da 3 mg/kg una volta al giorno. Possono essere utilizzate dosi fino a 12 mg/kg/die, sulla base del giudizio medico sulla risposta del paziente alla terapia. I pazienti con candidosi esofagea devono essere trattati per un minimo di tre settimane e per almeno 2 settimane dopo la risoluzione dei sintomi.
Infezioni sistemiche da Candida
Per il trattamento della candidemia e delle infezioni diffuse da Candida, sono state utilizzate dosi giornaliere da 6 a 12 mg/kg/die in uno studio aperto e non comparativo su un piccolo numero di bambini.
Meningite criptococcica
Per il trattamento della meningite acuta da criptococco, il dosaggio raccomandato è di 12 mg/kg il primo giorno, seguito da 6 mg/kg una volta al giorno. Può essere utilizzato un dosaggio di 12 mg/kg una volta al giorno, in base al giudizio medico sulla risposta del paziente alla terapia. La durata raccomandata del trattamento per la terapia iniziale della meningite criptococcica va da 10 a 12 settimane dopo che il liquido cerebrospinale è diventato negativo alla coltura. Per la soppressione della ricaduta della meningite criptococcica nei bambini con AIDS, la dose raccomandata di DIFLUCAN è di 6 mg/kg una volta al giorno.
Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale compromessa
Il fluconazolo viene eliminato principalmente per escrezione renale come farmaco immodificato. Non è necessario modificare la terapia a dose singola per la candidosi vaginale a causa della funzionalità renale compromessa. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa che riceveranno dosi multiple di DIFLUCAN, deve essere somministrata una dose di carico iniziale compresa tra 50 mg e 400 mg. Dopo la dose di carico, la dose giornaliera (secondo l'indicazione) deve essere basata sulla seguente tabella:
pazienti in emodialisi devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni emodialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla loro clearance della creatinina.
Questi sono aggiustamenti della dose suggeriti in base alla farmacocinetica dopo la somministrazione di dosi multiple. Potrebbero essere necessari ulteriori aggiustamenti a seconda delle condizioni cliniche.
Quando la creatinina sierica è l'unica misura disponibile della funzione renale, per stimare la clearance della creatinina negli adulti deve essere utilizzata la seguente formula (basata su sesso, peso ed età del paziente):
Maschi: Peso (kg) × (140 – età)/ 72 × creatinina sierica (mg/100 ml)
Femmine: 0,85 × sopra il valore
Sebbene la farmacocinetica del fluconazolo non sia stata studiata nei bambini con insufficienza renale, la riduzione del dosaggio nei bambini con insufficienza renale dovrebbe essere parallela a quella raccomandata per gli adulti. La seguente formula può essere utilizzata per stimare la clearance della creatinina nei bambini:
× lunghezza o altezza lineare (cm)/creatinina sierica (mg/100 ml)
(Dove K=0,55 per i bambini di età superiore a 1 anno e 0,45 per i neonati.)
Amministrazione
DIFLUCAN 100 mg viene somministrato per via orale. DIFLUCAN può essere assunto con o senza cibo.
Istruzioni per miscelare la sospensione orale
Preparare una sospensione al momento dell'erogazione come segue: picchiettare il flacone fino a quando tutta la polvere scorre liberamente. Per ricostituire, aggiungere 24 ml di acqua distillata o acqua purificata (USP) al flacone di fluconazolo e agitare vigorosamente per sospendere la polvere. Ciascun flacone consegnerà 35 ml di sospensione. Le concentrazioni delle sospensioni ricostituite sono le seguenti:
Nota: agitare bene la sospensione orale prima dell'uso. Conservare la sospensione ricostituita tra 86°F (30°C) e 41°F (5°C) ed eliminare la parte non utilizzata dopo 2 settimane. Proteggere dal gelo.
COME FORNITO
DIFLUCAN 100 mg compresse le compresse rosa trapezoidali contenenti 50, 100 o 200 mg di fluconazolo sono confezionate in flaconi o blister monodose. Le compresse di fluconazolo da 150 mg sono rosa e di forma ovale, confezionate in un blister monodose.
Le compresse DIFLUCAN sono fornite come segue:
DIFLUCAN 50 mg compresse : Inciso con “DIFLUCAN” e “50” sul fronte e “ROERIG” sul retro.
NDC 0049-3410-30 Bottiglie da 30
DIFLUCAN 100 mg compresse : Inciso con “DIFLUCAN” e “100” sul fronte e “ROERIG” sul retro.
NDC 0049-3420-30 Bottiglie da 30 NDC 0049-3420-41 Confezione monodose da 100
DIFLUCAN 150 mg compresse : Inciso con “DIFLUCAN” e “150” sul fronte e “ROERIG” sul retro.
NDC 0049-3500-79 Confezione monodose da 1
DIFLUCAN 200 mg compresse : Inciso con “DIFLUCAN” e “200” sul fronte e “ROERIG” sul retro.
NDC 0049-3430-30 Bottiglie da 30 NDC 0049-3430-41 Confezione monodose da 100
Magazzinaggio
Conservare le compresse a una temperatura inferiore a 30°C (86°F).
DIFLUCAN 100mg per sospensione orale : DIFLUCAN per sospensione orale viene fornito come polvere aromatizzata all'arancia per fornire 35 ml per flacone come segue:
NDC 0049-3440-19 Fluconazolo 350 mg per flacone NDC 0049-3450-19 Fluconazolo 1400 mg per flacone
Magazzinaggio
Conservare la polvere secca a una temperatura inferiore a 30 °C (86 °F). Conservare la sospensione ricostituita tra 86°F (30°C) e 41°F (5°C) ed eliminare la parte non utilizzata dopo 2 settimane. Proteggere dal gelo.
Distribuito da: Roerig Division di Pfizer Inc., NY, NY 10017. Revisionato: ottobre 2021
EFFETTI COLLATERALI
DIFLUCAN è generalmente ben tollerato.
In alcuni pazienti, in particolare quelli con gravi malattie sottostanti come l'AIDS e il cancro, sono stati osservati cambiamenti nei risultati dei test di funzionalità renale ed ematologica e anomalie epatiche durante il trattamento con fluconazolo e agenti comparativi, ma il significato clinico e la relazione con il trattamento sono incerti.
Nei pazienti che ricevono una singola dose per candidosi vaginale
Durante studi clinici comparativi condotti negli Stati Uniti, 448 pazienti con candidosi vaginale sono stati trattati con DIFLUCAN, 150 mg in dose singola. L'incidenza complessiva degli effetti collaterali eventualmente correlati a DIFUCAN è stata del 26%. In 422 pazienti che hanno ricevuto agenti comparativi attivi, l'incidenza è stata del 16%. Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni riportati nei pazienti che hanno ricevuto 150 mg di fluconazolo in dose singola per la vaginite sono stati mal di testa (13%), nausea (7%) e dolore addominale (6%). Altri effetti collaterali riportati con un'incidenza uguale o superiore all'1% includevano diarrea (3%), dispepsia (1%), vertigini (1%) e alterazione del gusto (1%). La maggior parte degli effetti collaterali riportati erano di gravità da lieve a moderata. Raramente, nell'esperienza di marketing sono stati segnalati angioedema e reazione anafilattica.
Nei pazienti che ricevono dosi multiple per altre infezioni
Il 16% degli oltre 4000 pazienti trattati con DIFLUCAN (fluconazolo) in studi clinici di 7 giorni o più ha manifestato eventi avversi. Il trattamento è stato interrotto nell'1,5% dei pazienti a causa di eventi clinici avversi e nell'1,3% dei pazienti a causa di anomalie nei test di laboratorio.
Gli eventi avversi clinici sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti infetti da HIV (21%) rispetto ai pazienti non infetti da HIV (13%); tuttavia, i modelli nei pazienti con infezione da HIV e non infetti da HIV erano simili. Le percentuali di pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi clinici erano simili nei due gruppi (1,5%).
I seguenti eventi avversi clinici correlati al trattamento si sono verificati con un'incidenza dell'1% o superiore in 4048 pazienti che hanno ricevuto DIFLUCAN 50 mg per 7 o più giorni negli studi clinici: nausea 3,7%, cefalea 1,9%, rash cutaneo 1,8%, vomito 1,7%, addominale dolore 1,7% e diarrea 1,5%.
Epato-biliare
Negli studi clinici combinati e nell'esperienza di marketing, si sono verificati rari casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con DIFLUCAN. (Vedere AVVERTENZE .) Lo spettro di queste reazioni epatiche variava da lievi aumenti transitori delle transaminasi a epatite clinica, colestasi e insufficienza epatica fulminante, compresi i decessi. È stato osservato che casi di reazioni epatiche fatali si verificano principalmente in pazienti con gravi condizioni mediche di base (prevalentemente AIDS o neoplasie maligne) e spesso durante l'assunzione di più farmaci concomitanti. Reazioni epatiche transitorie, tra cui epatite e ittero, si sono verificate in pazienti senza altri fattori di rischio identificabili. In ciascuno di questi casi, la funzionalità epatica è tornata al valore basale con l'interruzione del trattamento con DIFLUCAN.
In due studi comparativi che hanno valutato l'efficacia di DIFLUCAN per la soppressione della ricaduta della meningite criptococcica, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei livelli mediani di AST (SGOT) da un valore basale di 30 UI/L a 41 UI/L in uno studio e 34 IU/L a 66 UI/L nell'altro. Il tasso complessivo di aumenti delle transaminasi sieriche superiori a 8 volte il limite superiore della norma è stato di circa l'1% nei pazienti trattati con fluconazolo negli studi clinici. Questi aumenti si sono verificati in pazienti con una grave malattia sottostante, prevalentemente AIDS o neoplasie maligne, la maggior parte dei quali stava ricevendo più farmaci concomitanti, inclusi molti noti per essere epatotossici. L'incidenza di transaminasi sieriche anormalmente elevate è stata maggiore nei pazienti che assumevano DIFLUCAN in concomitanza con uno o più dei seguenti farmaci: rifampicina, fenitoina, isoniazide, acido valproico o agenti ipoglicemizzanti sulfonilurea orali.
Esperienza post marketing
Inoltre, durante l'esperienza post-marketing si sono verificati i seguenti eventi avversi.
Immunologico: In rari casi è stata segnalata anafilassi (inclusi angioedema, edema facciale e prurito).
Corpo nel suo insieme: Astenia, stanchezza, febbre, malessere.
Cardiovascolare: Prolungamento del QT, torsione di punta. (Vedere PRECAUZIONI .)
Sistema nervoso centrale: Convulsioni, vertigini.
Ematopoietico e linfatico: Leucopenia, comprese neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia.
metabolico: Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.
Gastrointestinale: Colestasi, secchezza delle fauci, danno epatocellulare, dispepsia, vomito.
Altri sensi: Perversione del gusto.
Sistema muscoloscheletrico: mialgia.
Sistema nervoso: Insonnia, parestesia, sonnolenza, tremore, vertigini.
Pelle e appendici: Pustolosi esantematica acuta generalizzata, eruzione da farmaco inclusa eruzione fissa da farmaco, aumento della sudorazione, disturbi esfoliativi della pelle inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere AVVERTENZE ), alopecia.
Reazioni avverse nei bambini
Il pattern e l'incidenza degli eventi avversi e delle anomalie di laboratorio registrati durante gli studi clinici pediatrici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.
Negli studi clinici di Fase II/III condotti negli Stati Uniti e in Europa, 577 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 giorno e 17 anni sono stati trattati con DIFLUCAN a dosi fino a 15 mg/kg/die per un massimo di 1.616 giorni. Il tredici percento dei bambini ha avuto eventi avversi correlati al trattamento. Gli eventi più comunemente riportati sono stati vomito (5%), dolore addominale (3%), nausea (2%) e diarrea (2%). Il trattamento è stato interrotto nel 2,3% dei pazienti a causa di eventi clinici avversi e nell'1,4% dei pazienti a causa di anomalie nei test di laboratorio. La maggior parte delle anomalie di laboratorio correlate al trattamento erano aumenti delle transaminasi o della fosfatasi alcalina.
Percentuale di pazienti con effetti collaterali correlati al trattamento
INTERAZIONI DI DROGA
(Vedere CONTROINDICAZIONI .) Il fluconazolo è un inibitore moderato del CYP2C9 e del CYP3A4. Il fluconazolo è anche un forte inibitore del CYP2C19. I pazienti trattati con DIFLUCAN, che sono anche trattati in concomitanza con farmaci con una stretta finestra terapeutica metabolizzati attraverso CYP2C9 e CYP3A4, devono essere monitorati per le reazioni avverse associate ai farmaci somministrati in concomitanza. Oltre alle interazioni osservate/documentate menzionate di seguito, esiste il rischio di un aumento della concentrazione plasmatica di altri composti metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 somministrati in concomitanza con fluconazolo. Pertanto, si deve usare cautela quando si usano queste combinazioni e i pazienti devono essere attentamente monitorati. L'effetto inibitorio enzimatico del fluconazolo persiste da 4 a 5 giorni dopo l'interruzione del trattamento con fluconazolo a causa della lunga emivita del fluconazolo. Sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente o potenzialmente significative tra DIFLUCAN 200 mg e i seguenti agenti/classi e sono descritte in maggior dettaglio di seguito:
alfentanil
Uno studio ha osservato una riduzione della clearance e del volume di distribuzione nonché un prolungamento della t½ di alfentanil in seguito al trattamento concomitante con fluconazolo. Un possibile meccanismo d'azione è l'inibizione del fluconazolo del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.
Amiodarone
La somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può aumentare il prolungamento dell'intervallo QT. Occorre prestare attenzione se è necessario l'uso concomitante di fluconazolo e amiodarone, in particolare con fluconazolo ad alte dosi (800 mg).
Amitriptilina, Nortriptilina
Il fluconazolo aumenta l'effetto dell'amitriptilina e della nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all'inizio della terapia di associazione e dopo 1 settimana. Il dosaggio di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato, se necessario.
Amfotericina B
La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B in topi normali e immunosoppressi infetti ha mostrato i seguenti risultati: un piccolo effetto antimicotico additivo nell'infezione sistemica da Candida albicans, nessuna interazione nell'infezione intracranica con Cryptococcus neoformans e antagonismo dei due farmaci nell'infezione sistemica con A .fumigato. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.
Azitromicina
Uno studio in aperto, randomizzato, crossover a tre vie in 18 soggetti sani ha valutato l'effetto di una singola dose orale di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una singola dose orale di 800 mg di fluconazolo, nonché gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica di azitromicina. Non vi è stata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra fluconazolo e azitromicina.
Calcio-antagonisti
Alcuni calcioantagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo ha il potenziale per aumentare l'esposizione sistemica degli antagonisti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi.
Carbamazepina
Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento della carbamazepina sierica del 30%. Esiste il rischio di sviluppare tossicità da carbamazepina. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di carbamazepina a seconda delle misurazioni/dell'effetto della concentrazione.
Celecoxib
Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Può essere necessaria metà della dose di celecoxib in combinazione con fluconazolo.
Anticoagulanti di tipo cumarinico
Il tempo di protrombina può aumentare nei pazienti che ricevono contemporaneamente DIFLUCAN 150 mg e anticoagulanti di tipo cumarinico. Nell'esperienza post-marketing, come con altri antimicotici azolici, sono stati segnalati eventi emorragici (lividi, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione con l'aumento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano fluconazolo in concomitanza con warfarin. Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti che ricevono DIFLUCAN 50 mg e anticoagulanti di tipo cumarinico. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Ciclofosfamide
La terapia di associazione con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. La combinazione può essere utilizzata tenendo in maggiore considerazione il rischio di aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica.
Ciclosporina
DIFLUCAN 100 mg aumenta significativamente i livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto renale con o senza insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina e della creatinina sierica nei pazienti che assumono DIFLUCAN e ciclosporina. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .) Questa combinazione può essere utilizzata riducendo il dosaggio di ciclosporina a seconda della concentrazione di ciclosporina.
Fentanil
È stato riportato un caso fatale di possibile interazione fentanil-fluconazolo. L'autore ha ritenuto che il paziente fosse morto per intossicazione da fentanil. Inoltre, in uno studio incrociato randomizzato con 12 volontari sani, è stato dimostrato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l'eliminazione del fentanil. Un'elevata concentrazione di fentanil può portare a depressione respiratoria.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo viene somministrato in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o attraverso il CYP2C9, come la fluvastatina. Se è necessaria una terapia concomitante, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per i sintomi di miopatia e rabdomiolisi e deve essere monitorata la creatinina chinasi. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi devono essere sospesi se si osserva un marcato aumento della creatinina chinasi o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia/rabdomiolisi.
Idroclorotiazide
In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante di dosi multiple di idroclorotiazide a volontari sani trattati con fluconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo del 40%. Un effetto di questa portata non dovrebbe richiedere una modifica del regime posologico di fluconazolo nei soggetti che assumono diuretici concomitanti.
Ibrutinib
Moderati inibitori del CYP3A4 come il fluconazolo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib e aumentare il rischio di reazioni avverse associate a ibrutinib. Se ibrutinib e fluconazolo vengono somministrati in concomitanza, ridurre la dose di ibrutinib come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di ibrutinib e il paziente deve essere frequentemente monitorato per eventuali reazioni avverse associate a ibrutinib.
Lemborexant
La somministrazione concomitante di fluconazolo ha aumentato la Cmax e l'AUC di lemborexant rispettivamente di circa 1,6 e 4,2 volte, il che dovrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse, come la sonnolenza. Evitare l'uso concomitante di DIFLUCAN con lemborexant.
Losartan
Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74) che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo del recettore Il dell'angiotensina che si verifica durante il trattamento con losartan. I pazienti devono monitorare continuamente la pressione sanguigna.
Metadone
Il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di metadone. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio del metadone.
Antifiammatori non steroidei
La Cmax e l'AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% quando somministrato in concomitanza con fluconazolo rispetto alla somministrazione di flurbiprofene da solo. Allo stesso modo, la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% quando il fluconazolo è stato somministrato insieme all'ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione del solo ibuprofene racemico.
Sebbene non sia stato studiato in modo specifico, il fluconazolo ha il potenziale per aumentare l'esposizione sistemica ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) che sono metabolizzati dal CYP2C9 (p. es., naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità correlata ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei FANS.
olaparib
Moderati inibitori del CYP3A4 come il fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; l'uso concomitante non è raccomandato. Se la combinazione non può essere evitata, ridurre la dose di olaparib come indicato nelle Informazioni sulla prescrizione di LYNPARZA® (Olaparib).
Contraccettivi orali
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con un contraccettivo orale combinato utilizzando dosi multiple di fluconazolo. Non ci sono stati effetti rilevanti sul livello ormonale nello studio con fluconazolo 50 mg, mentre a 200 mg al giorno, le AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel sono aumentate rispettivamente del 40% e del 24%. Pertanto, è improbabile che l'uso di dosi multiple di fluconazolo a queste dosi abbia un effetto sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.
Ipoglicemizzanti orali
Un'ipoglicemia clinicamente significativa può essere accelerata dall'uso di DIFLUCAN con agenti ipoglicemizzanti orali; un decesso è stato riportato per ipoglicemia in associazione all'uso combinato di DIFLUCAN 150 mg e gliburide. DIFLUCAN riduce il metabolismo di tolbutamide, gliburide e glipizide e aumenta la concentrazione plasmatica di questi agenti. Quando DIFLUCAN 100 mg è usato in concomitanza con questi o altri ipoglicemizzanti orali sulfonilurea, le concentrazioni di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorate e la dose di sulfonilurea deve essere aggiustata secondo necessità. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Fenitoina
DIFLUCAN aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni di fenitoina nei pazienti che ricevono DIFLUCAN 50 mg e fenitoina. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Pimozide
Sebbene non sia stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può provocare l'inibizione del metabolismo della pimozide. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide può portare al prolungamento dell'intervallo QT e rari casi di torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata.
Prednisone
È stato riportato un caso in cui un paziente trapiantato di fegato trattato con prednisone ha sviluppato un'insufficienza della corteccia surrenale acuta quando è stata interrotta una terapia di 3 mesi con fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha presumibilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4 che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per l'insufficienza della corteccia surrenale quando il fluconazolo viene interrotto.
chinidina
Sebbene non sia stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può provocare l'inibizione del metabolismo della chinidina. L'uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT ea rari casi di torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata. (Vedere CONTROINDICAZIONI .)
Rifabutina
Sono stati segnalati casi di interazione quando il fluconazolo viene somministrato in concomitanza con la rifabutina, portando ad un aumento dei livelli sierici di rifabutina fino all'80%. Sono stati segnalati casi di uveite in pazienti a cui sono stati somministrati contemporaneamente fluconazolo e rifabutina. I pazienti che ricevono contemporaneamente rifabutina e fluconazolo devono essere attentamente monitorati. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Rifampicina
La rifampicina migliora il metabolismo del DIFLUCAN somministrato contemporaneamente. A seconda delle circostanze cliniche, si dovrebbe prendere in considerazione l'aumento della dose di DIFLUCAN 200 mg quando viene somministrato con rifampicina. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Saquinavir
Il fluconazolo aumenta l'AUC di saquinavir di circa il 50%, la Cmax di circa il 55% e diminuisce la clearance di saquinavir di circa il 50% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte del CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio di saquinavir.
Benzodiazepine a breve durata d'azione
Dopo la somministrazione orale di midazolam, il fluconazolo ha determinato un aumento sostanziale delle concentrazioni di midazolam e degli effetti psicomotori. Questo effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato dopo la somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa. Se le benzodiazepine a breve durata d'azione, che sono metabolizzate dal sistema del citocromo P450, sono somministrate in concomitanza con il fluconazolo, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio delle benzodiazepine e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Sirolimo
Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus presumibilmente inibendo il metabolismo di sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina P. Questa combinazione può essere utilizzata con un aggiustamento del dosaggio di sirolimus a seconda delle misurazioni dell'effetto/concentrazione.
Tacrolimo
Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale fino a 5 volte a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell'intestino. Non sono state osservate variazioni farmacocinetiche significative quando tacrolimus viene somministrato per via endovenosa. Livelli aumentati di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio di tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto a seconda della concentrazione di tacrolimus. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Teofillina
DIFLUCAN 50 mg aumenta le concentrazioni sieriche di teofillina. Si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti che ricevono DIFLUCAN 100 mg e teofillina. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Tofacitinib
L'esposizione sistemica a tofacitinib aumenta quando tofacitinib viene somministrato in concomitanza con fluconazolo. Ridurre la dose di tofacitinib quando somministrato in concomitanza con fluconazolo (cioè, da 5 mg due volte al giorno a 5 mg una volta al giorno come indicato nell'etichetta di XELJANZ [tofacitinib]). (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Tolvaptan
L'esposizione plasmatica a tolvaptan è significativamente aumentata (200% dell'AUC; 80% della Cmax) quando tolvaptan, un substrato del CYP3A4, è co-somministrato con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4. Questa interazione può comportare il rischio di un aumento significativo delle reazioni avverse associate a tolvaptan, diuresi particolarmente significativa, disidratazione e insufficienza renale acuta. Se tolvaptan e fluconazolo vengono somministrati in concomitanza, la dose di tolvaptan deve essere ridotta come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di tolvaptan e il paziente deve essere frequentemente monitorato per eventuali reazioni avverse associate a tolvaptan.
Triazolam
Il fluconazolo aumenta l'AUC del triazolam (dose singola) di circa il 50%, la Cmax dal 20% al 32% e aumenta t½ dal 25% al 50% a causa dell'inibizione del metabolismo del triazolam. Potrebbero essere necessari aggiustamenti del dosaggio di triazolam.
Alcaloidi della Vinca
Sebbene non sia stato studiato, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (p. es., vincristina e vinblastina) e portare a neurotossicità, che è probabilmente dovuta a un effetto inibitorio sul CYP3A4.
Vitamina A
Sulla base di un caso clinico in un paziente che riceveva una terapia combinata con acido tutto trans retinoide (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo sospensione del trattamento con fluconazolo. Questa combinazione può essere utilizzata, ma si deve tenere presente l'incidenza degli effetti indesiderati correlati al SNC.
Voriconazolo
Evitare la somministrazione concomitante di voriconazolo e fluconazolo. Si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi e della tossicità correlata al voriconazolo; in particolare, se il voriconazolo viene iniziato entro 24 h dopo l'ultima dose di fluconazolo. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci .)
Zidovudina
Il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una diminuzione di circa il 45% della clearance orale della zidovudina. Anche l'emivita della zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la terapia di associazione con fluconazolo. I pazienti che ricevono questa combinazione devono essere monitorati per lo sviluppo di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Può essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di zidovudina.
I medici devono essere consapevoli che non sono stati condotti studi di interazione con farmaci diversi da quelli elencati nella sezione FARMACOLOGIA CLINICA, ma tali interazioni possono verificarsi.
AVVERTENZE
PRECAUZIONI
Generale
Alcuni azoli, compreso il fluconazolo, sono stati associati al prolungamento dell'intervallo QT sull'elettrocardiogramma. Il fluconazolo provoca il prolungamento del QT attraverso l'inibizione della corrente del canale del potassio raddrizzatore (Ikr). Il prolungamento dell'intervallo QT causato da altri medicinali (come l'amiodarone) può essere amplificato tramite l'inibizione del citocromo P450 (CYP) 3A4. (Vedere PRECAUZIONI : Interazioni farmacologiche .) Durante la sorveglianza post-marketing, si sono verificati rari casi di prolungamento dell'intervallo QT e torsione di punta in pazienti che assumevano fluconazolo. La maggior parte di questi rapporti riguardava pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie cardiache strutturali, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che potrebbero aver contribuito. I pazienti con ipopotassiemia e insufficienza cardiaca avanzata hanno un rischio maggiore di insorgenza di aritmie ventricolari pericolose per la vita e di torsioni di punta.
Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con queste condizioni potenzialmente proaritmiche.
L'uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina può aumentare il rischio di cardiotossicità (intervallo QT prolungato, torsione di punta) e di conseguenza morte cardiaca improvvisa. Questa combinazione dovrebbe essere evitata.
Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disfunzione renale.
In pazienti trattati con azoli, incluso fluconazolo, è stata segnalata insufficienza surrenalica. Sono stati segnalati casi reversibili di insufficienza surrenalica in pazienti che assumevano fluconazolo.
DIFLUCAN 100 mg polvere per sospensione orale contiene saccarosio e non deve essere usato in pazienti con fruttosio ereditario, malassorbimento di glucosio/galattosio e deficit di sucrasi-isomaltasi.
Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere conto del fatto che occasionalmente possono verificarsi capogiri o convulsioni.
Dose singola
La convenienza e l'efficacia del regime di fluconazolo in compresse orali a dose singola per il trattamento delle infezioni vaginali da lievito devono essere valutate rispetto all'accettabilità di una maggiore incidenza di eventi avversi correlati al farmaco con DIFLUCAN (26%) rispetto agli agenti intravaginali (16%) negli Stati Uniti studi clinici comparativi. (Vedere REAZIONI AVVERSE e Studi clinici .)
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Il fluconazolo non ha mostrato evidenza di potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati per via orale per 24 mesi a dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die o 10 mg/kg/die (da 2 a 7 volte circa la dose umana raccomandata ). I ratti maschi trattati con 5 mg/kg/die e 10 mg/kg/die hanno avuto un'aumentata incidenza di adenomi epatocellulari.
Il fluconazolo, con o senza attivazione metabolica, è risultato negativo nei test di mutagenicità in quattro ceppi di S. typhimurium e nel sistema del linfoma murino L5178Y. Studi citogenetici in vivo (cellule del midollo osseo murino, dopo somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti al fluconazolo a 1000 mcg/mL) non hanno mostrato evidenza di mutazioni cromosomiche.
Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di ratti maschi o femmine trattati per via orale con dosi giornaliere di 5 mg/kg, 10 mg/kg o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5 mg/kg, 25 mg/kg o 75 mg /kg, sebbene l'inizio del parto sia stato leggermente ritardato a 20 mg/kg PO. In uno studio perinatale endovenoso nel ratto a 5 mg/kg, 20 mg/kg e 40 mg/kg, sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune madri a 20 mg/kg (circa 5-15 volte la dose umana raccomandata ) e 40 mg/kg, ma non a 5 mg/kg. I disturbi del parto sono stati riflessi da un leggero aumento del numero di cuccioli nati morti e da una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi livelli di dose. Gli effetti sul parto nei ratti sono coerenti con la proprietà di riduzione degli estrogeni specifica per specie prodotta da dosi elevate di fluconazolo. Tale cambiamento ormonale non è stato osservato nelle donne trattate con fluconazolo. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA .)
Gravidanza
Effetti teratogeni
Potenziale di danno fetale
L'uso in gravidanza deve essere evitato tranne in pazienti con infezioni fungine gravi o potenzialmente pericolose per la vita in cui il fluconazolo può essere utilizzato se il beneficio previsto supera il possibile rischio per il feto. Alcuni casi clinici pubblicati descrivono un pattern di distinte anomalie congenite in neonati esposti in utero a dosi elevate di fluconazolo materno (da 400 a 800 mg/die) durante la maggior parte o tutto il primo trimestre. Queste anomalie riportate sono simili a quelle osservate negli studi sugli animali. Si devono prendere in considerazione misure contraccettive efficaci nelle donne in età fertile che sono in trattamento con DIFLUCAN 400-800 mg/die e devono continuare per tutto il periodo di trattamento e per circa 1 settimana (da 5 a 6 emivite) dopo la dose finale. Se DIFLUCAN viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione del farmaco, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto. Sulla base di studi epidemiologici retrospettivi, gli aborti spontanei e le anomalie congenite sono stati suggeriti come potenziali rischi associati a 150 mg di fluconazolo in dose singola o ripetuta nel primo trimestre di gravidanza. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su DIFLUCAN 150 mg in donne in gravidanza. (Vedere AVVERTENZE : Potenziale di danno fetale .)
Dati umani
I casi clinici descrivono un modello distintivo e raro di difetti alla nascita tra i bambini le cui madri hanno ricevuto fluconazolo ad alte dosi (da 400 a 800 mg/die) durante la maggior parte o tutto il primo trimestre di gravidanza. Le caratteristiche osservate in questi bambini includono brachicefalia, facies anormale, sviluppo anormale del calvario, palatoschisi, inarcamento del femore, costole sottili e ossa lunghe, artrogriposi e cardiopatie congenite. Questi effetti sono simili a quelli osservati negli studi sugli animali.
Studi epidemiologici suggeriscono un potenziale rischio di aborto spontaneo e anomalie congenite nei neonati le cui madri sono state trattate con 150 mg di fluconazolo in dose singola o ripetuta nel primo trimestre, ma questi studi epidemiologici hanno dei limiti e questi risultati non sono stati confermati in studi clinici controllati prove.
Dati sugli animali
Il fluconazolo è stato somministrato per via orale a coniglie gravide durante l'organogenesi in due studi a dosi rispettivamente di 5 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg e di 5 mg/kg, 25 mg/kg e 75 mg/kg. L'aumento di peso materno è stato alterato a tutti i livelli di dose (da circa 0,25 a 4 volte la dose clinica di 400 mg basata sul confronto della superficie corporea [BSA]) e gli aborti si sono verificati a 75 mg/kg (circa 4 volte la dose clinica di 400 mg basata su BSA); non sono stati osservati effetti fetali avversi.
In diversi studi in cui ratte gravide hanno ricevuto fluconazolo per via orale durante l'organogenesi, l'aumento di peso materno è stato ridotto e il peso della placenta è stato aumentato a 25 mg/kg. Non ci sono stati effetti fetali a 5 mg/kg o 10 mg/kg; sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (coste soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi nell'ossificazione a dosi di 25 mg/kg e 50 mg/kg e superiori. A dosi comprese tra 80 e 320 mg/kg (circa da 2 a 8 volte la dose clinica di 400 mg basata sulla BSA), la mortalità embrionale nei ratti era aumentata e le anomalie fetali includevano costole ondulate, palatoschisi e ossificazione craniofacciale anormale. Questi effetti sono coerenti con l'inibizione della sintesi degli estrogeni nei ratti e possono essere il risultato di effetti noti della riduzione degli estrogeni sulla gravidanza, sull'organogenesi e sul parto.
Madri che allattano
Il fluconazolo era presente a bassi livelli nel latte materno dopo la somministrazione di una singola dose da 150 mg, sulla base dei dati di uno studio su 10 donne che allattavano al seno che avevano interrotto temporaneamente o definitivamente l'allattamento al seno da 5 giorni a 19 mesi dopo il parto. La dose giornaliera stimata di fluconazolo nel latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) basata sulla concentrazione media di picco nel latte (2,61 mcg/ml [intervallo: da 1,57 a 3,65 mcg/ml] a 5,2 ore dopo il dose) era 0,39 mg/kg/die, che è circa il 13% della dose pediatrica raccomandata per la candidosi orofaringea. (La dose pediatrica indicata è 6 mg/kg/die il primo giorno seguito da 3 mg/kg/die; la dose infantile stimata è del 13% della dose di mantenimento di 3 mg/kg/die). Non ci sono dati sui livelli di fluconazolo nel latte dopo un uso ripetuto o dopo alte dosi di fluconazolo. Un'indagine pubblicata su 96 donne che allattavano al seno che erano state trattate con fluconazolo 150 mg a giorni alterni (in media 7,3 capsule [intervallo da 1 a 29 capsule]) per candida associata all'allattamento al seno non ha riportato reazioni avverse gravi nei bambini. Si deve prestare attenzione quando DIFLUCAN viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
Uno studio in aperto, randomizzato e controllato ha dimostrato che DIFLUCAN 100 mg è efficace nel trattamento della candidosi orofaringea nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 13 anni. (Vedere Studi clinici .)
L'uso di DIFLUCAN 200 mg in bambini con meningite criptococcica, esofagite da Candida o infezioni sistemiche da Candida è supportato dall'efficacia dimostrata per queste indicazioni negli adulti e dai risultati di numerosi piccoli studi clinici pediatrici non comparativi. Inoltre, gli studi di farmacocinetica nei bambini (vedi FARMACOLOGIA CLINICA ) hanno stabilito una proporzionalità di dose tra bambini e adulti. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE .)
In uno studio non comparativo su bambini con gravi infezioni fungine sistemiche, la maggior parte delle quali erano candidemia, l'efficacia di DIFLUCAN è stata simile a quella riportata per il trattamento della candidemia negli adulti. Su 17 soggetti con candidemia confermata dalla coltura, 11 su 14 (79%) con sintomi basali (3 erano asintomatici) hanno avuto una guarigione clinica; 13/15 (87%) dei pazienti valutabili hanno avuto una guarigione micologica alla fine del trattamento, ma due di questi pazienti hanno avuto una recidiva rispettivamente a 10 e 18 giorni dopo l'interruzione della terapia.
L'efficacia di DIFLUCAN per la soppressione della meningite criptococcica ha avuto successo in 4 su 5 bambini trattati in uno studio sull'uso compassionevole del fluconazolo per il trattamento di micosi gravi o pericolose per la vita. Non ci sono informazioni sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento primario della meningite criptococcica nei bambini.
Il profilo di sicurezza di DIFLUCAN 200 mg nei bambini è stato studiato in 577 bambini di età compresa tra 1 giorno e 17 anni che hanno ricevuto dosi comprese tra 1 e 15 mg/kg/die per un periodo da 1 a 1.616 giorni. (Vedere REAZIONI AVVERSE .)
L'efficacia di DIFLUCAN non è stata stabilita nei bambini di età inferiore a 6 mesi. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA .) Un piccolo numero di pazienti (29) di età compresa tra 1 giorno e 6 mesi è stato trattato in sicurezza con DIFLUCAN.
Uso geriatrico
Nei pazienti non affetti da AIDS, gli effetti collaterali possibilmente correlati al trattamento con fluconazolo sono stati riportati in un numero inferiore di pazienti di età pari o superiore a 65 anni (9%, n = 339) rispetto ai pazienti più giovani (14%, n = 2240). Tuttavia, non c'era alcuna differenza consistente tra i pazienti più anziani e più giovani per quanto riguarda gli effetti collaterali individuali. Tra gli effetti collaterali più frequentemente riportati (>1%), rash, vomito e diarrea si sono verificati in proporzioni maggiori di pazienti più anziani. Proporzioni simili di pazienti più anziani (2,4%) e pazienti più giovani (1,5%) hanno interrotto la terapia con fluconazolo a causa di effetti collaterali. Nell'esperienza post-marketing, le segnalazioni spontanee di anemia e insufficienza renale acuta erano più frequenti tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età compresa tra 12 e 65 anni. A causa della natura volontaria delle segnalazioni e del naturale aumento dell'incidenza di anemia e insufficienza renale negli anziani, non è tuttavia possibile stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Gli studi clinici controllati sul fluconazolo non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per valutare se rispondessero in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani in ciascuna indicazione. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani.
Il fluconazolo viene eliminato principalmente dall'escrezione renale come farmaco immodificato. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, occorre prestare attenzione nell'aggiustare la dose in base alla clearance della creatinina. Può essere utile monitorare la funzionalità renale. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE .)
OVERDOSE
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con fluconazolo accompagnato da allucinazioni e comportamento paranoico.
In caso di sovradosaggio deve essere istituito un trattamento sintomatico (con misure di supporto e lavanda gastrica se clinicamente indicato).
Il fluconazolo è in gran parte escreto nelle urine. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce i livelli plasmatici di circa il 50%.
Nei topi e nei ratti che hanno ricevuto dosi molto elevate di fluconazolo, gli effetti clinici in entrambe le specie includevano diminuzione della motilità e della respirazione, ptosi, lacrimazione, salivazione, incontinenza urinaria, perdita del riflesso di raddrizzamento e cianosi; la morte era talvolta preceduta da convulsioni cloniche.
CONTROINDICAZIONI
DIFLUCAN (fluconazolo) è controindicato nei pazienti che hanno mostrato ipersensibilità al fluconazolo o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Non ci sono informazioni sull'ipersensibilità crociata tra fluconazolo e altri agenti antimicotici azolici. Si deve usare cautela nel prescrivere DIFLUCAN a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli. La somministrazione concomitante di altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e che sono metabolizzati tramite l'enzima CYP3A4 come eritromicina, pimozide e chinidina sono controindicati nei pazienti che assumono fluconazolo. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA : Studi sull'interazione tra farmaci e PRECAUZIONI .)
FARMACOLOGIA CLINICA
Farmacocinetica e metabolismo
Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione per via endovenosa o orale. Nei volontari normali, la biodisponibilità del fluconazolo somministrato per via orale è superiore al 90% rispetto alla somministrazione endovenosa. La bioequivalenza è stata stabilita tra la compressa da 100 mg ed entrambi i dosaggi della sospensione quando somministrati come dose singola da 200 mg.
Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) nei volontari normali a digiuno si verificano tra 1 e 2 ore con un'emivita terminale di eliminazione plasmatica di circa 30 ore (intervallo: da 20 a 50 ore) dopo la somministrazione orale.
In volontari normali a digiuno, la somministrazione di una singola dose orale da 400 mg di DIFLUCAN (fluconazolo) porta a una Cmax media di 6,72 mcg/mL (intervallo: da 4,12 a 8,08 mcg/mL) e dopo singole dosi orali da 50 a 400 mg, fluconazolo le concentrazioni plasmatiche e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) sono proporzionali alla dose.
dati di Cmax e AUC di uno studio sull'effetto alimentare che prevedeva la somministrazione di compresse di DIFLUCAN (fluconazolo) a volontari sani a digiuno e con un pasto ricco di grassi hanno indicato che l'esposizione al farmaco non è influenzata dal cibo. Pertanto, DIFLUCAN può essere assunto indipendentemente dai pasti. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE .)
Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 5-10 giorni dopo dosi orali da 50 a 400 mg somministrate una volta al giorno. La somministrazione di una dose di carico (il giorno 1) di due volte la dose giornaliera abituale determina concentrazioni plasmatiche vicine allo stato stazionario entro il secondo giorno. Il volume apparente di distribuzione del fluconazolo si avvicina a quello dell'acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (dall'11 al 12%). A seguito di dosi orali singole o multiple per un massimo di 14 giorni, il fluconazolo penetra in tutti i fluidi corporei studiati (vedi tabella che segue ). Nei volontari normali, le concentrazioni di fluconazolo nella saliva erano uguali o leggermente superiori alle concentrazioni plasmatiche indipendentemente dalla dose, dalla via o dalla durata della somministrazione. Nei pazienti con bronchiectasie, le concentrazioni nell'espettorato di fluconazolo dopo una singola dose orale di 150 mg erano uguali alle concentrazioni plasmatiche sia a 4 che a 24 ore dopo la dose. Nei pazienti con meningite fungina, le concentrazioni di fluconazolo nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa l'80% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche.
Una singola dose orale di 150 mg di fluconazolo somministrata a 27 pazienti è penetrata nel tessuto vaginale, determinando rapporti tessuto: plasma compresi tra 0,94 e 1,14 nelle prime 48 ore successive alla somministrazione.
Una singola dose orale di 150 mg di fluconazolo somministrata a 14 pazienti è penetrata nel liquido vaginale, determinando rapporti fluido: plasma che variavano da 0,36 a 0,71 nelle prime 72 ore successive alla somministrazione.
Nei volontari normali, il fluconazolo viene eliminato principalmente per escrezione renale, con circa l'80% della dose somministrata che appare nelle urine come farmaco immodificato. Circa l'11% della dose viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti.
La farmacocinetica del fluconazolo è notevolmente influenzata dalla riduzione della funzione renale. Esiste una relazione inversa tra l'emivita di eliminazione e la clearance della creatinina. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di DIFLUCAN nei pazienti con funzionalità renale compromessa. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE .) Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce le concentrazioni plasmatiche di circa il 50%.
In volontari normali, la somministrazione di DIFLUCAN (dosi comprese tra 200 mg e 400 mg una volta al giorno per un massimo di 14 giorni) è stata associata a effetti piccoli e incoerenti sulle concentrazioni di testosterone, sulle concentrazioni di corticosteroidi endogeni e sulla risposta al cortisolo stimolata dall'ormone adrenocorticotropo (ACTH).
Farmacocinetica nei bambini
Nei bambini sono stati riportati i seguenti dati di farmacocinetica {Media (%cv)}:
La clearance corretta per il peso corporeo non è stata influenzata dall'età in questi studi. La clearance corporea media negli adulti risulta essere 0,23 (17%) ml/min/kg.
Nei neonati prematuri (età gestazionale da 26 a 29 settimane), la clearance media (%cv) entro 36 ore dalla nascita era di 0,180 (35%, N=7) ml/min/kg, che aumentava con il tempo fino a una media di 0,218 ( 31%, N=9) ml/min/kg sei giorni dopo e 0,333 (56%, N=4) ml/min/kg 12 giorni dopo. Allo stesso modo, l'emivita era di 73,6 ore, che è diminuita con il tempo fino a una media di 53,2 ore sei giorni dopo e 46,6 ore 12 giorni dopo.
Farmacocinetica negli anziani
È stato condotto uno studio di farmacocinetica su 22 soggetti di età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto una singola dose orale di 50 mg di fluconazolo. Dieci di questi pazienti stavano ricevendo contemporaneamente diuretici. La Cmax era 1,54 mcg/mL e si è verificata 1,3 ore dopo la dose. L'AUC media era di 76,4 ± 20,3 mcg•h/mL e l'emivita terminale media era di 46,2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono superiori ai valori analoghi riportati per giovani volontari maschi normali. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato significativamente l'AUC o la Cmax. Inoltre, la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di farmaco recuperata immodificata nelle urine (da 0 a 24 ore, 22%) e le stime della clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) per gli anziani erano generalmente inferiori rispetto a quelli dei volontari più giovani. Pertanto, l'alterazione della disposizione del fluconazolo negli anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo. Un grafico dell'emivita terminale di eliminazione di ciascun soggetto rispetto alla clearance della creatinina rispetto all'emivita prevista: la curva di clearance della creatinina derivata da soggetti normali e soggetti con vari gradi di insufficienza renale indicava che 21 soggetti su 22 rientravano il limite di confidenza del 95% delle curve di clearance della creatinina emivita prevista. Questi risultati sono coerenti con l'ipotesi che valori più elevati dei parametri farmacocinetici osservati nei soggetti anziani rispetto ai giovani volontari maschi normali siano dovuti alla ridotta funzionalità renale attesa negli anziani.
Studi sull'interazione tra farmaci
(Vedere INTERAZIONI DI DROGA )
Contraccettivi orali
I contraccettivi orali sono stati somministrati come dose singola sia prima che dopo la somministrazione orale di DIFLUCAN 50 mg una volta al giorno per 10 giorni in 10 donne sane. Non sono emerse differenze significative nell'AUC dell'etinilestradiolo o del levonorgestrel dopo la somministrazione di 50 mg di DIFLUCAN. L'aumento medio dell'AUC dell'etinilestradiolo è stato del 6% (intervallo: da -47 a 108%) e l'AUC del levonorgestrel è aumentato del 17% (intervallo: da -33 a 141%).
In un secondo studio, venticinque donne normali hanno ricevuto dosi giornaliere di entrambe le compresse di DIFLUCAN da 200 mg e 150 mg o di placebo per periodi di due, dieci giorni. I cicli di trattamento sono stati distanziati di un mese con tutti i soggetti che hanno ricevuto DIFLUCAN durante un ciclo e placebo durante l'altro. L'ordine del trattamento in studio era casuale. Dosi singole di una compressa contraccettiva orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo sono state somministrate l'ultimo giorno di trattamento (giorno 10) di entrambi i cicli. Dopo la somministrazione di 200 mg di DIFLUCAN, l'aumento percentuale medio dell'AUC per levonorgestrel rispetto al placebo è stato del 25% (intervallo: -12-82%) e l'aumento percentuale medio per l'etinilestradiolo rispetto al placebo è stato del 38% (intervallo: –da 11 a 101%). Entrambi questi aumenti erano statisticamente significativamente diversi dal placebo.
Un terzo studio ha valutato la potenziale interazione della somministrazione una volta alla settimana di fluconazolo 300 mg a 21 donne normali che assumevano un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone. In questo studio crossover a due vie, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su tre cicli di trattamento contraccettivo orale, il dosaggio di fluconazolo ha comportato piccoli aumenti delle AUC medie di etinilestradiolo e noretindrone rispetto a un dosaggio simile di placebo. Le AUC medie di etinilestradiolo e noretindrone sono aumentate rispettivamente del 24% (intervallo IC 95%: 18-31%) e del 13% (intervallo IC 95%: 8-18%), rispetto al placebo. Il trattamento con fluconazolo non ha causato una diminuzione dell'AUC dell'etinilestradiolo di nessun singolo soggetto in questo studio rispetto al dosaggio del placebo. I valori individuali di AUC del noretindrone sono diminuiti leggermente (
Cimetidina
DIFLUCAN 100 mg è stato somministrato come singola dose orale da solo e due ore dopo una singola dose di cimetidina 400 mg a sei volontari maschi sani. Dopo la somministrazione di cimetidina, si è verificata una significativa diminuzione dell'AUC e della Cmax del fluconazolo. Si è verificata una diminuzione media ± DS dell'AUC del fluconazolo del 13% ± 11% (intervallo: da -3,4 a -31%) e la Cmax è diminuita del 19% ± 14% (intervallo: da -5 a -40 %). Tuttavia, la somministrazione di cimetidina da 600 mg a 900 mg per via endovenosa in un periodo di quattro ore (da un'ora prima a 3 ore dopo una singola dose orale di DIFLUCAN 200 mg) non ha influenzato la biodisponibilità o la farmacocinetica del fluconazolo in 24 volontari maschi sani .
Antiacido
La somministrazione di Maalox® (20 ml) a 14 volontari maschi normali immediatamente prima di una singola dose di DIFLUCAN 100 mg non ha avuto effetti sull'assorbimento o sull'eliminazione del fluconazolo.
Idroclorotiazide
La somministrazione orale concomitante di 100 mg di DIFLUCAN e 50 mg di idroclorotiazide per 10 giorni in 13 volontari normali ha determinato un aumento significativo dell'AUC e della Cmax del fluconazolo rispetto a DIFLUCAN somministrato da solo. Si è verificato un aumento medio ± DS dell'AUC e della Cmax del fluconazolo rispettivamente del 45% ± 31% (intervallo: da 19 a 114%) e del 43% ± 31% (intervallo: da 19 a 122%). Questi cambiamenti sono attribuiti a una riduzione media ± DS della clearance renale del 30% ± 12% (intervallo: da -10 a -50%).
Rifampicina
La somministrazione di una singola dose orale da 200 mg di DIFLUCAN 200 mg dopo 15 giorni di rifampicina somministrata a 600 mg al giorno in otto volontari maschi sani ha determinato una significativa diminuzione dell'AUC del fluconazolo e un aumento significativo della clearance orale apparente del fluconazolo. Si è verificata una riduzione media ± DS dell'AUC del fluconazolo del 23% ± 9% (intervallo: da –13 a –42%). La clearance orale apparente del fluconazolo è aumentata del 32% ± 17% (intervallo: da 16 a 72%). L'emivita del fluconazolo è diminuita da 33,4 ± 4,4 ore a 26,8 ± 3,9 ore. (Vedere PRECAUZIONI .)
Warfarin
Si è verificato un aumento significativo della risposta del tempo di protrombina (area sotto la curva tempo di protrombina) a seguito di una singola dose di warfarin (15 mg) somministrata a 13 volontari maschi normali dopo che DIFLUCAN orale 200 mg somministrato quotidianamente per 14 giorni rispetto alla somministrazione solo di warfarin. C'è stato un aumento medio ± DS nella risposta del tempo di protrombina (area sotto la curva tempo-tempo di protrombina) del 7% ± 4% (intervallo: da -2 a 13%). (Vedere PRECAUZIONI .) La media si basa sui dati di 12 soggetti poiché uno dei 13 soggetti ha sperimentato un aumento di 2 volte della sua risposta al tempo di protrombina.
Fenitoina
L'AUC della fenitoina è stata determinata dopo 4 giorni di somministrazione di fenitoina (200 mg al giorno, per via orale per 3 giorni seguiti da 250 mg per via endovenosa per una dose) sia con che senza la somministrazione di fluconazolo (DIFLUCAN orale 200 mg al giorno per 16 giorni) in 10 uomini normali volontari. C'è stato un aumento significativo dell'AUC della fenitoina. L'aumento medio ± DS dell'AUC della fenitoina è stato dell'88% ± 68% (intervallo: da 16 a 247%). L'entità assoluta di questa interazione è sconosciuta a causa della disposizione intrinsecamente non lineare della fenitoina. (Vedere PRECAUZIONI .)
Ciclosporina
L'AUC e la Cmax della ciclosporina sono state determinate prima e dopo la somministrazione di fluconazolo 200 mg al giorno per 14 giorni in otto pazienti sottoposti a trapianto renale che erano stati in terapia con ciclosporina per almeno 6 mesi e con una dose stabile di ciclosporina per almeno 6 settimane. Si è verificato un aumento significativo dell'AUC, Cmax, Cmin della ciclosporina (concentrazione nelle 24 ore) e una riduzione significativa della clearance orale apparente in seguito alla somministrazione di fluconazolo. L'aumento medio ± DS dell'AUC è stato del 92% ± 43% (intervallo: da 18 a 147%). La Cmax è aumentata del 60% ± 48% (intervallo: da -5 a 133%). La C è aumentata del 157% ± 96% (intervallo: dal 33 al 360%). La clearance orale apparente è diminuita del 45% ± 15% (intervallo: da –15 a –60%). (Vedere PRECAUZIONI .)
Zidovudina
Le concentrazioni plasmatiche di zidovudina sono state determinate in due occasioni (prima e dopo il fluconazolo 200 mg al giorno per 15 giorni) in 13 volontari con AIDS o ARC che assumevano una dose stabile di zidovudina per almeno due settimane. Si è verificato un aumento significativo dell'AUC della zidovudina in seguito alla somministrazione di fluconazolo. L'aumento medio ± DS dell'AUC è stato del 20% ± 32% (intervallo: da –27 a 104%). Il rapporto tra metabolita, GZDV, e farmaco progenitore è diminuito significativamente dopo la somministrazione di fluconazolo, da 7,6 ± 3,6 a 5,7 ± 2,2.
Teofillina
La farmacocinetica della teofillina è stata determinata da una singola dose endovenosa di aminofillina (6 mg/kg) prima e dopo la somministrazione orale di fluconazolo 200 mg al giorno per 14 giorni in 16 volontari maschi normali. Si sono verificati aumenti significativi dell'AUC, della Cmax e dell'emivita della teofillina con una corrispondente diminuzione della clearance. L'AUC media ± DS della teofillina è aumentata del 21% ± 16% (intervallo: da -5 a 48%). La Cmax è aumentata del 13% ± 17% (intervallo: da -13 a 40%). La clearance della teofillina è diminuita del 16% ± 11% (intervallo: dal 32 al 5%). L'emivita della teofillina è aumentata da 6,6 ± 1,7 ore a 7,9 ± 1,5 ore. (Vedere PRECAUZIONI .)
chinidina
Sebbene non sia stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può provocare l'inibizione del metabolismo della chinidina. L'uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT ea rari casi di torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata. (Vedere CONTROINDICAZIONI e PRECAUZIONI .)
Ipoglicemizzanti orali
Gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica degli ipoglicemizzanti orali sulfonilurea tolbutamide, glipizide e gliburide sono stati valutati in tre studi controllati con placebo in volontari normali. Tutti i soggetti hanno ricevuto la sulfonilurea da sola come dose singola e ancora come dose singola dopo la somministrazione di DIFLUCAN 100 mg al giorno per 7 giorni. In questi tre studi, 22/46 (47,8%) dei pazienti trattati con DIFLUCAN e 9/22 (40,1%) dei pazienti trattati con placebo hanno manifestato sintomi compatibili con l'ipoglicemia. (Vedere PRECAUZIONI .)
Tolbutamide
In 13 volontari maschi normali, si è verificato un aumento significativo dell'AUC e della Cmax della tolbutamide (500 mg in dose singola) in seguito alla somministrazione di fluconazolo. Si è verificato un aumento medio ± DS dell'AUC della tolbutamide del 26% ± 9% (intervallo: da 12 a 39%). La Cmax della tolbutamide è aumentata dell'11% ± 9% (intervallo: da -6 a 27%). (Vedere PRECAUZIONI .)
Glipizide
L'AUC e la Cmax di glipizide (2,5 mg in dose singola) sono aumentate significativamente dopo la somministrazione di fluconazolo in 13 volontari maschi normali. Si è verificato un aumento medio ± DS dell'AUC del 49% ± 13% (intervallo: da 27 a 73%) e un aumento della Cmax del 19% ± 23% (intervallo: da -11 a 79%). (Vedere PRECAUZIONI .)
gliburide
L'AUC e la Cmax della gliburide (5 mg in dose singola) sono aumentate significativamente dopo la somministrazione di fluconazolo in 20 volontari maschi normali. Si è verificato un aumento medio ± DS dell'AUC del 44% ± 29% (intervallo: da -13 a 115%) e Cmax aumentato del 19% ± 19% (intervallo: da -23 a 62%). Cinque soggetti hanno richiesto glucosio orale in seguito all'ingestione di gliburide dopo 7 giorni di somministrazione di fluconazolo. (Vedere PRECAUZIONI .)
Rifabutina
Sono stati pubblicati rapporti sull'esistenza di un'interazione quando il fluconazolo viene somministrato in concomitanza con la rifabutina, portando ad un aumento dei livelli sierici di rifabutina. (Vedere PRECAUZIONI .)
Tacrolimo
Sono stati pubblicati rapporti sull'esistenza di un'interazione quando il fluconazolo viene somministrato in concomitanza con tacrolimus, con conseguente aumento dei livelli sierici di tacrolimus. (Vedere PRECAUZIONI .)
midazolam
L'effetto del fluconazolo sulla farmacocinetica e farmacodinamica del midazolam è stato esaminato in uno studio randomizzato e incrociato su 12 volontari. Nello studio, i soggetti hanno ingerito placebo o 400 mg di fluconazolo il giorno 1 seguito da 200 mg al giorno dal giorno 2 al giorno 6. Inoltre, il primo giorno è stata ingerita per via orale una dose di 7,5 mg di midazolam, 0,05 mg/kg per via endovenosa il quarto giorno e 7,5 mg per via orale il sesto giorno. Il fluconazolo ha ridotto del 51% la clearance del midazolam EV. Il primo giorno di somministrazione, il fluconazolo ha aumentato l'AUC e la C del midazolam rispettivamente del 259% e del 150%. Il sesto giorno di somministrazione, il fluconazolo ha aumentato l'AUC e la C del midazolam rispettivamente del 259% e del 74%. Gli effetti psicomotori del midazolam sono stati significativamente aumentati dopo la somministrazione orale di midazolam, ma non sono stati influenzati in modo significativo dopo il midazolam per via endovenosa.
Un secondo studio randomizzato, double-dummy, controllato con placebo, incrociato in tre fasi è stato condotto per determinare l'effetto della via di somministrazione del fluconazolo sull'interazione tra fluconazolo e midazolam. In ogni fase ai soggetti è stato somministrato fluconazolo orale 400 mg e soluzione fisiologica endovenosa; placebo orale e fluconazolo per via endovenosa 400 mg; e placebo orale e soluzione fisiologica IV. Dopo fluconazolo/placebo è stata ingerita una dose orale di 7,5 mg di midazolam. L'AUC e la Cmax di midazolam erano significativamente più elevate dopo la somministrazione orale di fluconazolo rispetto a quella endovenosa. Il fluconazolo orale ha aumentato l'AUC e la Cmax del midazolam rispettivamente del 272% e del 129%. Il fluconazolo EV ha aumentato l'AUC e la Cmax del midazolam rispettivamente del 244% e del 79%. Sia il fluconazolo orale che quello EV hanno aumentato gli effetti farmacodinamici del midazolam. (Vedere PRECAUZIONI .)
Azitromicina
Uno studio crossover a tre vie, randomizzato, in aperto su 18 soggetti sani ha valutato l'effetto di una singola dose orale di 800 mg di fluconazolo sulla farmacocinetica di una singola dose orale di 1200 mg di azitromicina, nonché gli effetti dell'azitromicina sulla farmacocinetica di fluconazolo. Non vi è stata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra fluconazolo e azitromicina.
Voriconazolo
Voriconazolo è un substrato per entrambi gli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo orale (400 mg il giorno 1, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 6 soggetti maschi sani ha determinato un aumento della Cmax e AUCτ di voriconazolo in media rispettivamente del 57% (90% CI: dal 20% al 107%) e del 79% (90% CI: dal 40% al 128%). In uno studio clinico di follow-on che ha coinvolto 8 soggetti maschi sani, la riduzione del dosaggio e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo non ha eliminato o diminuito questo effetto. La somministrazione concomitante di voriconazolo e fluconazolo a qualsiasi dose non è raccomandata. Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati al voriconazolo se il voriconazolo viene utilizzato in sequenza dopo il fluconazolo, specialmente entro 24 ore dall'ultima dose di fluconazolo. (Vedere PRECAUZIONI .)
Tofacitinib
La somministrazione concomitante di fluconazolo (400 mg al giorno 1 e 200 mg una volta al giorno per 6 giorni [giorni 2–7]) e tofacitinib (30 mg in dose singola il giorno 5) in soggetti sani ha determinato un aumento dei valori medi di AUC e Cmax di tofacitinib di circa 79% (IC al 90%: dal 64% al 96%) e 27% (IC al 90%: dal 12% al 44%), rispettivamente, rispetto alla somministrazione di tofacitinib da solo. (Vedere PRECAUZIONI .)
Microbiologia
Meccanismo di azione
Il fluconazolo è un inibitore altamente selettivo dell'enzima fungino dipendente dal citocromo P450 lanosterolo 14-α-demetilasi. Questo enzima funziona per convertire il lanosterolo in ergosterolo. La successiva perdita di steroli normali è correlata all'accumulo di 14-α-metil steroli nei funghi e può essere responsabile dell'attività fungistatica del fluconazolo. La demetilazione delle cellule dei mammiferi è molto meno sensibile all'inibizione del fluconazolo.
Resistenza
È ben noto un potenziale sviluppo di resistenza al fluconazolo. Anche gli isolati fungini che mostrano una ridotta suscettibilità ad altri azoli possono mostrare una ridotta suscettibilità al fluconazolo. La frequenza dello sviluppo della farmacoresistenza per i vari funghi per i quali questo farmaco è indicato non è nota.
La resistenza al fluconazolo può derivare da una modifica della qualità o della quantità dell'enzima bersaglio (lanosterolo 14-α-demetilasi), da un ridotto accesso al bersaglio del farmaco o da una combinazione di questi meccanismi.
Le mutazioni puntiformi nel gene (ERG11) che codifica per l'enzima bersaglio portano a un bersaglio alterato con ridotta affinità per gli azoli. La sovraespressione di ERG11 si traduce nella produzione di alte concentrazioni dell'enzima bersaglio, creando la necessità di maggiori concentrazioni di farmaco intracellulare per inibire tutte le molecole enzimatiche nella cellula.
Il secondo importante meccanismo di resistenza ai farmaci coinvolge l'efflusso attivo di fluconazolo fuori dalla cellula attraverso l'attivazione di due tipi di trasportatori di efflusso multifarmaco; i principali facilitatori (codificati dai geni MDR) e quelli della superfamiglia delle cassette ATP-binding (codificati dai geni CDR). La sovraregolazione del gene MDR porta alla resistenza al fluconazolo, mentre la sovraregolazione dei geni CDR può portare alla resistenza a più azoli.
La resistenza nella Candida glabrata di solito include la sovraregolazione dei geni CDR con conseguente resistenza a più azoli. Per un isolato in cui la concentrazione inibitoria minima (MIC) è classificata come Intermedia (da 16 a 32 mcg/mL), si raccomanda la dose di fluconazolo più alta.
Candida krusei deve essere considerata resistente al fluconazolo. La resistenza in C. krusei sembra essere mediata dalla ridotta sensibilità dell'enzima bersaglio all'inibizione dell'agente.
Sono stati segnalati casi di superinfezione con specie di Candida diverse da C. albicans, che spesso non sono intrinsecamente suscettibili al DIFLUCAN (p. es., Candida krusei). Tali casi possono richiedere una terapia antimicotica alternativa.
Attività antimicrobica
È stato dimostrato che il fluconazolo è attivo contro la maggior parte degli isolati dei seguenti microrganismi sia in vitro che in infezioni cliniche.
Candida albicans Candida glabrata (Molti isolati sono mediamente sensibili) Candida parapsilosis Candida tropicalis Cryptococcus neoformans
Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma il loro significato clinico è sconosciuto. Almeno il 90% dei seguenti funghi mostra una MIC in vitro inferiore o uguale al breakpoint suscettibile del fluconazolo (https://www.fda.gov/STIC) rispetto a isolati di genere o gruppo di organismi simili. Tuttavia, l'efficacia del fluconazolo nel trattamento delle infezioni cliniche dovute a questi funghi non è stata stabilita in studi clinici adeguati e ben controllati.
Candida dubliniensis Candida guilliermondii Candida kefyr Candida lusitaniae
Candida krusei deve essere considerata resistente al fluconazolo. La resistenza in C. krusei sembra essere mediata dalla ridotta sensibilità dell'enzima bersaglio all'inibizione dell'agente.
Sono stati segnalati casi di superinfezione con specie di Candida diverse da C. albicans, che spesso non sono intrinsecamente suscettibili al DIFLUCAN (p. es., Candida krusei). Tali casi possono richiedere una terapia antimicotica alternativa.
Test di sensibilità
Per informazioni specifiche sui criteri interpretativi del test di sensibilità e sui metodi di test associati e sugli standard di controllo della qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, vedere: https://www.fda.gov/STIC.
Studi clinici
Meningite criptococcica
In uno studio multicentrico che ha confrontato DIFLUCAN (200 mg/die) con amfotericina B (0,3 mg/kg/die) per il trattamento della meningite da criptococco in pazienti con AIDS, un'analisi multivariata ha rivelato tre fattori di pretrattamento che predicevano la morte durante il corso della terapia: anormale stato mentale, titolo dell'antigene criptococcico del liquido cerebrospinale maggiore di 1:1024 e conta dei globuli bianchi del liquido cerebrospinale inferiore a 20 cellule/mm³. La mortalità tra i pazienti ad alto rischio è stata del 33% e del 40% per i pazienti con amfotericina B e DIFLUCAN, rispettivamente (p=0,58), con decessi complessivi del 14% (9 soggetti su 63) e del 18% (24 soggetti su 131) per i 2 bracci di lo studio (p=0,48). Restano da determinare le dosi e i regimi ottimali per i pazienti con meningite criptococcica acuta e ad alto rischio di fallimento del trattamento. (Saag, et al. N Engl J Med 1992; 326:83-9.)
Candidosi vaginale
Negli Stati Uniti sono stati condotti due studi adeguati e ben controllati utilizzando la compressa da 150 mg. In entrambi i risultati del regime di fluconazolo erano comparabili al regime di controllo (clotrimazolo o miconazolo per via intravaginale per 7 giorni) sia clinicamente che statisticamente alla valutazione di un mese dopo il trattamento.
Il tasso di guarigione terapeutica, definito come una risoluzione completa di segni e sintomi di candidosi vaginale (cura clinica), insieme a un esame KOH negativo e coltura negativa per Candida (eradicazione microbiologica), è stato del 55% sia nel gruppo fluconazolo che nei prodotti vaginali gruppo.
Circa tre quarti dei pazienti arruolati presentavano vaginite acuta (
Sono stati segnalati sostanzialmente più eventi gastrointestinali nel gruppo del fluconazolo rispetto al gruppo del prodotto vaginale. La maggior parte degli eventi sono stati da lievi a moderati. Poiché il fluconazolo è stato somministrato in dose singola, non si sono verificate interruzioni.
Studi pediatrici
Candidosi orofaringea
È stato condotto uno studio comparativo in aperto sull'efficacia e la sicurezza di DIFLUCAN (da 2 a 3 mg/kg/die) e di nistatina orale (400.000 UI 4 volte al giorno) in bambini immunocompromessi con candidosi orofaringea. I tassi di risposta clinica e micologica erano più elevati nei bambini trattati con fluconazolo.
La guarigione clinica alla fine del trattamento è stata segnalata per l'86% dei pazienti trattati con fluconazolo rispetto al 46% dei pazienti trattati con nistatina. Dal punto di vista micologico, il 76% dei pazienti trattati con fluconazolo ha avuto l'eradicazione dell'organismo infettante rispetto all'11% dei pazienti trattati con nistatina.
La percentuale di pazienti con recidiva clinica 2 settimane dopo la fine del trattamento è stata del 14% per i soggetti che hanno ricevuto DIFLUCAN e del 16% per i soggetti che hanno ricevuto nistatina. A 4 settimane dalla fine del trattamento, le percentuali di pazienti con ricaduta clinica erano del 22% per DIFLUCAN 150 mg e del 23% per nistatina.
INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE
DIFLUCANO® (colorante-FLEW-kan) (fluconazolo) Compresse
Questo foglio illustrativo contiene informazioni importanti su DIFUCAN. Non intende sostituire le istruzioni del tuo medico. Legga attentamente queste informazioni prima di prendere DIFLUCAN. Chiedi al tuo medico se non capisci nessuna di queste informazioni o se vuoi saperne di più su DIFLUCAN.
Che cos'è DIFLUCAN 100 mg?
DIFLUCAN è un medicinale su prescrizione usato per trattare le infezioni vaginali da lievito causate da un lievito chiamato Candida. DIFLUCAN 150 mg aiuta a fermare la crescita di troppo lievito nella vagina, così l'infezione del lievito scompare.
DIFLUCAN 150 mg è diverso da altri trattamenti per le infezioni vaginali da lieviti perché è una compressa assunta per via orale. DIFLUCAN è usato anche per altre condizioni. Tuttavia, questo foglio illustra solo l'uso di DIFLUCAN 50 mg per le infezioni vaginali da lievito. Per informazioni sull'uso di DIFLUCAN 200 mg per altri motivi, chiedi al tuo medico. Vedere la sezione di questo foglio illustrativo per informazioni sulle infezioni vaginali da lieviti.
Che cos'è un'infezione vaginale da lievito?
È normale che nella vagina si trovi una certa quantità di lievito. A volte troppo lievito inizia a crescere nella vagina e questo può causare un'infezione da lievito. Le infezioni vaginali da lievito sono comuni. Circa tre donne adulte su quattro avranno almeno un'infezione vaginale da lievito durante la loro vita.
Alcuni medicinali e condizioni mediche possono aumentare le possibilità di contrarre un'infezione da lievito. Se sei incinta, hai il diabete, usi la pillola anticoncezionale o prendi antibiotici, potresti avere infezioni da lieviti più spesso rispetto ad altre donne. L'igiene personale e alcuni tipi di abbigliamento possono aumentare le possibilità di contrarre un'infezione da lievito. Chiedi al tuo medico per suggerimenti su cosa puoi fare per aiutare a prevenire le infezioni vaginali da lievito. Se hai un'infezione vaginale da lievito, potresti avere uno dei seguenti sintomi:
- prurito
- una sensazione di bruciore durante la minzione
- arrossamento
- dolore
- una densa secrezione vaginale bianca che assomiglia alla ricotta
Non prenda DIFLUCAN se lei.
- prendi i seguenti medicinali:
- chinidina
- eritromicina
- pimozide
- sono allergici al fluconazolo, il principio attivo di DIFLUCAN 50 mg, o ad uno qualsiasi degli eccipienti di DIFLUCAN. Vedere la fine di questo foglio illustrativo per il paziente per un elenco completo degli ingredienti di DIFLUCAN.
Prima di prendere DIFLUCAN, informi il medico di tutte le sue condizioni mediche, se:
- ha problemi al fegato
- ha problemi ai reni
- ha problemi cardiaci comprese aritmie cardiache
- soffre di ipopotassiemia (basso contenuto di potassio)
- sono incinta o stanno pianificando una gravidanza. Informi immediatamente il medico se rimani incinta durante l'assunzione di DIFLUCAN. Tu e il tuo medico deciderete se DIFLUCAN 100 mg è giusto per voi. Se può rimanere incinta, deve usare un metodo contraccettivo (contraccettivo) durante l'assunzione di DIFLUCAN e per 1 settimana dopo la dose finale.
- stanno allattando o pianificano di allattare. DIFLUCAN può passare nel latte materno. Parla con il tuo medico del modo migliore per nutrire il tuo bambino mentre stai prendendo DIFLUCAN.
Prima di iniziare a prendere DIFLUCAN, informi il medico di tutti i medicinali che assume, compresi farmaci da prescrizione e da banco, vitamine e integratori a base di erbe. In particolare informa il tuo medico se prendi:
- medicinali per il diabete come gliburide, tolbutamide, glipizide
- medicinali per la pressione sanguigna come idroclorotiazide, losartan, amlodipina, verapamil nifedipina o felodipina
- anticoagulanti come il warfarin
- ciclosporina, tacrolimus o sirolimus (usati per prevenire il rigetto dei trapianti d'organo)
- rifampicina o rifabutina per la tubercolosi
- fenitoina o carbamazepina per controllare le convulsioni
- teofillina per controllare l'asma
- chinidina (usata per correggere i disturbi del ritmo cardiaco)
- amiodarone (usato per il trattamento del battito cardiaco irregolare 'aritmie')
- amitriptilina o nortriptilina per la depressione
- pimozide per malattie psichiatriche
- amfotericina B o voriconazolo per le infezioni fungine
- eritromicina per le infezioni batteriche
- olaparib, ciclofosfamide o alcaloidi della vinca come vincristina o vinblastina per il trattamento del cancro
- fentanil, alfentanil o metadone per il dolore cronico
- ibrutinib usato per il trattamento del cancro del sangue
- lemborexant, usato per il trattamento dell'insonnia
- farmaci ipolipemizzanti come atorvastatina, simvastatina e fluvastatina
- farmaci antinfiammatori non steroidei tra cui celecoxib, ibuprofene e naprossene
- prednisone, uno steroide usato per il trattamento di disturbi della pelle, gastrointestinali, ematologici o respiratori
- farmaci antivirali usati per trattare l'HIV come saquinavir o zidovudina
- tofacitinib per l'artrite reumatoide
- integratore alimentare di vitamina A
- tolvaptan usato per trattare l'iponatriemia (bassi livelli di sodio nel sangue) o per rallentare il declino della funzione renale
Poiché ci sono molti marchi per questi medicinali, rivolgiti al tuo medico o al farmacista in caso di domande.
Come devo prendere DIFLUCAN?
- Prendi DIFLUCAN esattamente come ti dice il tuo medico.
- Assumere DIFLUCAN 100 mg per via orale con o senza cibo.
- Se prendi troppo DIFLUCAN 50 mg, chiama il tuo medico o vai subito al pronto soccorso più vicino.
Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di DIFLUCAN 150 mg?
DIFLUCAN può causare vertigini e convulsioni. Non guidi o utilizzi macchinari finché non sa come DIFLUCAN agisce su di lei.
Quali sono i possibili effetti collaterali di DIFLUCAN 150 mg?
DIFLUCAN 50 mg può causare gravi effetti collaterali tra cui:
- gravi problemi al fegato. Alcune persone con gravi problemi medici hanno sviluppato gravi problemi al fegato che sono diventati pericolosi per la vita o hanno causato la morte durante l'assunzione di DIFLUCAN. A volte questi problemi al fegato possono essere regrediti quando interrompe l'assunzione di DIFLUCAN. Informi immediatamente il medico se si hanno sintomi di gravi problemi al fegato, tra cui:
- urina di colore scuro
- forte prurito cutaneo
- ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero)
- sgabelli di colore chiaro
- stanchezza
- vomito
- perdita di appetito
- reazioni allergiche gravi: In rari casi si sono verificate gravi reazioni allergiche (anafilassi) durante l'assunzione di DIFLUCAN. Interrompa l'assunzione di DIFLUCAN 50 mg, chiami il medico o si rechi immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino se si manifestano segni o sintomi di una reazione allergica, tra cui:
- fiato corto
- febbre
- gonfiore delle palpebre
- tosse
- eruzioni cutanee, orticaria, vesciche o desquamazione della pelle
- viso, bocca, collo o qualsiasi altra parte del corpo
- ansimando
- pulsazioni del cuore o delle orecchie
- brividi
- gravi problemi alla pelle. Alcune persone con gravi problemi medici hanno sviluppato gravi problemi alla pelle che hanno causato la morte durante l'assunzione di DIFLUCAN. Informi immediatamente il medico se si sviluppa un'eruzione cutanea durante l'assunzione di DIFLUCAN.
Gli effetti collaterali più comuni di DIFLUCAN 200 mg includono:
- male alla testa
- vertigini
- diarrea
- mal di stomaco
- nausea o mal di stomaco
- cambia il gusto del cibo
Altri effetti collaterali includono:
- insufficienza surrenalica: Alcune persone che hanno assunto DIFLUCAN hanno sviluppato un'insufficienza surrenalica reversibile. Informi immediatamente il medico se si hanno sintomi di insufficienza surrenalica tra cui:
- stanchezza di lunga durata
- debolezza muscolare
- perdita di appetito
- perdita di peso
- mal di stomaco
- vertigini
- nausea
- vomito
- vertigini o convulsioni.
Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di DIFLUCAN.
Chiama il tuo medico per un consiglio medico sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.
Come devo conservare DIFLUCAN?
Conservare le compresse DIFLUCAN a una temperatura inferiore a 30°C (86°F).
Tenere DIFLUCAN 50 mg e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.
Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di DIFLUCAN.
Talvolta i medicinali vengono prescritti per scopi diversi da quelli elencati in un foglio informativo per il paziente. Non utilizzare DIFLUCAN 50 mg per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non somministrare DIFLUCAN ad altre persone, anche se hanno i tuoi stessi sintomi. Potrebbe danneggiarli. Puoi chiedere al tuo medico informazioni su DIFLUCAN 200 mg che è stato scritto per gli operatori sanitari.
Quali sono gli ingredienti di DIFLUCAN 150 mg?
Principio attivo: fluconazolo
Ingredienti inattivi: cellulosa microcristallina, calcio fosfato bibasico anidro, povidone, croscarmellosa sodica, colorante in lacca di alluminio FD&C Red n. 40 e magnesio stearato.
Queste informazioni per il paziente sono state approvate dalla Food and Drug Administration statunitense