Coreg 3.12mg, 6.25mg, 12.5mg, 25mg Carvedilol Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Coreg 25mg e come si usa?

Coreg è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi dell'insufficienza cardiaca e della pressione alta (ipertensione). Coreg 25mg può essere usato da solo o con altri farmaci.

Coreg appartiene a una classe di farmaci chiamati Beta-Bloccanti, Alpha Activity.

Non è noto se Coreg 25 mg sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Coreg?

Coreg può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• stordimento,
• battiti cardiaci lenti o irregolari,
• sensazione di freddo o intorpidimento alle dita delle mani o dei piedi,
• dolore al petto,
• tosse secca,
• ansimando,
• oppressione toracica,
• rigonfiamento,
• rapido aumento di peso,
• sensazione di mancanza di respiro,
• aumento della sete,
• aumento della minzione,
• secchezza delle fauci, e
• odore di alito fruttato

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Coreg 6,25 mg includono:

• vertigini,
• battiti del cuore lenti,
• diarrea,
• aumento di peso,
• occhi asciutti, e
• difficoltà nell'uso delle lenti a contatto

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Coreg. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

Carvedilolo è un agente β-bloccante adrenergico non selettivo con attività α1-bloccante. È (±)-1(Carbazol-4-ilossi)-3-[[2-(o-metossifenossi)etil]ammino]-2-propanolo. Carvedilol è una miscela racemica con la seguente struttura:

COREG 6,25 mg è una compressa bianca, ovale, rivestita con film contenente 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg di carvedilolo. Le compresse da 6,25 mg, 12,5 mg e 25 mg sono compresse TILTAB. Gli ingredienti inattivi sono costituiti da biossido di silicio colloidale, crospovidone, ipromellosa, lattosio, magnesio stearato, polietilenglicole, polisorbato 80, povidone, saccarosio e biossido di titanio.

Carvedilol è una polvere da bianca a biancastra con un peso molecolare di 406,5 e una formula molecolare di C24H26N2O4. È liberamente solubile in dimetilsolfossido; solubile in cloruro di metilene e metanolo; scarsamente solubile in etanolo al 95% e isopropanolo; leggermente solubile in etere etilico; e praticamente insolubile in acqua, liquido gastrico (simulato, ST, pH 1,1) e liquido intestinale (simulato, ST senza pancreatina, pH 7,5).

INDICAZIONI

Arresto cardiaco

COREG è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica da lieve a grave di origine ischemica o cardiomiopatica, solitamente in aggiunta a diuretici, ACE inibitori e digitale, per aumentare la sopravvivenza e, inoltre, per ridurre il rischio di ospedalizzazione [vedi INTERAZIONI DI DROGA , Studi clinici ].

Disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico

COREG è indicato per ridurre la mortalità cardiovascolare in pazienti clinicamente stabili che sono sopravvissuti alla fase acuta di un infarto del miocardio e hanno una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 40% (con o senza insufficienza cardiaca sintomatica) [vedi Studi clinici ].

Ipertensione

COREG 25mg è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale [vedi Studi clinici ]. Può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antipertensivi, in particolare diuretici di tipo tiazidico [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

COREG deve essere assunto con il cibo per rallentare il tasso di assorbimento e ridurre l'incidenza degli effetti ortostatici.

Arresto cardiaco

IL DOSAGGIO DEVE ESSERE INDIVIDUALIZZATO E MONITORATO ATTENTAMENTE DA UN MEDICO DURANTE L'UP-TITRAZIONE. Prima di iniziare COREG 12,5 mg, si raccomanda di ridurre al minimo la ritenzione di liquidi. La dose iniziale raccomandata di COREG è 3,125 mg due volte al giorno per 2 settimane. Se tollerata, i pazienti possono avere la dose aumentata a 6,25, 12,5 e 25 mg due volte al giorno a intervalli successivi di almeno 2 settimane. I pazienti devono essere mantenuti a dosi più basse se non sono tollerate dosi più elevate. Una dose massima di 50 mg due volte al giorno è stata somministrata a pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata di peso superiore a 85 kg (187 libbre).

pazienti devono essere informati che l'inizio del trattamento e (in misura minore) l'aumento del dosaggio possono essere associati a sintomi transitori di capogiro o stordimento (e raramente sincope) entro la prima ora dopo la somministrazione. Durante questi periodi, i pazienti dovrebbero evitare situazioni come la guida o attività pericolose, in cui i sintomi potrebbero causare lesioni. I sintomi vasodilatatori spesso non richiedono trattamento, ma può essere utile separare il tempo di somministrazione di COREG 6,25 mg da quello dell'ACE inibitore o ridurre temporaneamente la dose dell'ACE inibitore. La dose di COREG 12,5 mg non deve essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della vasodilatazione non si sono stabilizzati.

La ritenzione di liquidi (con o senza peggioramento transitorio dei sintomi di insufficienza cardiaca) deve essere trattata aumentando la dose di diuretici.

La dose di COREG deve essere ridotta se i pazienti manifestano bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 55 battiti al minuto).

Episodi di capogiro o ritenzione di liquidi durante l'inizio di COREG 3,12 mg possono generalmente essere gestiti senza interruzione del trattamento e non precludono una successiva titolazione riuscita o una risposta favorevole al carvedilolo.

Disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico

IL DOSAGGIO DEVE ESSERE INDIVIDUALIZZATO E MONITORATO DURANTE L'UP-TITRAZIONE. Il trattamento con COREG può essere iniziato in regime di ricovero o ambulatoriale e deve essere iniziato dopo che il paziente è emodinamicamente stabile e la ritenzione di liquidi è stata ridotta al minimo. Si raccomanda di iniziare COREG 3,12 mg a 6,25 mg due volte al giorno e aumentarlo dopo 3-10 giorni, in base alla tollerabilità, a 12,5 mg due volte al giorno, quindi di nuovo alla dose target di 25 mg due volte al giorno. Può essere utilizzata una dose iniziale più bassa (3,125 mg due volte al giorno) e/o la velocità di aumento della titolazione può essere rallentata se clinicamente indicato (p. es., a causa di bassa pressione sanguigna o frequenza cardiaca, o ritenzione di liquidi). I pazienti devono essere mantenuti a dosi più basse se non sono tollerate dosi più elevate. Il regime posologico raccomandato non deve essere modificato nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con un β-bloccante per via endovenosa o orale durante la fase acuta dell'infarto del miocardio.

Ipertensione

IL DOSAGGIO DEVE ESSERE INDIVIDUALIZZATO. La dose iniziale raccomandata di COREG 6,25 mg è 6,25 mg due volte al giorno. Se questa dose è tollerata, utilizzando come guida la pressione sistolica in piedi misurata circa 1 ora dopo la somministrazione, la dose deve essere mantenuta per 7-14 giorni, quindi aumentata a 12,5 mg due volte al giorno se necessario, in base alla pressione sanguigna minima, utilizzando di nuovo pressione sistolica in piedi 1 ora dopo la somministrazione come guida per la tolleranza. Anche questa dose deve essere mantenuta per 7-14 giorni e, se tollerata e necessaria, può essere poi aumentata fino a 25 mg due volte al giorno. L'effetto antipertensivo completo di COREG 6,25 mg si osserva entro 7-14 giorni. La dose giornaliera totale non deve superare i 50 mg.

Ci si può aspettare che la somministrazione concomitante con un diuretico produca effetti additivi ed esageri la componente ortostatica dell'azione del carvedilolo.

Insufficienza epatica

COREG 25 mg non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica [vedi CONTROINDICAZIONI ].

COME FORNITO

Dosaggio e punti di forza

Le compresse bianche, ovali, rivestite con film sono disponibili nei seguenti dosaggi:

• 3.125 mg – inciso con “39” e “SB”
• 6,25 mg – inciso con “4140” e “SB”
• 12,5 mg – inciso con “4141” e “SB”
• 25 mg – inciso con “4142” e “SB”

Stoccaggio e manipolazione

Le compresse bianche, ovali, rivestite con film sono disponibili nei seguenti dosaggi:

• 3.125 mg – inciso con “39” e “SB”
• 6,25 mg – inciso con “4140” e “SB”
• 12,5 mg – inciso con “4141” e “SB”
• 25 mg – inciso con “4142” e “SB”

Le compresse da 6,25 mg, 12,5 mg e 25 mg sono compresse TILTAB.

• Flaconi da 3,125 mg da 100: NDC 0007-4139-20
• Flaconi da 6,25 mg da 100: NDC 0007-4140-20
• Flaconi da 12,5 mg da 100: NDC 0007-4141-20
• Flaconi da 25 mg da 100: NDC 0007-4142-20

Conservare a temperatura inferiore a 30°C (86°F). Proteggere dall'umidità. Dispensare in un contenitore stretto e resistente alla luce.

Prodotto per: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Revisionato: settembre 2017.

EFFETTI COLLATERALI

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

COREG 25 mg è stata valutata per la sicurezza in soggetti con insufficienza cardiaca (lieve, moderata e grave), in soggetti con disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto del miocardio e in soggetti ipertesi. Il profilo degli eventi avversi osservato era coerente con la farmacologia del farmaco e lo stato di salute dei soggetti negli studi clinici. Gli eventi avversi riportati per ciascuna di queste popolazioni di pazienti sono riportati di seguito. Sono esclusi gli eventi avversi considerati troppo generali per essere informativi e quelli non ragionevolmente associati all'uso del farmaco perché associati alla condizione in trattamento o molto comuni nella popolazione trattata. I tassi di eventi avversi erano generalmente simili tra i sottogruppi demografici (uomini e donne, anziani e non anziani, neri e non neri).

Arresto cardiaco

COREG 12,5 mg è stato valutato per la sicurezza nello scompenso cardiaco in più di 4.500 soggetti in tutto il mondo, di cui più di 2.100 hanno partecipato a studi clinici controllati con placebo. Circa il 60% della popolazione totale trattata negli studi clinici controllati con placebo ha ricevuto COREG 3,12 mg per almeno 6 mesi e il 30% ha ricevuto COREG per almeno 12 mesi. Nello studio COMET, 1.511 soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata sono stati trattati con COREG fino a 5,9 anni (media: 4,8 anni). Sia negli studi clinici statunitensi sull'insufficienza cardiaca da lieve a moderata che hanno confrontato COREG 3,12 mg in dosi giornaliere fino a 100 mg (n = 765) con il placebo (n = 437), sia in uno studio clinico multinazionale sull'insufficienza cardiaca grave (COPERNICUS ) che ha confrontato COREG in dosi giornaliere fino a 50 mg (n = 1.156) con placebo (n = 1.133), i tassi di interruzione per eventi avversi erano simili nei soggetti con carvedilolo e con placebo. Negli studi clinici controllati con placebo, l'unica causa di interruzione superiore all'1% e che si verificava più spesso con il carvedilolo era il capogiro (1,3% con il carvedilolo, 0,6% con il placebo nello studio COPERNICUS).

La tabella 1 mostra gli eventi avversi riportati in soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata arruolati negli studi clinici statunitensi controllati con placebo e con insufficienza cardiaca grave arruolati nello studio COPERNICUS. Sono mostrati eventi avversi che si sono verificati più frequentemente nei soggetti trattati con farmaci rispetto ai soggetti trattati con placebo con un'incidenza superiore al 3% nei soggetti trattati con carvedilolo indipendentemente dalla causalità. L'esposizione mediana al farmaco dello studio è stata di 6,3 mesi sia per i soggetti con carvedilolo che per il placebo negli studi sull'insufficienza cardiaca da lieve a moderata e di 10,4 mesi nello studio dei soggetti con insufficienza cardiaca grave. Il profilo degli eventi avversi di COREG 3,12 mg osservato nello studio COMET a lungo termine è stato generalmente simile a quello osservato negli studi sullo scompenso cardiaco negli Stati Uniti.

In questi studi sono stati riportati anche insufficienza cardiaca e dispnea, ma i tassi erano uguali o maggiori nei soggetti che hanno ricevuto il placebo.

seguenti eventi avversi sono stati segnalati con una frequenza superiore all'1% ma inferiore o uguale al 3% e più frequentemente con COREG 3,12 mg negli studi statunitensi controllati con placebo in soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata o in soggetti con grave insufficienza cardiaca nello studio COPERNICUS.

Incidenza maggiore dell'1% a minore o uguale al 3%

Corpo nel suo insieme: Allergia, malessere, ipovolemia, febbre, edema alle gambe.

Cardiovascolare: Sovraccarico di liquidi, ipotensione posturale, angina pectoris aggravata, blocco atrioventricolare, palpitazioni, ipertensione.

Sistema nervoso centrale e periferico: Ipestesia, vertigini, parestesie.

Gastrointestinale: Melena, parodontite.

Fegato e sistema biliare: SGPT aumentato, SGOT aumentato.

Metabolici e Nutrizionali: Iperuricemia, ipoglicemia, iponatriemia, aumento della fosfatasi alcalina, glicosuria, ipervolemia, diabete mellito, aumento del GGT, perdita di peso, iperkaliemia, aumento della creatinina.

Muscoloscheletrico: Crampi muscolari.

Piastrine, sanguinamento e coagulazione: Protrombina diminuita, porpora, trombocitopenia.

Psichiatrico: Sonnolenza.

Riproduttivo, maschio: Impotenza.

Sensi speciali: Visione offuscata.

Sistema urinario: Insufficienza renale, albuminuria, ematuria.

Disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico

COREG è stata valutata per la sicurezza nei sopravvissuti a un infarto miocardico acuto con disfunzione ventricolare sinistra nello studio CAPRICORN che ha coinvolto 969 soggetti che hanno ricevuto COREG 6,25 mg e 980 che hanno ricevuto placebo. Circa il 75% dei soggetti ha ricevuto COREG 25 mg per almeno 6 mesi e il 53% ha ricevuto COREG 12,5 mg per almeno 12 mesi. I soggetti sono stati trattati per una media di 12,9 mesi e 12,8 mesi rispettivamente con COREG 12,5 mg e placebo.

Gli eventi avversi più comuni riportati con COREG 25 mg nello studio CAPRICORN erano coerenti con il profilo del farmaco negli studi sull'insufficienza cardiaca negli Stati Uniti e nello studio COPERNICUS. Gli unici eventi avversi aggiuntivi riportati in CAPRICORN in più del 3% dei soggetti e più comunemente in trattamento con carvedilolo sono stati dispnea, anemia ed edema polmonare. I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con una frequenza superiore all'1% ma inferiore o uguale al 3% e più frequentemente con COREG: sindrome influenzale, accidente cerebrovascolare, disturbi vascolari periferici, ipotonia, depressione, dolore gastrointestinale, artrite e gotta. I tassi complessivi di interruzioni dovute a eventi avversi erano simili in entrambi i gruppi di soggetti. In questo database, l'unica causa di interruzione superiore all'1% e che si verifica più spesso con il carvedilolo è stata l'ipotensione (1,5% con il carvedilolo, 0,2% con il placebo).

Ipertensione

COREG è stato valutato per la sicurezza nell'ipertensione in più di 2.193 soggetti negli studi clinici negli Stati Uniti e in 2.976 soggetti negli studi clinici internazionali. Circa il 36% della popolazione totale trattata ha ricevuto COREG per almeno 6 mesi. La maggior parte degli eventi avversi segnalati durante la terapia con COREG 25 mg erano di gravità da lieve a moderata. Negli studi clinici controllati negli Stati Uniti che hanno confrontato direttamente COREG 12,5 mg in dosi fino a 50 mg (n = 1.142) con placebo (n = 462), il 4,9% dei soggetti che hanno ricevuto COREG 6,25 mg ha interrotto per eventi avversi rispetto al 5,2% dei soggetti placebo. Sebbene non vi fosse alcuna differenza complessiva nei tassi di interruzione, le interruzioni erano più comuni nel gruppo Cardilolo per ipotensione posturale (1% contro 0). L'incidenza complessiva di eventi avversi negli studi statunitensi controllati con placebo è aumentata con l'aumento della dose di COREG. Per gli eventi avversi individuali questo può essere distinto solo per le vertigini, la cui frequenza è aumentata dal 2% al 5% quando la dose giornaliera totale è aumentata da 6,25 mg a 50 mg.

La tabella 2 mostra gli eventi avversi negli studi clinici statunitensi controllati con placebo per l'ipertensione che si sono verificati con un'incidenza maggiore o uguale all'1% indipendentemente dalla causalità e che erano più frequenti nei soggetti trattati con il farmaco rispetto ai soggetti trattati con placebo.

In questi studi sono stati riportati anche dispnea e affaticamento, ma i tassi erano uguali o maggiori nei soggetti che hanno ricevuto il placebo.

I seguenti eventi avversi non descritti sopra sono stati segnalati come possibilmente o probabilmente correlati a COREG 25 mg in studi internazionali aperti o controllati con COREG 12,5 mg in soggetti con ipertensione o insufficienza cardiaca.

Incidenza maggiore di 0,1% a minore o uguale a 1%

Cardiovascolare: Ischemia periferica, tachicardia.

Sistema Nervoso Centrale e Periferico m: Ipocinesia.

Gastrointestinale: Bilirubinemia, aumento degli enzimi epatici (lo 0,2% dei pazienti con ipertensione e lo 0,4% dei pazienti con insufficienza cardiaca è stato interrotto dalla terapia a causa dell'aumento degli enzimi epatici) [vedere Esperienza di post marketing ].

Psichiatrico: Nervosismo, disturbi del sonno, depressione aggravata, ridotta concentrazione, pensiero anormale, paroniria, labilità emotiva.

Sistema respiratorio: Asma [vedi CONTROINDICAZIONI ].

Riproduttivo, maschio: Diminuzione della libido.

Pelle e appendici: Prurito, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea psoriasiforme, reazione di fotosensibilità.

Sensi speciali: Tinnito.

Sistema urinario: La frequenza della minzione è aumentata.

Sistema nervoso autonomo: Secchezza delle fauci, sudorazione aumentata.

Metabolici e Nutrizionali: Ipokaliemia, ipertrigliceridemia.

Ematologico: Anemia, leucopenia.

I seguenti eventi sono stati riportati in meno dello 0,1% dei soggetti e sono potenzialmente importanti: blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ischemia miocardica, disturbi cerebrovascolari, convulsioni, emicrania, nevralgia, paresi, reazione anafilattoide, alopecia, dermatite esfoliativa, amnesia, emorragia gastrointestinale, broncospasmo, edema polmonare, diminuzione dell'udito, alcalosi respiratoria, aumento della BUN, diminuzione delle HDL, pancitopenia e linfociti atipici.

Anomalie di laboratorio

Durante il trattamento con COREG sono stati osservati aumenti reversibili delle transaminasi sieriche (ALT o AST). I tassi di aumento delle transaminasi (da 2 a 3 volte il limite superiore della norma) osservati durante gli studi clinici controllati sono stati generalmente simili tra i soggetti trattati con COREG e quelli trattati con placebo. Tuttavia, con COREG sono stati osservati aumenti delle transaminasi, confermati dal rechallenge. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo sull'insufficienza cardiaca grave, i soggetti trattati con COREG 25 mg avevano valori di transaminasi epatiche inferiori rispetto ai soggetti trattati con placebo, probabilmente perché i miglioramenti della funzione cardiaca indotti da COREG 6,25 mg hanno portato a una minore congestione epatica e/o o miglioramento del flusso sanguigno epatico.

COREG 25 mg non è stato associato a variazioni clinicamente significative del potassio sierico, dei trigliceridi totali, del colesterolo totale, del colesterolo HDL, dell'acido urico, dell'azoto ureico o della creatinina. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti nella glicemia a digiuno nei pazienti ipertesi; la glicemia a digiuno non è stata valutata negli studi clinici sull'insufficienza cardiaca.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di COREG. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Anemia aplastica.

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità (p. es., reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria).

Patologie renali e urinarie

Incontinenza urinaria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Polmonite interstiziale.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

INTERAZIONI DI DROGA

Inibitori del CYP2D6 e scarsi metabolizzatori

Le interazioni del carvedilolo con potenti inibitori dell'isoenzima CYP2D6 (come chinidina, fluoxetina, paroxetina e propafenone) non sono state studiate, ma ci si aspetta che questi farmaci aumentino i livelli ematici dell'enantiomero R(+) del carvedilolo [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. L'analisi retrospettiva degli effetti collaterali negli studi clinici ha mostrato che i metabolizzatori 2D6 poveri avevano un tasso più elevato di vertigini durante la titolazione, presumibilmente derivante dagli effetti vasodilatatori delle concentrazioni più elevate dell'enantiomero α-bloccante R(+).

Agenti ipotensivi

I pazienti che assumono un β-bloccante e un farmaco che può esaurire le catecolamine (p. es., inibitori della reserpina e della monoaminossidasi) devono essere tenuti sotto stretta osservazione per segni di ipotensione e/o bradicardia grave.

La somministrazione concomitante di clonidina con un β-bloccante può causare ipotensione e bradicardia. Quando il trattamento concomitante con un β-bloccante e clonidina deve essere interrotto, il β-bloccante deve essere interrotto per primo. La terapia con clonidina può quindi essere interrotta diversi giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio.

Ciclosporina

Sono stati osservati modesti aumenti delle concentrazioni minime medie di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con Carvedilolo in 21 soggetti trapiantati di rene affetti da rigetto vascolare cronico. In circa il 30% dei soggetti, la dose di ciclosporina ha dovuto essere ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all'interno del range terapeutico, mentre nel resto non è stato necessario alcun aggiustamento. In media per il gruppo, la dose di ciclosporina è stata ridotta di circa il 20% in questi soggetti. A causa dell'ampia variabilità interindividuale nell'aggiustamento della dose richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni di ciclosporina dopo l'inizio della terapia con Carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato.

Glicosidi digitalici

Sia i glicosidi digitalici che i β-bloccanti rallentano la conduzione atrioventricolare e riducono la frequenza cardiaca. L'uso concomitante può aumentare il rischio di bradicardia. Le concentrazioni di digossina aumentano di circa il 15% quando la digossina e il carvedilolo vengono somministrati in concomitanza. Pertanto, si raccomanda un maggiore monitoraggio della digossina quando si inizia, si aggiusta o si interrompe il COREG [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

Induttori/inibitori del metabolismo epatico

La rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo di circa il 70% [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. La cimetidina ha aumentato l'AUC di circa il 30% ma non ha causato variazioni della Cmax [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

Amiodarone

L'amiodarone e il suo metabolita desetil amiodarone, inibitori del CYP2C9 e la glicoproteina P hanno aumentato le concentrazioni dell'enantiomero S(-) del carvedilolo di almeno 2 volte [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. La somministrazione concomitante di amiodarone o altri inibitori del CYP2C9 come il fluconazolo con COREG può aumentare l'attività β-bloccante, con conseguente ulteriore rallentamento della frequenza cardiaca o della conduzione cardiaca. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per segni di bradicardia o blocco cardiaco, in particolare quando un agente viene aggiunto a un trattamento preesistente con l'altro.

Calcio-antagonisti

Disturbi della conduzione (raramente con compromissione emodinamica) sono stati osservati quando COREG 25 mg è somministrato in concomitanza con diltiazem. Come con altri β-bloccanti, se COREG 25 mg viene somministrato con calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, si raccomanda di monitorare l'ECG e la pressione sanguigna.

Insulina o ipoglicemizzanti orali

I β-bloccanti possono aumentare l'effetto di riduzione della glicemia dell'insulina e degli ipoglicemizzanti orali. Pertanto, nei pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali, si raccomanda un monitoraggio regolare della glicemia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Anestesia

Se il trattamento con COREG deve essere continuato nel periodo perioperatorio, occorre prestare particolare attenzione quando vengono utilizzati agenti anestetici che deprimono la funzione miocardica, come etere, ciclopropano e tricloroetilene [vedi OVERDOSE ].

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Cessazione della terapia

pazienti con malattia coronarica, in trattamento con COREG, devono essere sconsigliati l'interruzione improvvisa della terapia. Grave esacerbazione dell'angina e insorgenza di infarto del miocardio e aritmie ventricolari sono stati segnalati in pazienti con angina a seguito della brusca interruzione della terapia con β-bloccanti. Le ultime 2 complicazioni possono verificarsi con o senza una precedente esacerbazione dell'angina pectoris. Come con altri β-bloccanti, quando è prevista l'interruzione del COREG, i pazienti devono essere attentamente osservati e consigliati di limitare al minimo l'attività fisica. COREG deve essere interrotto per 1 o 2 settimane quando possibile. Se l'angina peggiora o si sviluppa un'insufficienza coronarica acuta, si raccomanda di ripristinare tempestivamente il COREG, almeno temporaneamente. Poiché la malattia coronarica è comune e può non essere riconosciuta, può essere prudente non interrompere bruscamente la terapia con COREG 3,12 mg anche in pazienti trattati solo per ipertensione o insufficienza cardiaca.

Bradicardia

Negli studi clinici, COREG 25 mg ha causato bradicardia in circa il 2% dei soggetti ipertesi, nel 9% dei soggetti con insufficienza cardiaca e nel 6,5% dei soggetti con infarto del miocardio e disfunzione ventricolare sinistra. Se la frequenza cardiaca scende al di sotto di 55 battiti al minuto, il dosaggio deve essere ridotto.

Ipotensione

Negli studi clinici sull'insufficienza cardiaca principalmente da lieve a moderata, ipotensione e ipotensione posturale si sono verificate nel 9,7% e sincope nel 3,4% dei soggetti che hanno ricevuto COREG rispetto al 3,6% e al 2,5% dei soggetti placebo, rispettivamente. Il rischio di questi eventi è stato più elevato durante i primi 30 giorni di somministrazione, corrispondenti al periodo di aumento della titolazione ed è stato causa di interruzione della terapia nello 0,7% dei soggetti che hanno ricevuto COREG 12,5 mg, rispetto allo 0,4% dei soggetti trattati con placebo. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo nell'insufficienza cardiaca grave (COPERNICUS), ipotensione e ipotensione posturale si sono verificate nel 15,1% e sincope nel 2,9% dei soggetti con insufficienza cardiaca trattati con COREG rispetto all'8,7% e al 2,3% dei soggetti placebo, rispettivamente. Questi eventi sono stati una causa di interruzione della terapia nell'1,1% dei soggetti trattati con COREG, rispetto allo 0,8% dei soggetti trattati con placebo.

L'ipotensione posturale si è verificata nell'1,8% e la sincope nello 0,1% dei soggetti ipertesi, principalmente dopo la dose iniziale o al momento dell'aumento della dose ed è stata causa di interruzione della terapia nell'1% dei soggetti.

Nello studio CAPRICORN sui sopravvissuti a un infarto miocardico acuto, si è verificata ipotensione o ipotensione posturale nel 20,2% dei soggetti trattati con COREG rispetto al 12,6% dei soggetti trattati con placebo. La sincope è stata riportata rispettivamente nel 3,9% e nell'1,9% dei soggetti. Questi eventi sono stati una causa di interruzione della terapia nel 2,5% dei soggetti trattati con COREG, rispetto allo 0,2% dei soggetti trattati con placebo.

Iniziando con una dose bassa, la somministrazione con il cibo e una graduale titolazione verso l'alto dovrebbero ridurre la probabilità di sincope o ipotensione eccessiva [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Durante l'inizio della terapia, il paziente deve essere avvertito di evitare situazioni come la guida o attività pericolose, in cui potrebbero verificarsi lesioni in caso di sincope.

Insufficienza cardiaca/ritenzione di liquidi

Durante l'aumento della titolazione di carvedilolo possono verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della ritenzione di liquidi. Se si verificano tali sintomi, i diuretici devono essere aumentati e la dose di Carvedilolo non deve essere aumentata fino al ripristino della stabilità clinica [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Occasionalmente è necessario ridurre la dose di Carvedilolo o interromperlo temporaneamente. Tali episodi non precludono la successiva titolazione di successo o una risposta favorevole al carvedilolo. In uno studio controllato con placebo su soggetti con grave insufficienza cardiaca, un peggioramento dell'insufficienza cardiaca durante i primi 3 mesi è stato riportato in misura simile con il carvedilolo e con il placebo. Quando il trattamento è stato mantenuto oltre i 3 mesi, il peggioramento dell'insufficienza cardiaca è stato riportato meno frequentemente nei soggetti trattati con carvedilolo rispetto al placebo. È più probabile che il peggioramento dell'insufficienza cardiaca osservato durante la terapia a lungo termine sia correlato alla malattia sottostante dei pazienti che al trattamento con carvedilolo.

Broncospasmo non allergico

pazienti con malattia broncospastica (p. es., bronchite cronica, enfisema) non devono, in generale, ricevere β-bloccanti. COREG può essere usato con cautela, tuttavia, in pazienti che non rispondono o non possono tollerare altri agenti antipertensivi. È prudente, se si utilizza COREG, utilizzare la dose efficace più piccola, in modo da ridurre al minimo l'inibizione dei β-agonisti endogeni o esogeni.

Negli studi clinici su soggetti con insufficienza cardiaca, sono stati arruolati soggetti con malattia broncospastica se non avevano bisogno di farmaci per via orale o inalatoria per trattare la loro malattia broncospastica. In tali pazienti, si raccomanda di usare il carvedilolo con cautela. Le raccomandazioni posologiche devono essere seguite da vicino e la dose deve essere ridotta se si osserva qualsiasi evidenza di broncospasmo durante la titolazione.

Controllo glicemico nel diabete di tipo 2

In generale, i β-bloccanti possono mascherare alcune delle manifestazioni dell'ipoglicemia, in particolare la tachicardia. I β-bloccanti non selettivi possono potenziare l'ipoglicemia indotta da insulina e ritardare il recupero dei livelli sierici di glucosio. I pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o i pazienti diabetici che ricevono insulina o ipoglicemizzanti orali devono essere avvertiti di queste possibilità.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca e diabete, la terapia con Carvedilolo può portare a un peggioramento dell'iperglicemia, che risponde all'intensificazione della terapia ipoglicemizzante. Si raccomanda di monitorare la glicemia quando si inizia, si aggiusta o si interrompe la somministrazione di Carvedilolo. Non sono stati condotti studi progettati per esaminare gli effetti del carvedilolo sul controllo glicemico nei pazienti con diabete e insufficienza cardiaca.

In uno studio progettato per esaminare gli effetti del carvedilolo sul controllo glicemico in una popolazione con ipertensione da lieve a moderata e diabete mellito di tipo 2 ben controllato, il carvedilolo non ha avuto effetti avversi sul controllo glicemico, sulla base delle misurazioni di HbA1c [vedi Studi clinici ].

Malattia vascolare periferica

I β-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi dell'insufficienza arteriosa nei pazienti con malattia vascolare periferica. Si dovrebbe usare cautela in tali individui.

Deterioramento della funzione renale

Raramente, l'uso di Carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca ha determinato un deterioramento della funzione renale. I pazienti a rischio sembrano essere quelli con pressione sanguigna bassa (pressione sanguigna sistolica inferiore a 100 mm Hg), cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale sottostante. La funzionalità renale è tornata al valore basale quando il carvedilolo è stato interrotto. Nei pazienti con questi fattori di rischio si raccomanda di monitorare la funzionalità renale durante l'aumento della titolazione di Carvedilolo e di sospendere il farmaco o di ridurre il dosaggio se si verifica un peggioramento della funzionalità renale.

Chirurgia maggiore

La terapia β-bloccante somministrata cronicamente non deve essere sospesa di routine prima di un intervento chirurgico maggiore; tuttavia, la ridotta capacità del cuore di rispondere agli stimoli adrenergici riflessi può aumentare i rischi dell'anestesia generale e delle procedure chirurgiche.

Tireotossicosi

Il blocco β-adrenergico può mascherare i segni clinici di ipertiroidismo, come la tachicardia. L'interruzione improvvisa del β-blocco può essere seguita da un'esacerbazione dei sintomi dell'ipertiroidismo o può far precipitare la tempesta tiroidea.

Feocromocitoma

Nei pazienti con feocromocitoma, deve essere iniziato un agente α-bloccante prima dell'uso di qualsiasi agente β-bloccante. Sebbene il carvedilolo abbia attività farmacologiche sia α che β-bloccanti, non c'è stata esperienza con il suo uso in questa condizione. Pertanto, occorre prestare attenzione nella somministrazione di carvedilolo a pazienti sospettati di avere feocromocitoma.

Angina variante di Prinzmetal

Gli agenti con attività β-bloccante non selettiva possono provocare dolore toracico nei pazienti con angina variante di Prinzmetal. Non c'è stata esperienza clinica con il carvedilolo in questi pazienti sebbene l'attività α-bloccante possa prevenire tali sintomi. Tuttavia, si deve prestare attenzione nella somministrazione di carvedilolo a pazienti sospettati di avere l'angina variante di Prinzmetal.

Rischio di reazione anafilattica

Durante l'assunzione di β-bloccanti, i pazienti con una storia di grave reazione anafilattica a una varietà di allergeni possono essere più reattivi a sollecitazioni ripetute, accidentali, diagnostiche o terapeutiche. Tali pazienti possono non rispondere alle dosi abituali di epinefrina usate per trattare la reazione allergica.

Sindrome intraoperatoria dell'iride floscia

La sindrome intraoperatoria dell'iride floppy (IFIS) è stata osservata durante l'intervento di cataratta in alcuni pazienti trattati con alfa-1 bloccanti (il COREG è un alfa/beta bloccante). Questa variante della sindrome della piccola pupilla è caratterizzata dalla combinazione di un'iride flaccida che si gonfia in risposta alle correnti di irrigazione intraoperatorie, miosi intraoperatoria progressiva nonostante la dilatazione preoperatoria con farmaci midriatici standard e potenziale prolasso dell'iride verso le incisioni di facoemulsificazione. L'oftalmologo del paziente deve essere preparato per eventuali modifiche alla tecnica chirurgica, come l'utilizzo di uncini dell'iride, anelli dilatatori dell'iride o sostanze viscoelastiche. Non sembra esserci un vantaggio nell'interrompere la terapia con alfa-1 bloccanti prima dell'intervento di cataratta.

Informazioni di consulenza per il paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA ( INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE ).

I pazienti che assumono COREG devono essere informati di quanto segue:

• I pazienti devono assumere COREG con il cibo.
• I pazienti non devono interrompere o interrompere l'uso di COREG 25 mg senza il consiglio di un medico.
• pazienti con insufficienza cardiaca devono consultare il proprio medico se manifestano segni o sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca, come aumento di peso o mancanza di respiro.
• I pazienti possono avvertire un calo della pressione sanguigna quando sono in piedi, con conseguente capogiro e, raramente, svenimento. I pazienti devono sedersi o sdraiarsi quando si verificano questi sintomi di abbassamento della pressione sanguigna.
• In caso di vertigini o affaticamento, i pazienti devono evitare la guida o attività pericolose.
• I pazienti devono consultare un medico se avvertono capogiri o svenimento, nel caso in cui il dosaggio debba essere aggiustato.
• I pazienti diabetici devono riferire al proprio medico qualsiasi variazione dei livelli di zucchero nel sangue.
• I portatori di lenti a contatto possono sperimentare una diminuzione della lacrimazione.

COREG 25mg, COREG 3.12mg CR e TILTAB sono marchi di proprietà o concessi in licenza al gruppo di società GSK.

L'altro marchio elencato è un marchio di proprietà o concesso in licenza al suo proprietario e non è di proprietà o concesso in licenza al gruppo di società GSK. Il produttore di questo marchio non è affiliato e non sostiene il gruppo di società GSK o i suoi prodotti.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In studi di 2 anni condotti su ratti trattati con carvedilolo a dosi fino a 75 mg per kg al giorno (12 volte la MRHD in mg per m2) o nei topi trattati fino a 200 mg per kg al giorno (16 volte la MRHD come mg per m2), il carvedilolo non ha avuto effetti cancerogeni.

Carvedilol è risultato negativo quando testato in una batteria di saggi di genotossicità, inclusi i saggi di Ames e CHO/HGPRT per la mutagenicità e il micronucleo di criceto in vitro e i test di clastogenicità su cellule di linfociti umani in vivo.

In uno studio combinato di fertilità/sviluppo/tossicità post-natale, ai ratti è stato somministrato carvedilolo (12, 60, 300 mg per kg al giorno) per via orale mediante sonda gastrica per 2 settimane prima dell'accoppiamento e durante l'accoppiamento, la gestazione e lo svezzamento per le femmine e per 62 giorni prima e durante l'accoppiamento per i maschi. Alla dose di 300 mg per kg al giorno (maggiore o uguale a 50 volte la MRHD in mg per m2) il carvedilolo era tossico per i ratti adulti (sedazione, aumento di peso ridotto) ed era associato a un numero ridotto di accoppiamenti riusciti, prolungati tempo di accoppiamento, meno corpi lutei e impianti per diga, meno cuccioli vivi per figliata e ritardi nella crescita/sviluppo fisico. Il livello senza effetti per la tossicità evidente e la compromissione della fertilità era di 60 mg per kg al giorno (10 volte la MRHD in mg per m2).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

dati disponibili sull'uso di COREG 12,5 mg nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare se ci sono rischi associati ai farmaci di esiti avversi dello sviluppo. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a un'ipertensione scarsamente controllata in gravidanza. L'uso di beta-bloccanti durante il terzo trimestre di gravidanza può aumentare il rischio di ipotensione, bradicardia, ipoglicemia e depressione respiratoria nel neonato. vedi Considerazioni cliniche ]. Negli studi sulla riproduzione animale, non sono emerse evidenze di esiti avversi dello sviluppo a dosi clinicamente rilevanti. vedi Dati ]. La somministrazione orale di Carvedilolo a ratti gravidi durante l'organogenesi ha comportato una perdita post-impianto, una diminuzione del peso corporeo del feto e un'aumentata frequenza di sviluppo scheletrico fetale ritardato a dosi tossiche per la madre che erano 50 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD). Inoltre, la somministrazione orale di Carvedilolo a coniglie gravide durante l'organogenesi ha comportato un aumento della perdita post-impianto a dosi 25 volte la MRHD. vedi Dati ].

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% e del 4% e del 15% e del 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia

L'ipertensione in gravidanza aumenta il rischio materno di pre-eclampsia, diabete gestazionale, parto prematuro e complicazioni del parto (p. es., necessità di taglio cesareo ed emorragia post-partum). L'ipertensione aumenta il rischio fetale di restrizione della crescita intrauterina e morte intrauterina. Le donne in gravidanza con ipertensione devono essere attentamente monitorate e gestite di conseguenza.

Reazioni avverse fetali/neonatali

neonati di donne con ipertensione che vengono trattati con beta-bloccanti durante il terzo trimestre di gravidanza possono essere ad aumentato rischio di ipotensione, bradicardia, ipoglicemia e depressione respiratoria. Osservare i neonati per i sintomi di ipotensione, bradicardia, ipoglicemia e depressione respiratoria e gestirli di conseguenza.

Dati

Dati sugli animali

Studi condotti su ratti e conigli trattati con carvedilolo durante l'organogenesi fetale hanno rivelato un aumento della perdita post-impianto nei ratti a una dose tossica per la madre di 300 mg per kg al giorno (50 volte la MRHD in mg per m2) e nei conigli (in assenza di tossicità) a dosi di 75 mg per kg al giorno (25 volte la MRHD in mg per m2). Nei ratti si è verificata anche una diminuzione del peso corporeo fetale a 300 mg per kg al giorno (50 volte la MRHD in mg per m2) accompagnata da un'aumentata incidenza di feti con sviluppo scheletrico ritardato. Nei ratti, il livello senza effetti per la tossicità embrio-fetale era di 60 mg per kg al giorno (10 volte la MRHD come mg per m2); nei conigli era di 15 mg per kg al giorno (5 volte la MRHD in mg per m2). In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale in ratti ai quali è stato somministrato Carvedilolo dalla tarda gestazione fino all'allattamento, è stato osservato un aumento della letalità embrionale a una dose tossica per la madre di 200 mg per kg al giorno (circa 32 volte la MRHD come mg per m2), e la mortalità dei cuccioli e i ritardi nella crescita/sviluppo fisico sono stati osservati a 60 mg per kg al giorno (10 volte la MRHD in mg per m2) in assenza di tossicità materna. Il livello senza effetti era di 12 mg per kg al giorno (2 volte la MRHD in mg per m2). Carvedilolo era presente nel tessuto fetale di ratto.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

Non ci sono dati sulla presenza di carvedilolo nel latte materno, sugli effetti sul neonato allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Il Carvedilolo è presente nel latte dei ratti che allattano. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere presi in considerazione insieme alla necessità clinica della madre per il COREG e qualsiasi potenziale effetto avverso sul neonato allattato al seno da COREG 3,12 mg o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

L'efficacia di COREG 3,12 mg in pazienti di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita.

In uno studio in doppio cieco, 161 bambini (età media: 6 anni; intervallo: da 2 mesi a 17 anni; 45% di età inferiore a 2 anni) con insufficienza cardiaca cronica [classe NYHA II-IV, frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40% per i bambini con un ventricolo sinistro sistemico (LV) e una disfunzione ventricolare moderata-severa qualitativamente dall'eco per quelli con un ventricolo sistemico che non era un LV] che stavano ricevendo un trattamento di base standard sono stati randomizzati a placebo o a 2 livelli di dose di carvedilolo. Questi livelli di dose hanno prodotto una riduzione della frequenza cardiaca corretta con il placebo da 4 a 6 battiti cardiaci al minuto, indicativa dell'attività del β-blocco. L'esposizione sembrava essere inferiore nei soggetti pediatrici rispetto agli adulti. Dopo 8 mesi di follow-up, non vi è stato alcun effetto significativo del trattamento sugli esiti clinici. Le reazioni avverse in questo studio che si sono verificate in più del 10% dei soggetti trattati con COREG e con un tasso doppio rispetto ai soggetti trattati con placebo includevano dolore toracico (17% contro 6%), capogiri (13% contro 2%) e dispnea ( 11% contro 0%).

Uso geriatrico

Dei 765 soggetti con insufficienza cardiaca randomizzati a COREG 6,25 mg negli studi clinici statunitensi, il 31% (235) aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 7,3% (56) aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Dei 1.156 soggetti randomizzati a COREG 3,12 mg in uno studio a lungo termine, controllato con placebo nello scompenso cardiaco grave, il 47% (547) aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 15% (174) aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Dei 3.025 soggetti che hanno ricevuto COREG 6,25 mg in studi clinici sull'insufficienza cardiaca in tutto il mondo, il 42% aveva un'età pari o superiore a 65 anni.

Dei 975 soggetti con infarto miocardico randomizzati a COREG nello studio CAPRICORN, il 48% (468) aveva un'età pari o superiore a 65 anni e l'11% (111) aveva un'età pari o superiore a 75 anni.

Dei 2.065 soggetti ipertesi negli studi clinici statunitensi di efficacia o sicurezza che sono stati trattati con COREG 25 mg, il 21% (436) aveva 65 anni o più. Dei 3.722 soggetti che hanno ricevuto COREG negli studi clinici sull'ipertensione condotti in tutto il mondo, il 24% aveva un'età pari o superiore a 65 anni.

Ad eccezione delle vertigini nei soggetti ipertesi (incidenza 8,8% negli anziani contro 6% nei soggetti più giovani), non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia (vedere Figure 2 e 4) tra i soggetti più anziani e i soggetti più giovani in ciascuno dei queste popolazioni. Allo stesso modo, altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i soggetti anziani e quelli più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

OVERDOSE

Il sovradosaggio può causare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno e arresto cardiaco. Possono verificarsi anche problemi respiratori, broncospasmi, vomito, perdita di coscienza e convulsioni generalizzate.

Il paziente deve essere posto in posizione supina e, ove necessario, tenuto sotto osservazione e trattato in terapia intensiva. Possono essere somministrati i seguenti agenti:

Per eccessiva bradicardia : Atropina, 2 mg EV.

Per supportare la funzione cardiovascolare Glucagone, da 5 a 10 mg EV rapidamente in 30 secondi, seguito da un'infusione continua di 5 mg all'ora; simpaticomimetici (dobutamina, isoprenalina, adrenalina) a dosi in base al peso corporeo e all'effetto.

Se predomina la vasodilatazione periferica, può essere necessario somministrare adrenalina o noradrenalina con un monitoraggio continuo delle condizioni circolatorie. Per la bradicardia resistente alla terapia, deve essere eseguita una terapia con pacemaker. Per il broncospasmo, devono essere somministrati β-simpaticomimetici (come aerosol o EV) o aminofillina EV. In caso di convulsioni, si raccomanda l'iniezione endovenosa lenta di diazepam o clonazepam.

NOTA: in caso di grave intossicazione in presenza di sintomi di shock, il trattamento con antidoti deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo coerente con l'emivita di 7-10 ore di carvedilolo.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con COREG 3,12 mg da solo o in combinazione con altri farmaci. Le quantità ingerite in alcuni casi hanno superato i 1.000 milligrammi. I sintomi sperimentati includevano bassa pressione sanguigna e frequenza cardiaca. È stato fornito un trattamento di supporto standard e gli individui sono guariti.

CONTROINDICAZIONI

COREG 25mg è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Asma bronchiale o condizioni broncospastiche correlate. Sono stati segnalati decessi per stato asmatico a seguito di dosi singole di COREG.
• Blocco AV di secondo o terzo grado.
• Sindrome del seno malato.
• Bradicardia grave (a meno che non sia presente un pacemaker permanente).
• Pazienti con shock cardiogeno o che hanno insufficienza cardiaca scompensata che richiedono l'uso di terapia inotropa per via endovenosa. Tali pazienti devono essere prima svezzati dalla terapia endovenosa prima di iniziare il COREG.
• Pazienti con grave insufficienza epatica.
• Pazienti con una storia di una grave reazione di ipersensibilità (p. es., sindrome di Stevens-Johnson, reazione anafilattica, angioedema) a qualsiasi componente di questo farmaco o altri farmaci contenenti carvedilolo.

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

COREG 3,12 mg è una miscela racemica in cui l'attività di blocco dei recettori β-adrenergici non selettiva è presente nell'enantiomero S(-) e l'attività di blocco α1-adrenergico è presente in entrambi gli enantiomeri R(+) e S(-) con uguale potenza. COREG 6,25 mg non ha attività simpaticomimetica intrinseca.

Farmacodinamica

Arresto cardiaco

La base per gli effetti benefici del COREG nell'insufficienza cardiaca non è stata stabilita.

Due studi controllati con placebo hanno confrontato gli effetti emodinamici acuti del COREG con le misurazioni al basale in 59 e 49 soggetti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV trattati con diuretici, ACE inibitori e digitale. Ci sono state riduzioni significative della pressione sanguigna sistemica, della pressione arteriosa polmonare, della pressione di incuneamento capillare polmonare e della frequenza cardiaca. Gli effetti iniziali sulla gittata cardiaca, sull'indice di gittata sistolica e sulla resistenza vascolare sistemica erano piccoli e variabili.

Questi studi hanno misurato nuovamente gli effetti emodinamici a 12-14 settimane. COREG 25 mg ha ridotto significativamente la pressione sanguigna sistemica, la pressione arteriosa polmonare, la pressione atriale destra, la resistenza vascolare sistemica e la frequenza cardiaca, mentre l'indice di gittata sistolica è stato aumentato.

Tra 839 soggetti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-III trattati per 26-52 settimane in 4 studi statunitensi controllati con placebo, la frazione di eiezione ventricolare sinistra media (EF) misurata mediante ventricolografia con radionuclidi è aumentata di 9 unità EF (%) nei soggetti che hanno ricevuto COREG 6,25 mg e di 2 unità EF in soggetti placebo a una dose target da 25 a 50 mg due volte al giorno. Gli effetti del carvedilolo sulla frazione di eiezione erano correlati alla dose. Dosi di 6,25 mg due volte al giorno, 12,5 mg due volte al giorno e 25 mg due volte al giorno sono state associate ad aumenti corretti con placebo della EF di 5 unità EF, 6 unità EF e 8 unità EF, rispettivamente; ciascuno di questi effetti era nominalmente statisticamente significativo.

Disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico

La base per gli effetti benefici di COREG 25 mg nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra a seguito di un infarto miocardico acuto non è stata stabilita.

Ipertensione

Il meccanismo mediante il quale il β-blocco produce un effetto antipertensivo non è stato stabilito.

L'attività di blocco dei β-adrenorecettori è stata dimostrata in studi su animali e umani che hanno dimostrato che il carvedilolo (1) riduce la gittata cardiaca nei soggetti normali, (2) riduce la tachicardia indotta dall'esercizio e/o dall'isoproterenolo e (3) riduce la tachicardia ortostatica riflessa. Un significativo effetto di blocco dei β-adrenorecettori si osserva di solito entro 1 ora dalla somministrazione del farmaco.

L'attività di blocco dei recettori α1-adrenergici è stata dimostrata in studi sull'uomo e sugli animali, dimostrando che il carvedilolo (1) attenua gli effetti pressori della fenilefrina, (2) provoca vasodilatazione e (3) riduce la resistenza vascolare periferica. Questi effetti contribuiscono alla riduzione della pressione sanguigna e di solito si osservano entro 30 minuti dalla somministrazione del farmaco.

causa dell'attività di blocco del recettore α1 del carvedilolo, la pressione sanguigna si abbassa più in posizione eretta che in posizione supina e possono verificarsi sintomi di ipotensione posturale (1,8%), inclusi rari casi di sincope. Dopo somministrazione orale, quando si è verificata ipotensione posturale, è stata transitoria ed è rara quando COREG è somministrato con il cibo alla dose iniziale raccomandata e gli incrementi di titolazione sono seguiti da vicino [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, le dosi terapeutiche di COREG hanno ridotto la resistenza vascolare renale senza alcuna variazione della velocità di filtrazione glomerulare o del flusso plasmatico renale. I cambiamenti nell'escrezione di sodio, potassio, acido urico e fosforo nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale erano simili dopo COREG e placebo.

COREG 3,12 mg ha scarso effetto sulle catecolamine plasmatiche, sull'aldosterone plasmatico o sui livelli di elettroliti, ma riduce significativamente l'attività della renina plasmatica se somministrato per almeno 4 settimane. Aumenta anche i livelli di peptide natriuretico atriale.

Farmacocinetica

Il COREG viene rapidamente ed ampiamente assorbito dopo somministrazione orale, con una biodisponibilità assoluta compresa tra il 25% e il 35% circa a causa di un grado significativo di metabolismo di primo passaggio. Dopo somministrazione orale, l'emivita media apparente di eliminazione terminale del carvedilolo varia generalmente da 7 a 10 ore. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte sono proporzionali alla dose orale somministrata. Quando somministrato con il cibo, la velocità di assorbimento è rallentata, come evidenziato da un ritardo nel tempo per raggiungere i livelli plasmatici di picco, senza differenze significative nell'entità della biodisponibilità. L'assunzione di COREG con il cibo dovrebbe ridurre al minimo il rischio di ipotensione ortostatica.

Carvedilolo è ampiamente metabolizzato. In seguito alla somministrazione orale di carvedilolo radiomarcato a volontari sani, il carvedilolo rappresentava solo il 7% circa della radioattività totale nel plasma misurata dall'area sotto la curva (AUC). Meno del 2% della dose è stata escreta immodificata nelle urine. Il Carvedilolo viene metabolizzato principalmente dall'ossidazione dell'anello aromatico e dalla glucuronidazione.

I metaboliti ossidativi vengono ulteriormente metabolizzati dalla coniugazione tramite glucuronidazione e solfatazione. I metaboliti del carvedilolo vengono escreti principalmente attraverso la bile nelle feci. La demetilazione e l'idrossilazione dell'anello fenolico producono 3 metaboliti attivi con attività di blocco del recettore β. Sulla base di studi preclinici, il metabolita 4'-idrossifenile è circa 13 volte più potente del carvedilolo per il β-blocco.

Rispetto al carvedilolo, i 3 metaboliti attivi mostrano una debole attività vasodilatatrice. Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi sono circa un decimo di quelle osservate per il carvedilolo e hanno una farmacocinetica simile a quella del genitore.

Carvedilolo subisce un metabolismo stereoselettivo di primo passaggio con livelli plasmatici di R(+)-carvedilolo circa 2-3 volte superiori a S(-)-carvedilolo dopo somministrazione orale in soggetti sani. Le emivite di eliminazione terminale apparente media per l'R(+)-carvedilolo variano da 5 a 9 ore rispetto a 7-11 ore per l'S(-)-enantiomero.

Gli enzimi P450 primari responsabili del metabolismo di R(+) e S(-)-carvedilolo nei microsomi epatici umani erano CYP2D6 e CYP2C9 e, in misura minore, CYP3A4, 2C19, 1A2 e 2E1. Si ritiene che il CYP2D6 sia il principale enzima nella 4'-e 5'-idrossilazione del carvedilolo, con un potenziale contributo da 3A4. Si ritiene che il CYP2C9 sia di primaria importanza nella via di O-metilazione dell'S(-)-carvedilolo.

Carvedilolo è soggetto agli effetti del polimorfismo genetico con scarsi metabolizzatori di detritiochina (un marker per il citocromo P450 2D6) che esibiscono concentrazioni plasmatiche di R(+)-carvedilolo da 2 a 3 volte più elevate rispetto ai metabolizzatori estensivi. Al contrario, i livelli plasmatici di S(-)-carvedilolo sono aumentati solo dal 20% al 25% circa nei metabolizzatori lenti, indicando che questo enantiomero è metabolizzato in misura minore dal citocromo P450 2D6 rispetto a R(+)-carvedilolo. La farmacocinetica del carvedilolo non sembra essere diversa nei metabolizzatori lenti della S-mefenitoina (pazienti carenti del citocromo P450 2C19).

Il Carvedilolo è legato per oltre il 98% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo terapeutico. Il Carvedilolo è un composto lipofilo basico con un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 115 L, che indica una distribuzione sostanziale nei tessuti extravascolari. La clearance plasmatica varia da 500 a 700 ml/min.

Popolazioni specifiche

Arresto cardiaco

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di carvedilolo e dei suoi enantiomeri sono aumentate proporzionalmente nell'intervallo di dose da 6,25 a 50 mg nei soggetti con insufficienza cardiaca. Rispetto ai soggetti sani, i soggetti con insufficienza cardiaca avevano valori medi di AUC e Cmax aumentati per il carvedilolo e i suoi enantiomeri, con valori fino al 50-100% più alti osservati in 6 soggetti con insufficienza cardiaca di classe IV NYHA. L'emivita media apparente di eliminazione terminale per il carvedilolo era simile a quella osservata nei soggetti sani.

geriatrico

I livelli plasmatici di carvedilolo sono in media circa il 50% più alti negli anziani rispetto ai soggetti giovani. Compromissione epatica Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con compromissione epatica grave (cirrosi) mostrano un aumento da 4 a 7 volte dei livelli di Carvedilolo. Carvedilolo è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Insufficienza renale

Sebbene il carvedilolo sia metabolizzato principalmente dal fegato, è stato riportato che le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo sono aumentate nei pazienti con insufficienza renale. Sulla base dei dati dell'AUC media, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di carvedilolo circa dal 40% al 50% più elevate in soggetti con ipertensione e insufficienza renale da moderata a grave rispetto a un gruppo di controllo di soggetti con ipertensione e funzionalità renale normale. Tuttavia, gli intervalli dei valori di AUC erano simili per entrambi i gruppi. Le variazioni dei livelli plasmatici di picco medi erano meno pronunciate, circa dal 12% al 26% in più nei soggetti con funzionalità renale compromessa.

Coerentemente con il suo alto grado di legame con le proteine plasmatiche, il carvedilolo non sembra essere eliminato in modo significativo dall'emodialisi.

Interazioni farmacologiche

Poiché il carvedilolo subisce un sostanziale metabolismo ossidativo, il metabolismo e la farmacocinetica del carvedilolo possono essere influenzati dall'induzione o dall'inibizione degli enzimi del citocromo P450.

Amiodarone

In uno studio di farmacocinetica condotto su 106 soggetti giapponesi con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di piccole dosi di carico e di mantenimento di amiodarone con carvedilolo ha determinato un aumento di almeno 2 volte delle concentrazioni minime allo stato stazionario di S(-)-carvedilolo [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Cimetidina

In uno studio di farmacocinetica condotto su 10 soggetti maschi sani, la cimetidina (1.000 mg al giorno) ha aumentato l'AUC allo stato stazionario del carvedilolo del 30% senza variazioni della Cmax [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

Digossina

In seguito alla somministrazione concomitante di Carvedilolo (25 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno) per 14 giorni, l'AUC allo stato stazionario e le concentrazioni minime di digossina sono aumentate rispettivamente del 14% e del 16% in 12 soggetti con ipertensione [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

gliburide

In 12 soggetti sani, la somministrazione combinata di carvedilolo (25 mg una volta al giorno) e di una singola dose di gliburide non ha determinato un'interazione farmacocinetica clinicamente rilevante per nessuno dei due composti.

Idroclorotiazide

Una singola dose orale di Carvedilolo 25 mg non ha alterato la farmacocinetica di una singola dose orale di idroclorotiazide 25 mg in 12 soggetti con ipertensione. Allo stesso modo, l'idroclorotiazide non ha avuto effetti sulla farmacocinetica del carvedilolo.

Rifampicina

In uno studio di farmacocinetica condotto su 8 soggetti maschi sani, la rifampicina (600 mg al giorno per 12 giorni) ha ridotto l'AUC e la Cmax del carvedilolo di circa il 70% [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Torsemide

In uno studio su 12 soggetti sani, la somministrazione orale combinata di Carvedilolo 25 mg una volta al giorno e torsemide 5 mg una volta al giorno per 5 giorni non ha comportato differenze significative nella loro farmacocinetica rispetto alla somministrazione dei soli farmaci.

Warfarin

Carvedilolo (12,5 mg due volte al giorno) non ha avuto un effetto sui rapporti tempo di protrombina allo stato stazionario e non ha alterato la farmacocinetica di R(+)-e S(-)-warfarin dopo somministrazione concomitante con warfarin in 9 volontari sani.

Studi clinici

Arresto cardiaco

Un totale di 6.975 soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a grave sono stati valutati in studi controllati con placebo sul carvedilolo.

Insufficienza cardiaca da lieve a moderata

Carvedilolo è stato studiato in 5 studi multicentrici controllati con placebo e in 1 studio con controllo attivo (studio COMET) che ha coinvolto soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata.

Quattro studi multicentrici statunitensi, in doppio cieco, controllati con placebo hanno arruolato 1.094 soggetti (696 randomizzati a carvedilolo) con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-III e frazione di eiezione inferiore o uguale a 0,35. La stragrande maggioranza era in trattamento con digitale, diuretici e un ACE-inibitore all'inizio dello studio. I pazienti sono stati assegnati alle prove in base alla capacità di esercizio. Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo in Australia-Nuova Zelanda ha arruolato 415 soggetti (metà randomizzati a carvedilolo) con insufficienza cardiaca meno grave. Tutti i protocolli escludevano i soggetti che avrebbero dovuto sottoporsi a trapianto cardiaco durante i 7,5-15 mesi di follow-up in doppio cieco. Tutti i soggetti randomizzati avevano tollerato un ciclo di 2 settimane con carvedilolo 6,25 mg due volte al giorno.

In ogni studio, c'era un endpoint primario, la progressione dell'insufficienza cardiaca (1 studio negli Stati Uniti) o la tolleranza all'esercizio (2 studi negli Stati Uniti che raggiungevano gli obiettivi di iscrizione e lo studio Australia-Nuova Zelanda). In questi studi sono stati specificati molti endpoint secondari, tra cui la classificazione NYHA, le valutazioni globali del paziente e del medico e il ricovero cardiovascolare. Altre analisi non pianificate prospetticamente includevano la somma dei decessi e il totale dei ricoveri cardiovascolari. Nelle situazioni in cui gli endpoint primari di uno studio non mostrano un beneficio significativo del trattamento, l'assegnazione di valori di significatività agli altri risultati è complessa e tali valori devono essere interpretati con cautela.

I risultati degli studi negli Stati Uniti e in Australia-Nuova Zelanda sono stati i seguenti:

Rallentamento della progressione dell'insufficienza cardiaca

Uno studio multicentrico statunitense (366 soggetti) aveva come endpoint primario la somma di mortalità cardiovascolare, ospedalizzazione cardiovascolare e aumento sostenuto dei farmaci per l'insufficienza cardiaca. La progressione dell'insufficienza cardiaca è stata ridotta, durante un follow-up medio di 7 mesi, del 48% (P = 0,008).

Nello studio Australia-Nuova Zelanda, la morte e il totale dei ricoveri sono stati ridotti di circa il 25% in un periodo compreso tra 18 e 24 mesi. Nei 3 più grandi studi negli Stati Uniti, la morte e il totale dei ricoveri sono stati ridotti del 19%, 39% e 49%, nominalmente statisticamente significativa negli ultimi 2 studi. I risultati Australia-Nuova Zelanda erano statisticamente borderline.

Misure Funzionali

Nessuno degli studi multicentrici aveva la classificazione NYHA come end point primario, ma tutti questi studi lo avevano come end point secondario. C'era almeno una tendenza al miglioramento nella classe NYHA in tutti gli studi. La tolleranza all'esercizio è stato l'end point primario in 3 prove; in nessuno è stato riscontrato un effetto statisticamente significativo.

Misure soggettive

La qualità della vita correlata alla salute, misurata con un questionario standard (un endpoint primario in 1 studio), non è stata influenzata dal carvedilolo. Tuttavia, le valutazioni globali dei pazienti e dei ricercatori hanno mostrato un miglioramento significativo nella maggior parte degli studi.

Mortalità

La morte non era un punto finale predeterminato in nessuno studio, ma è stata analizzata in tutti gli studi. Complessivamente, in questi 4 studi statunitensi, la mortalità è stata ridotta, nominalmente in modo significativo in 2 studi.

Il processo COMET

In questo studio in doppio cieco, 3.029 soggetti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV (frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 35%) sono stati randomizzati a ricevere Carvedilolo (dose target: 25 mg due volte al giorno) o metoprololo a rilascio immediato tartrato (dose target: 50 mg due volte al giorno). L'età media dei soggetti era di circa 62 anni, l'80% erano maschi e la frazione media di eiezione ventricolare sinistra al basale era del 26%. Circa il 96% dei soggetti presentava insufficienza cardiaca di classe NYHA II o III. Il trattamento concomitante includeva diuretici (99%), ACE-inibitori (91%), digitale (59%), antagonisti dell'aldosterone (11%) e agenti ipolipemizzanti "statine" (21%). La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni. La dose media di carvedilolo era di 42 mg al giorno.

Lo studio aveva 2 endpoint primari: mortalità per tutte le cause e il composto di morte più ricovero in ospedale per qualsiasi motivo. I risultati di COMET sono presentati nella Tabella 3 di seguito. La mortalità per tutte le cause portava la maggior parte del peso statistico ed era il determinante principale della dimensione dello studio. La mortalità per tutte le cause era del 34% nei soggetti trattati con carvedilolo ed era del 40% nel gruppo metoprololo a rilascio immediato (P = 0,0017; hazard ratio = 0,83, IC 95%: da 0,74 a 0,93). L'effetto sulla mortalità era dovuto principalmente a una riduzione della mortalità cardiovascolare. La differenza tra i 2 gruppi rispetto all'end point composito non era significativa (P = 0,122). La sopravvivenza media stimata era di 8,0 anni con il carvedilolo e di 6,6 anni con il metoprololo a rilascio immediato.

Non è noto se questa formulazione di metoprololo a qualsiasi dose o questa bassa dose di metoprololo in qualsiasi formulazione abbia effetti sulla sopravvivenza o sull'ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca. Pertanto, questo studio estende il tempo durante il quale il carvedilolo manifesta benefici sulla sopravvivenza nello scompenso cardiaco, ma non è una prova che il carvedilolo migliori l'esito rispetto alla formulazione del metoprololo (TOPROL-XL) con benefici nello scompenso cardiaco.

Grave insufficienza cardiaca (COPERNICUS)

In uno studio in doppio cieco (COPERNICUS), 2.289 soggetti con insufficienza cardiaca a riposo o con sforzo minimo e frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 25% (media 20%), nonostante digitale (66%), diuretici (99%) e Gli ACE-inibitori (89%) sono stati randomizzati a placebo o carvedilolo. Carvedilolo è stato titolato da una dose iniziale di 3,125 mg due volte al giorno alla dose massima tollerata o fino a 25 mg due volte al giorno per un minimo di 6 settimane. La maggior parte dei soggetti ha raggiunto la dose target di 25 mg. Il processo è stato condotto nell'Europa orientale e occidentale, negli Stati Uniti, in Israele e in Canada. Un numero simile di soggetti per gruppo (circa 100) si è ritirato durante il periodo di titolazione.

L'end point primario dello studio era la mortalità per tutte le cause, ma sono stati esaminati anche la mortalità per causa specifica e il rischio di morte o ospedalizzazione (totale, cardiovascolare [CV] o insufficienza cardiaca [HF]). I dati dello studio in via di sviluppo sono stati seguiti da un comitato di monitoraggio dei dati e le analisi di mortalità sono state adattate per questi aspetti multipli. Lo studio è stato interrotto dopo un follow-up mediano di 10 mesi a causa di una riduzione osservata del 35% della mortalità (dal 19,7% per anno-paziente con placebo al 12,8% con carvedilolo; hazard ratio 0,65, IC 95%: da 0,52 a 0,81, P = 0,0014, rettificato) (vedi Figura 1). I risultati di COPERNICUS sono riportati nella Tabella 4.

Figura 1. Analisi di sopravvivenza per COPERNICUS (Intent-to-Treat)

L'effetto sulla mortalità è stato principalmente il risultato di una riduzione del tasso di morte improvvisa tra i soggetti senza peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Le valutazioni globali dei pazienti, in cui i soggetti trattati con carvedilolo sono stati confrontati con il placebo, si basavano su autovalutazioni periodiche pre-specificate del paziente in merito al fatto che lo stato clinico dopo il trattamento mostrasse miglioramento, peggioramento o nessun cambiamento rispetto al basale. I soggetti trattati con carvedilolo hanno mostrato miglioramenti significativi nelle valutazioni globali rispetto a quelli trattati con placebo in COPERNICUS.

Il protocollo specificava anche che sarebbero stati valutati i ricoveri. Meno soggetti trattati con COREG 6,25 mg rispetto al placebo sono stati ricoverati in ospedale per qualsiasi motivo (372 contro 432, P = 0,0029), per motivi cardiovascolari (246 contro 314, P = 0,0003) o per peggioramento dell'insufficienza cardiaca (198 contro 268, P = 0,0001 ).

COREG 6,25 mg ha avuto un effetto coerente e benefico sulla mortalità per tutte le cause, nonché sui punti finali combinati della mortalità per tutte le cause più il ricovero (totale, CV o per insufficienza cardiaca) nella popolazione complessiva dello studio e in tutti i sottogruppi esaminati, inclusi uomini e donne, anziani e non anziani, neri e non neri, diabetici e non diabetici (vedi Figura 2).

Figura 2. Effetti sulla mortalità per sottogruppi in COPERNICUS

Disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico

CAPRICORN è stato uno studio in doppio cieco che ha confrontato il carvedilolo e il placebo in 1.959 soggetti con un recente infarto del miocardio (entro 21 giorni) e una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 40%, con (47%) o senza sintomi di insufficienza cardiaca. I soggetti trattati con carvedilolo hanno ricevuto 6,25 mg due volte al giorno, titolati come tollerato a 25 mg due volte al giorno. I soggetti dovevano avere una pressione sanguigna sistolica maggiore di 90 mm Hg, una frequenza cardiaca da seduti maggiore di 60 battiti al minuto e nessuna controindicazione all'uso di β-bloccanti. Il trattamento dell'infarto indice includeva aspirina (85%), β-bloccanti EV o orali (37%), nitrati (73%), eparina (64%), trombolitici (40%) e angioplastica acuta (12%). Il trattamento di base includeva ACE-inibitori o bloccanti dei recettori dell'angiotensina (97%), anticoagulanti (20%), agenti ipolipemizzanti (23%) e diuretici (34%). Le caratteristiche della popolazione al basale includevano un'età media di 63 anni, 74% maschi, 95% caucasici, pressione sanguigna media 121/74 mmHg, 22% con diabete e 54% con una storia di ipertensione. La dose media raggiunta di carvedilolo è stata di 20 mg due volte al giorno; la durata media del follow-up è stata di 15 mesi.

La mortalità per tutte le cause è stata del 15% nel gruppo placebo e del 12% nel gruppo carvedilolo, indicando una riduzione del rischio del 23% nei soggetti trattati con carvedilolo (IC 95%: dal 2% al 40%, P = 0,03), come mostrato nella Figura 3. Gli effetti sulla mortalità in vari sottogruppi sono mostrati nella Figura 4. Quasi tutti i decessi sono stati cardiovascolari (che sono stati ridotti del 25% dal carvedilolo) e la maggior parte di questi decessi è stata improvvisa o correlata a insufficienza della pompa (entrambi i tipi di morte sono stati ridotti di carvedilolo). Un altro punto finale dello studio, la mortalità totale e il ricovero per tutte le cause, non hanno mostrato un miglioramento significativo.

C'era anche una significativa riduzione del 40% in infarto miocardico fatale o non fatale osservato nel gruppo trattato con carvedilolo (IC 95%: 11% a 60%, P = 0,01). Una riduzione simile del rischio di infarto miocardico è stata osservata anche in una meta-analisi di studi controllati con placebo sul carvedilolo nello scompenso cardiaco.

Figura 3. Analisi di sopravvivenza per CAPRICORN (Intent-to-Treat)

Figura 4. Effetti sulla mortalità per sottogruppi in CAPRICORNO

Ipertensione

COREG 25 mg è stato studiato in 2 studi clinici controllati con placebo che utilizzavano un dosaggio due volte al giorno a dosi giornaliere totali comprese tra 12,5 e 50 mg. In questi e altri studi, la dose iniziale non ha superato i 12,5 mg. A 50 mg al giorno, il COREG ha ridotto la pressione sanguigna a valle (12 ore) di circa 9/5,5 mm Hg; a 25 mg al giorno l'effetto era di circa 7,5/3,5 mm Hg. I confronti della pressione sanguigna minima-picco hanno mostrato un rapporto minimo-picco per la risposta pressoria di circa il 65%. La frequenza cardiaca è diminuita di circa 7,5 battiti al minuto a 50 mg al giorno. In generale, come è vero per altri β-bloccanti, le risposte erano più piccole nei soggetti neri rispetto ai soggetti non neri. Non ci sono state differenze legate all'età o al genere nella risposta.

Il picco dell'effetto antipertensivo si è verificato da 1 a 2 ore dopo una dose. La risposta pressoria dose-correlata è stata accompagnata da un aumento dose-correlato degli effetti avversi [vedi REAZIONI AVVERSE ].

Ipertensione con diabete mellito di tipo 2

In uno studio in doppio cieco (GEMINI), COREG 25 mg, aggiunto a un ACE inibitore o bloccante del recettore dell'angiotensina, è stato valutato in una popolazione con ipertensione da lieve a moderata e diabete mellito di tipo 2 ben controllato. L'HbA1c media al basale era del 7,2%. COREG è stato titolato a una dose media di 17,5 mg due volte al giorno e mantenuto per 5 mesi. Il COREG non ha avuto effetti avversi sul controllo glicemico, sulla base delle misurazioni di HbA1c (variazione media dal basale di 0,02%, IC 95%: da -0,06 a 0,10, P = NS) [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

COREG (Co-REG) (carvedilolo) Compresse

Leggi le informazioni per il paziente fornite con COREG prima di iniziare a prenderlo e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non sostituiscono il colloquio con il medico in merito alle proprie condizioni mediche o al trattamento. In caso di domande su COREG 3,12 mg, si rivolga al medico o al farmacista.

Che cos'è COREG 3,12 mg?

COREG è un medicinale soggetto a prescrizione che appartiene a un gruppo di medicinali chiamati “beta-bloccanti”. COREG 6,25 mg viene utilizzato, spesso con altri medicinali, per le seguenti condizioni:

• per il trattamento di pazienti con alcuni tipi di insufficienza cardiaca
• per trattare i pazienti che hanno avuto un attacco cardiaco che ha peggiorato la capacità di pompare il cuore
• per il trattamento di pazienti con pressione alta (ipertensione)

COREG non è approvato per l'uso nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Chi non dovrebbe assumere COREG?

Non prenda COREG 6,25 mg se:

• soffre di grave insufficienza cardiaca e viene ricoverato in ospedale nell'unità di terapia intensiva o richiede determinati farmaci per via endovenosa che aiutano a sostenere la circolazione (farmaci inotropi).
• sono inclini all'asma o ad altri problemi respiratori.
• avere un battito cardiaco lento o un cuore che salta un battito (battito cardiaco irregolare).
• ha problemi al fegato.
• sono allergici a uno qualsiasi degli eccipienti di COREG. Il principio attivo è il carvedilolo. Vedere la fine di questo foglio illustrativo per un elenco di tutti gli ingredienti di COREG.

Cosa devo dire al mio medico prima di prendere COREG?

Informi il medico di tutte le sue condizioni mediche, incluso se:

• soffre di asma o altri problemi polmonari (come bronchite o enfisema).
• ha problemi di flusso sanguigno ai piedi e alle gambe (malattia vascolare periferica). COREG 3,12 mg può peggiorare alcuni dei tuoi sintomi.
• avere il diabete.
• ha problemi alla tiroide.
• hanno una condizione chiamata feocromocitoma.
• hanno avuto gravi reazioni allergiche.
• sono incinta o stanno cercando di rimanere incinta. Non è noto se COREG sia sicuro per il nascituro. Tu e il tuo medico dovreste parlare del modo migliore per controllare la pressione alta durante la gravidanza.
• stanno allattando. Non è noto se COREG passi nel latte materno. Parla con il tuo medico del modo migliore per nutrire il tuo bambino se stai assumendo COREG.
• sono programmati per un intervento chirurgico e verranno somministrati agenti anestetici.
• sono in programma per un intervento di cataratta e hanno assunto o stanno attualmente assumendo COREG.
• stanno assumendo medicinali, vitamine e integratori a base di erbe da prescrizione o da banco. COREG e alcuni altri medicinali possono influenzarsi a vicenda e causare gravi effetti collaterali. COREG 3,12 mg può influenzare il modo in cui agiscono altri medicinali. Inoltre, altri medicinali possono influenzare il funzionamento di COREG 25mg.

Tieni un elenco di tutti i medicinali che prendi. Mostra questo elenco al medico e al farmacista prima di iniziare un nuovo medicinale.

Come devo prendere COREG?

È importante che assuma il medicinale ogni giorno come indicato dal medico. Se interrompe improvvisamente l'assunzione di COREG, potrebbe avere dolore al petto e/o un infarto. Se il medico decide di interrompere l'assunzione di COREG 6,25 mg, il medico può ridurre lentamente la dose per un periodo di tempo prima di interromperla completamente.

• Prendi COREG esattamente come prescritto. Il medico le dirà quante compresse prendere e con quale frequenza. Al fine di ridurre al minimo i possibili effetti collaterali, il medico potrebbe iniziare con una dose bassa e quindi aumentare lentamente la dose.
• Non interrompa l'assunzione di COREG e non modifichi la quantità di COREG che assume senza parlare con il medico.
• Informi il medico se aumenta di peso o ha difficoltà a respirare durante l'assunzione di COREG.
• Assumere COREG con il cibo.
• Se dimentica una dose di COREG 3,12 mg, la prenda non appena se ne ricorda, a meno che non sia il momento di prendere la dose successiva. Prenda la dose successiva alla solita ora. Non assumere 2 dosi contemporaneamente.
• Se prendi troppo COREG 25 mg, chiama immediatamente il medico o il centro antiveleni.

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di COREG 3,12 mg?

• COREG può farti sentire stordito, stanco o svenire. Non guidare un'auto, usare macchinari o fare qualsiasi cosa che richieda di essere vigile se si hanno questi sintomi.

Quali sono i possibili effetti collaterali di COREG?

• Bassa pressione sanguigna (che può causare capogiri o svenimento quando ci si alza in piedi). Se ciò accade, siediti o sdraiati immediatamente e informi il medico.
• Stanchezza. Se si sente stanco o ha le vertigini non deve guidare, usare macchinari o fare qualsiasi cosa che richieda di essere vigile.
• Battito cardiaco lento.
• Cambiamenti nella glicemia. Se hai il diabete, informi il medico se si verificano cambiamenti nei livelli di zucchero nel sangue.
• COREG può nascondere alcuni dei sintomi di un basso livello di zucchero nel sangue, in particolare un battito cardiaco accelerato.
• Il COREG può mascherare i sintomi dell'ipertiroidismo (tiroide iperattiva).
• Peggioramento di gravi reazioni allergiche.
• Reazioni allergiche rare ma gravi (inclusi orticaria o gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e/o della gola che possono causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione) si sono verificate in pazienti che erano in trattamento con COREG. Queste reazioni possono essere pericolose per la vita.

Altri effetti collaterali di COREG includono mancanza di respiro, aumento di peso, diarrea e meno lacrime o secchezza degli occhi che diventano fastidiosi se si indossano le lenti a contatto.

Chiama il tuo medico se hai effetti collaterali che ti infastidiscono o non scompaiono.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA1088.

Come devo conservare COREG 6,25 mg?

• Conservare COREG a meno di 30°C (86°F). Tenere le compresse asciutte.
• In sicurezza, butta via il COREG scaduto o non più necessario.
• Tenere COREG 6,25 mg e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali su COREG

Talvolta vengono prescritti medicinali per condizioni diverse da quelle descritte nei fogli informativi per i pazienti. Non utilizzare COREG 3,12 mg per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non somministrare COREG ad altre persone, anche se hanno i tuoi stessi sintomi. Potrebbe danneggiarli.

Questo opuscolo riassume le informazioni più importanti su COREG. Se desideri maggiori informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su COREG 6,25 mg che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di COREG?

Ingrediente attivo: carvedilolo.

Ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale, crospovidone, ipromellosa, lattosio, magnesio stearato, polietilenglicole, polisorbato 80, povidone, saccarosio e biossido di titanio.

Le compresse di Carvedilolo sono disponibili nei seguenti dosaggi: 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg.

Cos'è la pressione alta (ipertensione)?

La pressione sanguigna è la forza del sangue nei vasi sanguigni quando il cuore batte e quando il cuore riposa. Hai la pressione alta quando la forza è eccessiva. La pressione alta fa sì che il cuore lavori di più per pompare il sangue attraverso il corpo e provoca danni ai vasi sanguigni. COREG può aiutare i vasi sanguigni a rilassarsi in modo che la pressione sanguigna sia più bassa. I medicinali che abbassano la pressione sanguigna possono ridurre la possibilità di avere un ictus o un infarto.