Clozaril 25mg, 50mg, 100mg Clozapine Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Clozaril e come si usa?

Clozaril 100 mg è un medicinale da prescrizione usato per trattare i sintomi della schizofrenia. Clozaril 50 mg può essere usato da solo o con altri farmaci.

Clozaril 100mg appartiene a una classe di farmaci chiamati Antipsicotici, 2a Generazione.

Non è noto se Clozaril 25 mg sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Clozaril?

Clozaril può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• debolezza,
• febbre,
• gengive gonfie,
• mal di gola,
• piaghe dolorose alla bocca,
• dolore durante la deglutizione,
• piaghe della pelle,
• sintomi di raffreddore o influenza,
• tosse,
• problema respiratorio,
• movimenti muscolari incontrollabili di labbra, lingua, occhi, viso, braccia o gambe,
• mal di testa con dolore toracico e forti capogiri,
• battiti del cuore,
• svolazzando nel tuo petto,
• stordimento,
• tosse improvvisa,
• respiro rapido,
• tossendo sangue,
• sensazione di oppressione al collo o alla mascella,
• spasmi o movimenti muscolari incontrollabili,
• convulsioni (black out o convulsioni),
• minzione scarsa o assente,
• gonfiore ai piedi o alle caviglie,
• stanchezza,
• fiato corto,
• nausea,
• dolore alla parte superiore dello stomaco,
• perdita di appetito,
• sanguinamento insolito,
• urina scura,
• sgabelli color argilla,
• ingiallimento della pelle o degli occhi (ittero),
• muscoli molto rigidi (rigidi),
• febbre alta,
• sudorazione,
• confusione,
• battiti cardiaci veloci o irregolari,
• tremori,
• aumento della sete,
• aumento della minzione,
• fame,
• bocca asciutta,
• odore di alito fruttato,
• sonnolenza,
• pelle secca,
• visione offuscata,
• perdita di peso,
• lividi o sanguinamenti facili,
• forte formicolio o intorpidimento,
• debolezza muscolare,
• dolore alla parte superiore dello stomaco,
• dolore al petto,
• tosse nuova o in peggioramento, e
• problema respiratorio

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Clozaril includono:

• aumento di peso,
• tremore,
• vertigini,
• sensazione di rotazione,
• male alla testa,
• sonnolenza,
• nausea,
• stipsi,
• bocca asciutta,
• aumento della salivazione,
• visione offuscata,
• battito cardiaco accelerato e
• aumento della sudorazione

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Clozaril. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

CLOZARIL® (clozapina), un farmaco antipsicotico atipico, è un derivato triciclico dibenzodiazepinico, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina. La formula strutturale è

CLOZARIL è disponibile in compresse giallo pallido da 25 mg e 100 mg per somministrazione orale.

Principio attivo: clozapina

Gli ingredienti inattivi sono biossido di silicio colloidale, lattosio, magnesio stearato, povidone, amido (mais) e talco.

INDICAZIONI

Schizofrenia resistente al trattamento

CLOZARIL 50 mg è indicato per il trattamento di pazienti affetti da schizofrenia gravemente malati che non rispondono adeguatamente al trattamento antipsicotico standard. A causa dei rischi di neutropenia grave e di convulsioni associati al suo uso, CLOZARIL deve essere usato solo in pazienti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento antipsicotico standard [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

L'efficacia di CLOZARIL nella schizofrenia resistente al trattamento è stata dimostrata in uno studio di 6 settimane, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo che ha confrontato CLOZARIL e clorpromazina in pazienti che avevano fallito altri antipsicotici [vedi Studi clinici ].

Riduzione del rischio di comportamento suicidario ricorrente nella schizofrenia o nel disturbo schizoaffettivo

CLOZARIL è indicato per ridurre il rischio di comportamento suicidario ricorrente in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo che sono ritenuti a rischio cronico di rivivere un comportamento suicidario, sulla base dell'anamnesi e dello stato clinico recente. Il comportamento suicida si riferisce alle azioni di un paziente che si mettono a rischio di morte.

L'efficacia di CLOZARIL nel ridurre il rischio di comportamenti suicidi ricorrenti è stata dimostrata in un periodo di trattamento di due anni nello studio InterSePT™ [vedi Studi clinici ].

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Esame di laboratorio richiesto prima dell'inizio e durante la terapia

Prima di iniziare il trattamento con CLOZARIL, è necessario ottenere un ANC basale. L'ANC di base deve essere almeno 1500/μL per la popolazione generale e almeno 1000/μL per i pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) documentata. Per continuare il trattamento, l'ANC deve essere monitorato regolarmente [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Informazioni sul dosaggio

La dose iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno o due volte al giorno. La dose giornaliera totale può essere aumentata con incrementi da 25 mg a 50 mg al giorno, se ben tollerata, per raggiungere una dose target da 300 mg a 450 mg al giorno (somministrata in dosi frazionate) entro la fine di 2 settimane. Successivamente, la dose può essere aumentata una volta alla settimana o due volte alla settimana, con incrementi fino a 100 mg. La dose massima è di 900 mg al giorno. Per ridurre al minimo il rischio di ipotensione ortostatica, bradicardia e sincope, è necessario utilizzare questa dose iniziale bassa, uno schema di titolazione graduale e dosaggi divisi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

CLOZARIL può essere assunto con o senza cibo [vedi Farmacocinetica ].

Trattamento di mantenimento

In generale, i pazienti che rispondono a CLOZARIL devono continuare il trattamento di mantenimento alla dose efficace oltre l'episodio acuto.

Interruzione del trattamento

Il metodo di interruzione del trattamento varierà a seconda dell'ultimo ANC del paziente:

• Vedere le Tabelle 2 o 3 per un monitoraggio appropriato dell'ANC in base al livello di neutropenia se è necessaria l'interruzione improvvisa del trattamento a causa di neutropenia da moderata a grave.
• Ridurre la dose gradualmente in un periodo da 1 a 2 settimane se è prevista l'interruzione della terapia con CLOZARIL 50 mg e non vi è evidenza di neutropenia da moderata a grave.
• In caso di interruzione improvvisa della clozapina per un motivo non correlato alla neutropenia, si raccomanda di continuare il monitoraggio dell'ANC esistente per i pazienti della popolazione generale fino a quando il loro ANC non è ≥1500/μL e per i pazienti con BEN fino a quando il loro ANC non è ≥1000/μL o superiore al valore basale.
• È necessario un monitoraggio aggiuntivo dell'ANC per qualsiasi paziente che riferisca insorgenza di febbre (temperatura di 38,5°C o 101,3°F, o superiore) durante le 2 settimane dopo l'interruzione [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricorrenza di sintomi psicotici e sintomi correlati al rimbalzo colinergico come sudorazione profusa, mal di testa, nausea, vomito e diarrea.

Riavvio del trattamento

Quando si riprende CLOZARIL in pazienti che hanno interrotto CLOZARIL (cioè 2 giorni o più dall'ultima dose), riprendere con 12,5 mg una volta al giorno o due volte al giorno. Ciò è necessario per ridurre al minimo il rischio di ipotensione, bradicardia e sincope [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Se tale dose è ben tollerata, la dose può essere aumentata alla dose terapeutica precedente più rapidamente di quanto raccomandato per il trattamento iniziale.

Aggiustamenti del dosaggio con uso concomitante di inibitori di CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 o induttori di CYP1A2, CYP3A4

Possono essere necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con uso concomitante di: potenti inibitori del CYP1A2 (p. es., fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina); inibitori moderati o deboli del CYP1A2 (p. es., contraccettivi orali o caffeina); inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 (p. es., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropione, fluoxetina, chinidina, duloxetina, terbinafina o sertralina); Induttori del CYP3A4 (p. es., fenitoina, carbamazepina, erba di San Giovanni e rifampicina); o induttori del CYP1A2 (es. fumo di tabacco) (Tabella 1) [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Compromissione renale o epatica o scarsi metabolizzatori del CYP2D6

Potrebbe essere necessario ridurre la dose di CLOZARIL 50 mg nei pazienti con insufficienza renale o epatica significativa o nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

CLOZARIL (clozapina) è disponibile in compresse rotonde, di colore giallo pallido, non rivestite da 25 mg, 50 mg e 100 mg, con un'incisione facilitata su un lato. Le compresse di Clozaril (clozapina) da 200 mg sono compresse a forma di capsula, di colore giallo pallido, non rivestite con una linea di frattura facilitata su un lato.

CLOZARIL® (clozapina) compresse

25 mg

Compressa rotonda, giallo pallido, non rivestita. Inciso con “CLOZARIL” una volta alla periferia di un lato. Incisa con un punteggio facilitato e "25" una volta sull'altro lato. Bottiglia da 100 ......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Compressa rotonda, giallo pallido, non rivestita. Inciso con “CLOZARIL” una volta alla periferia di un lato. Inciso “50”, un punteggio facilitato e “mg” sull'altro lato. Bottiglia da 100 ......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Compressa rotonda, giallo pallido, non rivestita. Inciso con “CLOZARIL” una volta alla periferia di un lato. Incisa con un punteggio facilitato e "100" una volta sull'altro lato. Bottiglia da 100 ......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Compressa a forma di capsula, di colore giallo pallido, non rivestita. Inciso con “CLOZARIL” una volta su un lato. Inciso con "200", un punteggio facilitato e "mg" sull'altro lato. Bottiglia da 100 ......... NDC 69809-0135-05

Stoccaggio e manipolazione

La temperatura di conservazione non deve superare i 30°C (86°F).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Distribuito da: HLS Therapeutics (USA), Inc., Rosemont, PA 19010, (844) 457-8721. Revisionato: febbraio 2021

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

• Neutropenia grave [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Ipotensione ortostatica, bradicardia e sincope [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Cade [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Convulsioni [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Miocardite, cardiomiopatia e incompetenza della valvola mitrale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Ipomotilità gastrointestinale con gravi complicazioni [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Eosinofilia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Prolungamento dell'intervallo QT [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Cambiamenti metabolici (iperglicemia e diabete mellito, dislipidemia e aumento di peso) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Sindrome neurolettica maligna [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Epatotossicità [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Febbre [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Embolia polmonare [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Tossicità anticolinergica [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Interferenza con le prestazioni cognitive e motorie [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Discinesia tardiva [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Reazioni avverse cerebrovascolari [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Recidiva di psicosi e rebound colinergico dopo una brusca interruzione [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥5%) negli studi clinici su CLOZARIL sono state: reazioni al SNC, inclusi sedazione, capogiri/vertigini, cefalea e tremore; reazioni cardiovascolari, tra cui tachicardia, ipotensione e sincope; reazioni del sistema nervoso autonomo, inclusi ipersalivazione, sudorazione, secchezza delle fauci e disturbi visivi; reazioni gastrointestinali, tra cui costipazione e nausea; e febbre. La tabella 9 riassume le reazioni avverse più comunemente riportate (≥5%) nei pazienti trattati con CLOZARIL (rispetto ai pazienti trattati con clorpromazina) nello studio registrativo, di 6 settimane, controllato sulla schizofrenia resistente al trattamento.

La Tabella 10 riassume le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con CLOZARIL con una frequenza del 2% o superiore in tutti gli studi CLOZARIL (escluso lo studio InterSePT™ a 2 anni). Tali tassi non sono adeguati per la durata dell'esposizione.

La Tabella 11 riassume le reazioni avverse più comunemente riportate (>10% del gruppo CLOZARIL o olanzapina) nello studio InterSePT™. Si trattava di uno studio di due anni adeguato e ben controllato per valutare l'efficacia di CLOZARIL rispetto all'olanzapina nel ridurre il rischio di comportamento suicidario in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. I tassi non sono adeguati per la durata dell'esposizione.

Distonia

Effetto di classe

Sintomi di distonia, contrazioni anormali prolungate dei gruppi muscolari, possono manifestarsi in soggetti predisposti durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, che a volte progredisce verso la costrizione della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi a basse dosi, si verificano più frequentemente e con maggiore gravità con un'elevata potenza e a dosi più elevate di farmaci antipsicotici di prima generazione. Un rischio elevato di distonia acuta si osserva nei maschi e nei gruppi di età più giovane.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione della clozapina. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema nervoso centrale

Delirio, EEG anormale, mioclono, parestesia, possibile cataplessia, stato epilettico, sintomi ossessivi compulsivi, sindrome delle gambe senza riposo e reazioni avverse da rebound colinergico post-interruzione.

Sistema cardiovascolare

Fibrillazione atriale o ventricolare, tachicardia ventricolare, palpitazioni, prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta, incompetenza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia da clozapina, infarto del miocardio, arresto cardiaco, miocardite ed edema periorbitale.

Sistema endocrino

Pseudofeocromocitoma

Sistema gastrointestinale

Pancreatite acuta, disfagia, gonfiore delle ghiandole salivari, colite, megacolon, ischemia intestinale o infarto.

Sistema epatobiliare

Colestasi, epatite, ittero, epatotossicità, steatosi epatica, necrosi epatica, fibrosi epatica, cirrosi epatica, danno epatico (epatico, colestatico e misto) e insufficienza epatica.

Disturbi del sistema immunitario

Angioedema, vasculite leucocitoclastica.

Sistema urogenitale

Nefrite interstiziale acuta, enuresi notturna, priapismo, insufficienza renale ed eiaculazione retrograda.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Reazioni di ipersensibilità: fotosensibilità, vasculite, eritema multiforme, disturbo della pigmentazione cutanea e sindrome di Stevens-Johnson.

Sistema muscolo-scheletrico e disturbi del tessuto connettivo

Sindrome miastenica, rabdomiolisi e lupus eritematoso sistemico.

Sistema respiratorio

Aspirazione, versamento pleurico, polmonite, infezione delle basse vie respiratorie, apnea notturna.

Sistema emico e linfatico

Leucopenia lieve, moderata o grave, agranulocitosi, granulocitopenia, riduzione dei globuli bianchi, trombosi venosa profonda, emoglobina/ematocrito elevati, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), sepsi, trombocitosi e trombocitopenia.

Disturbi della vista

Glaucoma ad angolo stretto.

Varie

Aumento della creatinfosfochinasi, iperuricemia, iponatriemia, poliserosite e perdita di peso.

INTERAZIONI DI DROGA

Potenziale che altri farmaci influiscano su CLOZARIL

La clozapina è un substrato per molti isoenzimi del citocromo P450, in particolare CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6. Usare cautela quando si somministra CLOZARIL 100 mg in concomitanza con farmaci che sono induttori o inibitori di questi enzimi.

Inibitori del CYP1A2

L'uso concomitante di CLOZARIL e inibitori del CYP1A2 può aumentare i livelli plasmatici di clozapina, causando potenzialmente reazioni avverse. Ridurre la dose di CLOZARIL a un terzo della dose originale quando CLOZARIL è co-somministrato con potenti inibitori del CYP1A2 (p. es., fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina). La dose di CLOZARIL deve essere aumentata alla dose originale quando si interrompe la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , FARMACOLOGIA CLINICA ].

Gli inibitori moderati o deboli del CYP1A2 includono i contraccettivi orali e la caffeina. Monitorare attentamente i pazienti quando CLOZARIL viene somministrato in concomitanza con questi inibitori. Considerare di ridurre il dosaggio di CLOZARIL 25 mg se necessario [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Inibitori di CYP2D6 e CYP3A4

Il trattamento concomitante con CLOZARIL e inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 (p. es., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropione, fluoxetina, chinidina, duloxetina, terbinafina o sertralina) può aumentare i livelli di clozapina e portare a reazioni avverse [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. Usare cautela e monitorare attentamente i pazienti quando si utilizzano tali inibitori. Considerare di ridurre la dose di CLOZARIL 100 mg [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Induttori del CYP1A2 e del CYP3A4

Il trattamento concomitante con farmaci che inducono CYP1A2 o CYP3A4 può ridurre la concentrazione plasmatica di clozapina, con conseguente diminuzione dell'efficacia di CLOZARIL. Il fumo di tabacco è un induttore moderato del CYP1A2. I potenti induttori del CYP3A4 includono carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni e rifampicina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di CLOZARIL 50 mg se usato in concomitanza con induttori di questi enzimi. Tuttavia, l'uso concomitante di CLOZARIL e potenti induttori del CYP3A4 non è raccomandato [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Considerare di ridurre il dosaggio di CLOZARIL 50 mg quando si interrompe la co-somministrazione di induttori enzimatici; poiché l'interruzione degli induttori può comportare un aumento dei livelli plasmatici di clozapina e un aumento del rischio di reazioni avverse [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Farmaci anticolinergici

Il trattamento concomitante con clozapina e altri farmaci con attività anticolinergica (p. es., benztropina, ciclobenzaprina, difenidramina) può aumentare il rischio di tossicità anticolinergica e gravi reazioni avverse gastrointestinali correlate all'ipomotilità. Evitare l'uso concomitante di CLOZARIL con farmaci anticolinergici quando possibile [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT

Prestare attenzione durante la somministrazione di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT o inibiscono il metabolismo della clozapina. I farmaci che causano un prolungamento dell'intervallo QT includono: antipsicotici specifici (p. es., ziprasidone, iloperidone, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidolo e pimozide), antibiotici specifici (p. es., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina), antiaritmici di classe 1A (p. es., chinidina, procainamide) o antiaritmici di Classe III (p. es., amiodarone, sotalolo) e altri (p. es., pentamidina, levometadil acetato, metadone, alofantrina, meflochina, dolasetron mesilato, probucolo o tacrolimus) [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Potenziale per CLOZARIL di influenzare altri farmaci

L'uso concomitante di CLOZARIL 25 mg con altri farmaci metabolizzati dal CYP2D6 può aumentare i livelli di questi substrati del CYP2D6. Prestare attenzione quando si somministra CLOZARIL 50 mg con altri farmaci metabolizzati dal CYP2D6. Potrebbe essere necessario utilizzare dosi inferiori di tali farmaci rispetto a quelle normalmente prescritte. Tali farmaci includono antidepressivi specifici, fenotiazine, carbamazepina e antiaritmici di tipo 1C (p. es., propafenone, flecainide ed encainide).

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Neutropenia grave

Sfondo

CLOZARIL può causare neutropenia (una bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)), definita come una riduzione al di sotto dei livelli normali di neutrofili nel sangue prima del trattamento. L'ANC è solitamente disponibile come componente dell'emocromo completo (CBC), compreso il differenziale, ed è più rilevante per la neutropenia indotta da farmaci rispetto alla conta dei globuli bianchi (WBC). L'ANC può anche essere calcolato utilizzando la seguente formula: ANC è uguale alla conta leucocitaria totale moltiplicata per la percentuale totale di neutrofili ottenuti dal differenziale (neutrofili “seg” più neutrofili “bande”). Altri granulociti (basofili ed eosinofili) contribuiscono minimamente alla neutropenia e la loro misurazione non è necessaria [vedi REAZIONI AVVERSE ]. La neutropenia può essere lieve, moderata o grave (vedere Tabelle 2 e 3). Per migliorare e standardizzare la comprensione, "neutropenia grave" sostituisce i termini precedenti leucopenia grave, granulocitopenia grave o agranulocitosi.

Una grave neutropenia, ANC inferiore a (

Di seguito sono forniti due algoritmi di gestione separati, il primo per i pazienti nella popolazione generale e il secondo per i pazienti identificati come affetti da neutropenia basale.

CLOZARIL Trattamento e monitoraggio nella popolazione generale di pazienti (vedere Tabella 2)

Ottenere un CBC, compreso il valore ANC, prima di iniziare il trattamento con CLOZARIL 25 mg per garantire la presenza di una normale conta dei neutrofili al basale (uguale o superiore a 1500/μL) e per consentire confronti successivi. I pazienti nella popolazione generale con una ANC uguale o superiore a (≥)1500/μL sono considerati nel range di normalità (Tabella 2) e possono iniziare il trattamento. Il monitoraggio settimanale dell'ANC è richiesto per tutti i pazienti durante i primi 6 mesi di trattamento. Se l'ANC di un paziente rimane uguale o superiore a 1500/μL per i primi 6 mesi di trattamento, la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a ogni 2 settimane per i successivi 6 mesi. Se l'ANC rimane uguale o superiore a 1500/μL per i secondi 6 mesi di terapia continua, la frequenza di monitoraggio dell'ANC può essere ridotta a una volta ogni 4 settimane in seguito.

CLOZARIL Trattamento e monitoraggio in pazienti con neutropenia etnica benigna (vedere Tabella 3)

La neutropenia etnica benigna (BEN) è una condizione osservata in alcuni gruppi etnici i cui valori medi di ANC sono inferiori agli intervalli di laboratorio "standard" per i neutrofili. È più comunemente osservato negli individui di origine africana (prevalenza approssimativa del 25-50%), in alcuni gruppi etnici mediorientali e in altri gruppi etnici non caucasici con la pelle più scura. BEN è più comune negli uomini. I pazienti con BEN hanno un numero normale di cellule staminali ematopoietiche e una maturazione mieloide, sono sani e non soffrono di infezioni ripetute o gravi. Non sono ad aumentato rischio di sviluppare neutropenia indotta da CLOZARIL. Potrebbe essere necessaria un'ulteriore valutazione per determinare se la neutropenia basale è dovuta a BEN. Prendere in considerazione una consulenza ematologica prima di iniziare o durante il trattamento con CLOZARIL 50 mg, se necessario.

pazienti con BEN richiedono un algoritmo ANC diverso per la gestione di CLOZARIL a causa dei loro livelli di ANC basali inferiori. La Tabella 3 fornisce le linee guida per la gestione del trattamento con CLOZARIL 100 mg e il monitoraggio dell'ANC nei pazienti con BEN.

Linee guida generali per la gestione di tutti i pazienti con febbre o neutropenia

• Febbre: interrompere CLOZARIL come misura precauzionale in tutti i pazienti che sviluppano febbre, definita come una temperatura di 38,5°C [101,3°F] o superiore, e ottenere un livello di ANC. La febbre è spesso il primo segno di infezione neutropenica.
• ANC inferiore a 1000/μL: se si verifica febbre in qualsiasi paziente con una ANC inferiore a 1000/μL, avviare un trattamento appropriato per l'infezione e fare riferimento alle Tabelle 2 o 3 per la gestione.
• Considera la consulenza ematologica.
• Vedi Sindrome Neurolettica Maligna [SNM] e Febbre sotto AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Istruzioni per i pazienti, sotto INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE .

Rechallenge dopo un ANC inferiore a 500/μL (neutropenia grave)

Per alcuni pazienti che manifestano grave neutropenia correlata a CLOZARIL, il rischio di gravi malattie psichiatriche derivanti dall'interruzione del trattamento con CLOZARIL può essere maggiore del rischio di rechallenge (p. es., pazienti con grave malattia schizofrenica che non hanno opzioni terapeutiche diverse da CLOZARIL). Una consulenza ematologica può essere utile per decidere di riproporre un paziente. In generale, tuttavia, non richiamare i pazienti che sviluppano una grave neutropenia con CLOZARIL o un prodotto a base di clozapina.

Se un paziente verrà riconfermato, il medico dovrebbe considerare le soglie fornite nelle Tabelle 2 e 3, la storia medica e psichiatrica del paziente, una discussione con il paziente e il suo caregiver sui benefici e i rischi del rechallenge di CLOZARIL 50 mg e la gravità e le caratteristiche dell'episodio neutropenico.

Utilizzo di CLOZARIL con altri farmaci associati alla neutropenia

Non è chiaro se l'uso concomitante di altri farmaci noti per causare neutropenia aumenti il rischio o la gravità della neutropenia indotta da CLOZARIL. Non esiste una forte motivazione scientifica per evitare il trattamento con CLOZARIL nei pazienti trattati contemporaneamente con questi farmaci. Se CLOZARIL 100 mg viene utilizzato in concomitanza con un agente noto per causare neutropenia (p. es., alcuni agenti chemioterapici), considerare di monitorare i pazienti più da vicino rispetto alle linee guida per il trattamento fornite nelle Tabelle 2 e 3. Consultare l'oncologo curante nei pazienti che ricevono chemioterapia concomitante.

Programma REMS di clozapina

CLOZARIL è disponibile solo attraverso un programma limitato nell'ambito di un REMS chiamato Clozapine REMS Program a causa del rischio di grave neutropenia.

I requisiti notevoli del programma REMS Clozapine includono:

• Gli operatori sanitari che prescrivono CLOZARIL 25 mg devono essere certificati con il programma iscrivendosi e completando la formazione
• pazienti che ricevono CLOZARIL 100 mg devono essere arruolati nel programma e rispettare i requisiti di test e monitoraggio ANC
• Le farmacie che dispensano CLOZARIL 50 mg devono essere certificate con il programma iscrivendosi e completando la formazione e devono dispensare solo i pazienti che sono idonei a ricevere CLOZARIL

Ulteriori informazioni sono disponibili su www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.

Ipotensione ortostatica, bradicardia e sincope

Con il trattamento con clozapina si sono verificati ipotensione, bradicardia, sincope e arresto cardiaco. Il rischio è maggiore durante il periodo di titolazione iniziale, in particolare con un rapido aumento della dose. Queste reazioni possono verificarsi con la prima dose, a dosi fino a 12,5 mg. Queste reazioni possono essere fatali. La sindrome è coerente con la bradicardia riflessa neuromediata (NMRB).

Il trattamento deve iniziare con una dose massima di 12,5 mg una volta al giorno o due volte al giorno. La dose giornaliera totale può essere aumentata con incrementi da 25 mg a 50 mg al giorno, se ben tollerata, fino a una dose target da 300 mg a 450 mg al giorno (somministrata in dosi frazionate) entro la fine di 2 settimane. Successivamente, la dose può essere aumentata settimanalmente o due volte alla settimana, con incrementi fino a 100 mg. La dose massima è di 900 mg al giorno. Utilizzare una titolazione prudente e uno schema posologico diviso per ridurre al minimo il rischio di gravi reazioni cardiovascolari [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ]. Considerare di ridurre la dose se si verifica ipotensione. Quando si ricominciano i pazienti che hanno avuto anche un breve intervallo di interruzione di CLOZARIL (cioè 2 giorni o più dall'ultima dose), riprendere il trattamento con 12,5 mg una volta al giorno o due volte al giorno [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Utilizzare CLOZARIL con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari (storia di infarto del miocardio o ischemia, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattie cerebrovascolari e condizioni che predisponerebbero i pazienti all'ipotensione (p. es., uso concomitante di antipertensivi, disidratazione e ipovolemia).

Cascate

CLOZARIL 25mg può provocare sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute e, di conseguenza, fratture o altri traumi. Per i pazienti con malattie, condizioni o farmaci che potrebbero esacerbare questi effetti, completare le valutazioni del rischio di caduta all'inizio del trattamento antipsicotico e, in modo ricorrente, per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine.

Convulsioni

È stato stimato che le convulsioni si verificano in associazione con l'uso di clozapina con un'incidenza cumulativa a un anno di circa il 5%, sulla base del verificarsi di una o più convulsioni in 61 su 1743 pazienti esposti alla clozapina durante i test clinici prima della commercializzazione domestica (cioè , un tasso grezzo del 3,5%. Il rischio di convulsioni è dose-correlato. Iniziare il trattamento con una dose bassa (12,5 mg), titolare lentamente e utilizzare la dose divisa.

Prestare attenzione quando si somministra CLOZARIL 50 mg a pazienti con una storia di convulsioni o altri fattori di rischio predisponenti alle convulsioni (p. es., trauma cranico o altra patologia del SNC, uso di farmaci che abbassano la soglia convulsiva o abuso di alcol). A causa del rischio sostanziale di convulsioni associato all'uso di CLOZARIL, avvertire i pazienti di intraprendere qualsiasi attività in cui l'improvvisa perdita di coscienza potrebbe causare seri rischi per se stessi o per gli altri (p. es., guidare un'automobile, usare macchinari complessi, nuotare, arrampicarsi).

Miocardite, cardiomiopatia e incompetenza della valvola mitrale

Miocardite e cardiomiopatia si sono verificate con l'uso di CLOZARIL. Queste reazioni possono essere fatali. Interrompere CLOZARIL 25 mg e ottenere una valutazione cardiaca in caso di sospetto di miocardite o cardiomiopatia. In generale, i pazienti con una storia di miocardite o cardiomiopatia associata alla clozapina non devono essere ritrattati con CLOZARIL. Tuttavia, se si ritiene che il beneficio del trattamento con CLOZARIL 25 mg superi i potenziali rischi di miocardite o cardiomiopatia ricorrenti, il medico può prendere in considerazione la possibilità di ripetere il trattamento con CLOZARIL in consultazione con un cardiologo, dopo una valutazione cardiaca completa e sotto stretto monitoraggio.

Considerare la possibilità di miocardite o cardiomiopatia nei pazienti che ricevono CLOZARIL che si presentano con dolore toracico, dispnea, tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, febbre, sintomi simil-influenzali, ipotensione, altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca o reperti elettrocardiografici (basse tensioni, anomalie ST-T, aritmie, deviazione dell'asse destro e scarsa progressione dell'onda R). La miocardite si manifesta più frequentemente entro i primi 2 mesi di trattamento con clozapina. I sintomi della cardiomiopatia si manifestano generalmente più tardi rispetto alla miocardite associata alla clozapina e di solito dopo 8 settimane di trattamento. Tuttavia, miocardite e cardiomiopatia possono manifestarsi in qualsiasi periodo durante il trattamento con CLOZARIL. È comune che sintomi simil-influenzali aspecifici come malessere, mialgia, dolore toracico pleurico e febbri di basso grado precedano segni più evidenti di insufficienza cardiaca. Tipici risultati di laboratorio includono troponina I o T elevata, creatinina chinasi MB elevata, eosinofilia periferica e proteina C-reattiva (CRP) elevata. La radiografia del torace può dimostrare l'allargamento della sagoma cardiaca e l'imaging cardiaco (ecocardiogramma, studi con radionucleotidi o cateterizzazione cardiaca) può rivelare evidenza di disfunzione ventricolare sinistra. In pazienti a cui è stata diagnosticata una cardiomiopatia durante l'assunzione di CLOZARIL 50 mg è stata segnalata un'incompetenza della valvola mitrale. Questi casi hanno riportato un rigurgito mitralico lieve o moderato all'ecocardiografia bidimensionale. Nei pazienti con sospetta cardiomiopatia, prendere in considerazione un esame 2D-echo-Doppler per identificare l'incompetenza della valvola mitrale.

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con farmaci antipsicotici sono ad aumentato rischio di morte. Le analisi di 17 studi clinici controllati con placebo (durata modale di 10 settimane), in gran parte in pazienti che assumevano farmaci antipsicotici atipici, hanno rivelato un rischio di morte nei pazienti trattati con farmaci compreso tra 1,6 e 1,7 volte il rischio di morte nei pazienti trattati con placebo. Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di morte nei pazienti trattati con farmaci è stato di circa il 4,5%, rispetto a un tasso di circa il 2,6% nel gruppo placebo. Sebbene le cause di morte fossero varie, la maggior parte dei decessi sembrava essere di natura cardiovascolare (p. es., insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (p. es., polmonite). Studi osservazionali suggeriscono che, analogamente ai farmaci antipsicotici atipici, il trattamento con farmaci antipsicotici convenzionali può aumentare la mortalità in questa popolazione. La misura in cui i risultati dell'aumento della mortalità negli studi osservazionali possono essere attribuiti al farmaco antipsicotico rispetto ad alcune caratteristiche dei pazienti non è chiara. CLOZARIL non è approvato per il trattamento di pazienti con psicosi correlata alla demenza [vedi AVVISO IN SCATOLA ].

Ipomotilità gastrointestinale con gravi complicazioni

Con l'uso di CLOZARIL si sono verificate gravi reazioni avverse gastrointestinali, principalmente a causa dei suoi potenti effetti anticolinergici e della conseguente ipomotilità gastrointestinale. Nell'esperienza post-marketing, gli effetti riportati vanno dalla stitichezza all'ileo paralitico. L'aumento della frequenza della stitichezza e il ritardo nella diagnosi e nel trattamento hanno aumentato il rischio di gravi complicanze dell'ipomotilità gastrointestinale, con conseguente ostruzione intestinale, fecaloma, megacolon e ischemia intestinale o infarto [vedi REAZIONE AVVERSA ]. Queste reazioni hanno portato a ospedalizzazione, intervento chirurgico e morte. Il rischio di reazioni avverse gravi è ulteriormente aumentato con i farmaci anticolinergici (e altri farmaci che riducono la peristalsi gastrointestinale); pertanto, l'uso concomitante deve essere evitato quando possibile [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ].

Prima di iniziare CLOZARIL 50 mg, eseguire uno screening per la stitichezza e trattare secondo necessità. I sintomi soggettivi della stitichezza possono non riflettere accuratamente il grado di ipomotilità gastrointestinale nei pazienti trattati con CLOZARIL. Pertanto, rivalutare frequentemente la funzione intestinale prestando particolare attenzione a eventuali cambiamenti nella frequenza o nel carattere dei movimenti intestinali, nonché ai segni e sintomi di complicanze dell'ipomotilità (p. es., nausea, vomito, distensione addominale, dolore addominale). Se vengono identificate costipazione o ipomotilità gastrointestinale, monitorare attentamente e trattare tempestivamente con lassativi appropriati, se necessario, per prevenire gravi complicanze. Considerare lassativi profilattici nei pazienti ad alto rischio.

Eosinofilia

Con il trattamento con CLOZARIL 100 mg si è verificata eosinofilia, definita come una conta degli eosinofili nel sangue superiore a 700/μL. Negli studi clinici, circa l'1% dei pazienti ha sviluppato eosinofilia. L'eosinofilia correlata alla clozapina si verifica di solito durante il primo mese di trattamento. In alcuni pazienti è stata associata a miocardite, pancreatite, epatite, colite e nefrite. Tale coinvolgimento d'organo potrebbe essere coerente con una reazione al farmaco con eosinofilia e sindrome dei sintomi sistemici (DRESS), nota anche come sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci (DIHS). Se durante il trattamento con CLOZARIL si sviluppa eosinofilia, valutare tempestivamente la presenza di segni e sintomi di reazioni sistemiche, come eruzioni cutanee o altri sintomi allergici, miocardite o altre malattie organo-specifiche associate all'eosinofilia. Se si sospetta una malattia sistemica correlata a CLOZARIL, interrompere immediatamente CLOZARIL 50 mg.

Se viene identificata una causa di eosinofilia non correlata a CLOZARIL 50 mg (p. es., asma, allergie, malattie vascolari del collagene, infezioni parassitarie e neoplasie specifiche), trattare la causa sottostante e continuare CLOZARIL.

L'eosinofilia correlata alla clozapina si è verificata anche in assenza di coinvolgimento d'organo e può risolversi senza intervento. Ci sono segnalazioni di rechallenge di successo dopo l'interruzione della clozapina, senza recidiva di eosinofilia. In assenza di coinvolgimento d'organo, continuare CLOZARIL sotto attento monitoraggio. Se la conta totale degli eosinofili continua ad aumentare nell'arco di diverse settimane in assenza di malattia sistemica, la decisione di interrompere la terapia con CLOZARIL 25 mg e riprovare dopo la diminuzione della conta degli eosinofili deve essere basata sulla valutazione clinica complessiva, in consultazione con un internista o un ematologo.

Prolungamento dell'intervallo QT

Con il trattamento con CLOZARIL 100 mg si sono verificati prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta e altre aritmie ventricolari pericolose per la vita, arresto cardiaco e morte improvvisa. Quando si prescrive CLOZARIL, considerare la presenza di ulteriori fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT e gravi reazioni cardiovascolari. Le condizioni che aumentano questi rischi includono: storia di prolungamento dell'intervallo QT, sindrome del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa, aritmia cardiaca significativa, infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca non compensata, trattamento con altri farmaci che causano prolungamento dell'intervallo QT, trattamento con farmaci che inibiscono il metabolismo della clozapina e anomalie elettrolitiche.

Prima di iniziare il trattamento con CLOZARIL 25 mg, eseguire un attento esame obiettivo, l'anamnesi e l'anamnesi dei farmaci concomitanti. Considerare di ottenere un ECG di base e un pannello di chimica del siero. Correggere le anomalie elettrolitiche. Interrompere CLOZARIL 25 mg se l'intervallo QTc supera i 500 msec. Se i pazienti manifestano sintomi compatibili con Torsioni di punta o altre aritmie (p. es., sincope, presincope, capogiro o palpitazioni), ottenere una valutazione cardiaca e interrompere CLOZARIL.

Prestare attenzione durante la somministrazione di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT o inibiscono il metabolismo di CLOZARIL. I farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT includono: antipsicotici specifici (p. es., ziprasidone, iloperidone, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidolo, pimozide), antibiotici specifici (p. es., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina), farmaci antiaritmici di classe 1A (p. es., chinidina, procainamide) o antiaritmici di Classe III (p. es., amiodarone, sotalolo) e altri (p. es., pentamidina, levometadil acetato, metadone, alofantrina, meflochina, dolasetron mesilato, probucolo o tacrolimus). La clozapina è metabolizzata principalmente dagli isoenzimi CYP 1A2, 2D6 e 3A4. Il trattamento concomitante con inibitori di questi enzimi può aumentare la concentrazione di CLOZARIL [vedi INTERAZIONI DI DROGA e FARMACOLOGIA CLINICA ].

L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT. L'ipokaliemia può derivare da terapia diuretica, diarrea e altre cause. Prestare attenzione quando si trattano pazienti a rischio di disturbi elettrolitici significativi, in particolare ipokaliemia. Ottenere misurazioni basali dei livelli sierici di potassio e magnesio e monitorare periodicamente gli elettroliti. Correggere le anomalie elettrolitiche prima di iniziare il trattamento con CLOZARIL.

Cambiamenti metabolici

I farmaci antipsicotici atipici, incluso CLOZARIL 50 mg, sono stati associati a cambiamenti metabolici che possono aumentare il rischio cardiovascolare e cerebrovascolare. Questi cambiamenti metabolici includono iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso corporeo. Sebbene i farmaci antipsicotici atipici possano produrre alcuni cambiamenti metabolici, ogni farmaco della classe ha il proprio profilo di rischio specifico.

Iperglicemia e diabete mellito

In pazienti trattati con antipsicotici atipici incluso CLOZARIL è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare o morte. La valutazione della relazione tra l'uso atipico di antipsicotici e le anomalie del glucosio è complicata dalla possibilità di un aumento del rischio di fondo di diabete mellito nei pazienti con schizofrenia e dalla crescente incidenza di diabete mellito nella popolazione generale. Dati questi fattori confondenti, la relazione tra l'uso atipico di antipsicotici e le reazioni avverse correlate all'iperglicemia non è completamente compresa. Tuttavia, studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di reazioni avverse correlate all'iperglicemia emergenti dal trattamento nei pazienti trattati con gli antipsicotici atipici. Non sono disponibili stime precise del rischio per le reazioni avverse correlate all'iperglicemia nei pazienti trattati con antipsicotici atipici.

pazienti con una diagnosi accertata di diabete mellito che hanno iniziato il trattamento con CLOZARIL 100 mg devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo glicemico. I pazienti con fattori di rischio per il diabete mellito (p. es., obesità, storia familiare di diabete) che iniziano il trattamento con antipsicotici atipici devono essere sottoposti a test della glicemia a digiuno all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Qualsiasi paziente trattato con antipsicotici atipici deve essere monitorato per i sintomi di iperglicemia inclusi polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono essere sottoposti a test della glicemia a digiuno. In alcuni casi, l'iperglicemia si è risolta quando l'antipsicotico atipico è stato interrotto; tuttavia, alcuni pazienti hanno richiesto la continuazione del trattamento antidiabetico nonostante l'interruzione del farmaco sospetto.

In un'analisi dei dati aggregati di 8 studi in soggetti adulti con schizofrenia, le variazioni medie della concentrazione di glucosio a digiuno nei gruppi CLOZARIL 50 mg e clorpromazina erano rispettivamente +11 mg/dL e +4 mg/dL. Una percentuale maggiore del gruppo CLOZARIL ha dimostrato aumenti categoriali rispetto al basale delle concentrazioni di glucosio a digiuno, rispetto al gruppo clorpromazina (Tabella 4). Le dosi di CLOZARIL da 25 mg erano di 100-900 mg al giorno (dose modale media: 512 mg al giorno). La dose massima di clorpromazina era di 1800 mg al giorno (dose modale media: 1029 mg al giorno). La durata mediana dell'esposizione è stata di 42 giorni per CLOZARIL e clorpromazina.

Dislipidemia

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso CLOZARIL, si sono verificate alterazioni indesiderate dei lipidi. Si raccomanda il monitoraggio clinico, comprese le valutazioni lipidiche di base e di follow-up periodico nei pazienti che usano CLOZARIL.

In un'analisi dei dati aggregati di 10 studi in soggetti adulti affetti da schizofrenia, il trattamento con CLOZARIL è stato associato ad aumenti del colesterolo totale sierico. Non sono stati raccolti dati sul colesterolo LDL e HDL. L'aumento medio del colesterolo totale è stato di 13 mg/dL nel gruppo CLOZARIL 25 mg e 15 mg/dL nel gruppo clorpromazina. In un'analisi dei dati aggregati di 2 studi in soggetti adulti affetti da schizofrenia, il trattamento con CLOZARIL 50 mg è stato associato ad aumenti dei trigliceridi sierici a digiuno. L'aumento medio dei trigliceridi a digiuno è stato di 71 mg/dL (54%) nel gruppo CLOZARIL 100 mg e 39 mg/dL (35%) nel gruppo clorpromazina (Tabella 5). Inoltre, il trattamento con CLOZARIL è stato associato ad aumenti categoriali del colesterolo totale e dei trigliceridi sierici, come illustrato nella Tabella 6. La proporzione di pazienti con aumenti categoriali del colesterolo totale o dei trigliceridi a digiuno è aumentata con la durata dell'esposizione. La durata mediana dell'esposizione a CLOZARIL 50 mg e alla clorpromazina è stata rispettivamente di 45 giorni e 38 giorni. L'intervallo di dose di CLOZARIL era compreso tra 100 mg e 900 mg al giorno; la dose massima di clorpromazina era di 1800 mg al giorno.

Guadagno di peso

Si è verificato un aumento di peso con l'uso di antipsicotici, incluso CLOZARIL. Monitorare il peso durante il trattamento con CLOZARIL. La tabella 7 riassume i dati sull'aumento di peso in base alla durata dell'esposizione raggruppati da 11 studi con CLOZARIL e comparatori attivi. La durata mediana dell'esposizione è stata rispettivamente di 609, 728 e 42 giorni nel gruppo CLOZARIL 25 mg, olanzapina e clorpromazina.

La Tabella 8 riassume i dati aggregati di 11 studi in soggetti adulti con schizofrenia che hanno dimostrato un aumento di peso ≥7% del peso corporeo rispetto al basale. La durata mediana dell'esposizione è stata rispettivamente di 609, 728 e 42 giorni nel gruppo CLOZARIL, olanzapina e clorpromazina.

Sindrome neurolettica maligna

farmaci antipsicotici, incluso CLOZARIL 50 mg, possono causare un complesso di sintomi potenzialmente fatali denominato Sindrome Neurolettica Maligna (SNM). Le manifestazioni cliniche della SNM comprendono iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato e instabilità autonomica (polso o pressione sanguigna irregolari, tachicardia, diaforesi e aritmie cardiache). Reperti associati possono includere creatinfosfochinasi (CPK) elevata, mioglobinuria, rabdomiolisi e insufficienza renale acuta.

La valutazione diagnostica dei pazienti con questa sindrome è complicata. È importante considerare la presenza di altre gravi condizioni mediche (p. es., grave neutropenia, infezione, colpo di calore, patologia primaria del SNC, tossicità anticolinergica centrale, sintomi extrapiramidali e febbre da farmaci).

La gestione della SNM dovrebbe includere (1) l'interruzione immediata dei farmaci antipsicotici e di altri farmaci non essenziali per la terapia concomitante, (2) il trattamento sintomatico intensivo e il monitoraggio medico e (3) il trattamento delle condizioni mediche di comorbilità. Non esiste un accordo generale sui trattamenti farmacologici specifici per la NMS.

Se un paziente necessita di un trattamento farmacologico antipsicotico dopo il recupero da NMS, la potenziale reintroduzione della terapia farmacologica deve essere attentamente considerata. L'NMS può ripresentarsi. Monitorare attentamente se si riprende il trattamento con antipsicotici.

Si è verificata NMS con CLOZARIL in monoterapia e con concomitanti farmaci attivi sul SNC, incluso il litio.

Epatotossicità

Epatotossicità grave, pericolosa per la vita e in alcuni casi fatale, inclusi insufficienza epatica, necrosi epatica ed epatite, sono state riportate negli studi post-marketing in pazienti trattati con clozapina [vedere REAZIONI AVVERSE ]. Monitorare la comparsa di segni e sintomi di epatotossicità come affaticamento, malessere, anoressia, nausea, ittero, bilirubinemia, coagulopatia ed encefalopatia epatica. Eseguire test sierici per danno epatico e considerare l'interruzione permanente del trattamento se l'epatite o l'aumento delle transaminasi combinati con altri sintomi sistemici sono dovuti alla clozapina.

Febbre

Durante la terapia con clozapina, i pazienti hanno manifestato febbre transitoria correlata alla clozapina. Il picco di incidenza è entro le prime 3 settimane di trattamento. Sebbene questa febbre sia generalmente benigna e autolimitante, potrebbe richiedere l'interruzione del trattamento. La febbre può essere associata ad un aumento o diminuzione della conta leucocitaria. Valutare attentamente i pazienti con febbre per escludere grave neutropenia o infezione. Considera la possibilità di NMS [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Embolia polmonare

In pazienti trattati con CLOZARIL si sono verificate embolia polmonare e trombosi venosa profonda. Considerare la possibilità di embolia polmonare nei pazienti che si presentano con trombosi venosa profonda, dispnea acuta, dolore toracico o con altri segni e sintomi respiratori. Non è chiaro se l'embolia polmonare e la trombosi venosa profonda possano essere attribuite alla clozapina o ad alcune caratteristiche dei pazienti.

Tossicità anticolinergica

CLOZARIL 50mg ha potenti effetti anticolinergici. Il trattamento con CLOZARIL può provocare tossicità per il SNC e anticolinergiche periferiche, specialmente a dosaggi più elevati, o in situazioni di sovradosaggio [vedi SOVRADOSAGGIO ]. Usare con cautela nei pazienti con una diagnosi attuale o una precedente storia di costipazione, ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente significativa o altre condizioni in cui gli effetti anticolinergici possono portare a reazioni avverse significative. Quando possibile, evitare l'uso concomitante con altri farmaci anticolinergici perché aumenta il rischio di tossicità anticolinergica o di gravi reazioni avverse gastrointestinali [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ].

Interferenza con le prestazioni cognitive e motorie

CLOZARIL può causare sedazione e compromissione delle prestazioni cognitive e motorie. Avvertire i pazienti sull'utilizzo di macchinari pericolosi, comprese le automobili, fino a quando non sono ragionevolmente certi che CLOZARIL non li influisca negativamente. Queste reazioni possono essere dose-correlate. Considerare di ridurre la dose se si verificano.

Discinesia tardiva

La discinesia tardiva (TD) si è verificata in pazienti trattati con farmaci antipsicotici, incluso CLOZARIL. La sindrome consiste in movimenti discinetici potenzialmente irreversibili, involontari. Si ritiene che il rischio di TD e la probabilità che diventi irreversibile aumentino con una maggiore durata del trattamento e dosi cumulative totali più elevate. Tuttavia, la sindrome può svilupparsi dopo periodi di trattamento relativamente brevi a basse dosi. Prescrivere CLOZARIL in modo tale da ridurre al minimo il rischio di sviluppare TD. Utilizzare la dose efficace più bassa e la durata più breve necessaria per controllare i sintomi. Valutare periodicamente la necessità di continuare il trattamento. Considerare di interrompere il trattamento se si verifica TD. Tuttavia, alcuni pazienti possono richiedere un trattamento con CLOZARIL 100 mg nonostante la presenza della sindrome.

Non esiste un trattamento noto per TD. Tuttavia, la sindrome può regredire parzialmente o completamente se il trattamento viene interrotto. Il trattamento antipsicotico, di per sé, può sopprimere (o sopprimere parzialmente) i segni ei sintomi e ha il potenziale per mascherare il processo sottostante. L'effetto della soppressione dei sintomi sul decorso a lungo termine del TD è sconosciuto.

Reazioni avverse cerebrovascolari

In studi controllati, i pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici presentavano un rischio aumentato (rispetto al placebo) di reazioni avverse cerebrovascolari (p. es., ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi decessi. Il meccanismo di questo aumento del rischio non è noto. Non si può escludere un aumento del rischio per CLOZARIL o altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. CLOZARIL 50 mg deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per reazioni avverse cerebrovascolari.

Ricorrenza di psicosi e rimbalzo colinergico dopo la brusca interruzione di CLOZARIL

Se è necessaria l'interruzione improvvisa di CLOZARIL (a causa di una grave neutropenia o di un'altra condizione medica, per esempio) [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , AVVERTENZE E PRECAUZIONI ], monitorare attentamente la ricorrenza dei sintomi psicotici e delle reazioni avverse correlate al rimbalzo colinergico, come sudorazione profusa, mal di testa, nausea, vomito e diarrea.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenesi

Non è stato dimostrato alcun potenziale cancerogeno in studi a lungo termine su topi e ratti a dosi rispettivamente fino a 0,3 volte e 0,4 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) di 900 mg/die su una base di mg/m² di superficie corporea.

Mutagenesi

La clozapina non è risultata genotossica quando testata nei seguenti test di mutazione genica e di aberrazione cromosomica: il test di Ames batterico, il test in vitro del mammifero V79 in cellule di criceto cinese, la sintesi del DNA non programmata in vitro negli epatociti di ratto o il test del micronucleo in vivo nei topi.

Compromissione della fertilità

La clozapina non ha avuto effetti su alcun parametro di fertilità, gravidanza, peso fetale o sviluppo postnatale quando somministrata per via orale a ratti maschi 70 giorni prima dell'accoppiamento e a ratti femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento a dosi fino a 0,4 volte la MRHD di 900 mg/die su una base di superficie corporea in mg/m².

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria B

Riepilogo dei rischi

Non ci sono studi adeguati o ben controllati sulla clozapina nelle donne in gravidanza.

Sono stati condotti studi sulla riproduzione in ratti e conigli a dosi fino a 0,4 e 0,9 volte, rispettivamente, la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 900 mg/die su una base di mg/m² di superficie corporea. Gli studi non hanno rivelato prove di ridotta fertilità o danni al feto a causa della clozapina. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, CLOZARIL deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Considerazioni cliniche

Considerare il rischio di esacerbazione della psicosi quando si interrompe o si cambia il trattamento con farmaci antipsicotici durante la gravidanza e dopo il parto. Considerare lo screening precoce per il diabete gestazionale per i pazienti trattati con farmaci antipsicotici [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. I neonati esposti a farmaci antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi extrapiramidali e/o di astinenza dopo il parto. Monitorare i neonati per i sintomi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio e difficoltà di alimentazione. La gravità delle complicanze può variare da sintomi autolimitanti ad alcuni neonati che richiedono supporto in unità di terapia intensiva e ospedalizzazione prolungata.

Dati sugli animali

Negli studi sullo sviluppo embriofetale, la clozapina non ha avuto effetti sui parametri materni, sulle dimensioni della cucciolata o sui parametri fetali quando somministrata per via orale a ratti e conigli gravidi durante il periodo dell'organogenesi a dosi rispettivamente fino a 0,4 e 0,9 volte la MRHD di 900 mg/die in mg/m² di superficie corporea.

Negli studi sullo sviluppo peri/postnatale, alle femmine di ratto gravide è stata somministrata clozapina nell'ultimo terzo della gravidanza e fino al giorno 21 dopo il parto. Sono state effettuate osservazioni sui feti alla nascita e durante il periodo postnatale; alla prole è stato permesso di raggiungere la maturità sessuale e si è accoppiata. La clozapina ha causato una diminuzione del peso corporeo materno, ma non ha avuto effetti sulla dimensione della cucciolata o sul peso corporeo delle generazioni F1 o F2 a dosi fino a 0,4 volte la MRHD di 900 mg/die su una base di mg/m² di superficie corporea.

Madri che allattano

CLOZARIL 50 mg è presente nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti da CLOZARIL, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Non c'è stato un numero sufficiente di pazienti geriatrici negli studi clinici che utilizzavano CLOZARIL 50 mg per determinare se quelli di età superiore ai 65 anni differissero dai soggetti più giovani nella loro risposta a CLOZARIL.

Con il trattamento con CLOZARIL 50 mg possono verificarsi ipotensione ortostatica e tachicardia [vedi AVVISO IN SCATOLA e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. I pazienti anziani, in particolare quelli con funzionalità cardiovascolare compromessa, possono essere più suscettibili a questi effetti.

I pazienti anziani possono essere particolarmente suscettibili agli effetti anticolinergici di CLOZARIL, come ritenzione urinaria e costipazione [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Selezionare attentamente le dosi di CLOZARIL 50 mg nei pazienti anziani, tenendo in considerazione la loro maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché altre malattie concomitanti e altre terapie farmacologiche. L'esperienza clinica suggerisce che la prevalenza della discinesia tardiva sembra essere più alta tra gli anziani; soprattutto le donne anziane [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Può essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti con compromissione significativa della funzionalità renale o epatica. Le concentrazioni di clozapina possono essere aumentate in questi pazienti, poiché la clozapina viene quasi completamente metabolizzata e quindi escreta [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , FARMACOLOGIA CLINICA ].

CYP2D6 Scarsi metabolizzatori

Può essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6. Le concentrazioni di clozapina possono essere aumentate in questi pazienti, poiché la clozapina viene quasi completamente metabolizzata e quindi escreta [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , FARMACOLOGIA CLINICA ].

Pazienti dell'ospizio

Per i pazienti in hospice (cioè i malati terminali con un'aspettativa di vita stimata di sei mesi o meno), il medico può ridurre la frequenza di monitoraggio dell'ANC a una volta ogni 6 mesi, dopo una discussione con il paziente e il suo caregiver. Le decisioni terapeutiche individuali dovrebbero soppesare l'importanza del monitoraggio dell'ANC nel contesto della necessità di controllare i sintomi psichiatrici e la malattia terminale del paziente.

OVERDOSE

Esperienza di sovradosaggio

I segni ei sintomi più comunemente riportati associati al sovradosaggio di clozapina sono: sedazione, delirio, coma, tachicardia, ipotensione, depressione o insufficienza respiratoria; e ipersalivazione. Ci sono segnalazioni di polmonite da aspirazione, aritmie cardiache e convulsioni. Sono stati segnalati sovradosaggi fatali con clozapina, generalmente a dosi superiori a 2500 mg. Ci sono state anche segnalazioni di pazienti che si sono ripresi da sovradosaggi ben superiori a 4 g.

Gestione del sovradosaggio

Non sono disponibili antidoti specifici per un sovradosaggio di CLOZARIL. Stabilire e mantenere una via aerea; garantire un'adeguata ossigenazione e ventilazione. Monitorare lo stato cardiaco e i segni vitali. Utilizzare misure generali sintomatiche e di supporto. Considerare la possibilità di coinvolgimento di più farmaci.

Contattare un Centro antiveleni certificato per le informazioni più aggiornate sulla gestione del sovradosaggio (1-800Â222-1222).

CONTROINDICAZIONI

CLOZARIL è controindicato nei pazienti con una storia di grave ipersensibilità alla clozapina (p. es., fotosensibilità, vasculite, eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson) o a qualsiasi altro componente di CLOZARIL [vedere REAZIONI AVVERSE ].

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Il meccanismo d'azione della clozapina è sconosciuto. Tuttavia, è stato proposto che l'efficacia terapeutica della clozapina nella schizofrenia sia mediata dall'antagonismo dei recettori della dopamina di tipo 2 (D2) e della serotonina di tipo 2A (5 HT2A). CLOZARIL agisce anche come antagonista dei recettori adrenergici, colinergici, istaminergici e altri recettori dopaminergici e serotoninergici.

Farmacodinamica

Clozapina ha dimostrato affinità di legame con i seguenti recettori: istamina H1 (Ki 1,1 nM), α1A adrenergico (Ki 1,6 nM), serotonina 5-HT6 (Ki 4 nM), serotonina 5-HT2A (Ki 5,4 nM), muscarinico M1 (Ki 6,2 nM), serotonina 5-HT7 (Ki 6,3 nM), serotonina 5-HT2C (Ki 9,4 nM), dopamina D4 (Ki 24 nM), α2A adrenergico (Ki 90 nM), serotonina 5-HT3 (Ki 95 nM), serotonina 5-HT1A (Ki 120 nM), dopamina D2 (Ki 160 nM), dopamina D1 (Ki 270 nM), dopamina D5 (Ki 454 nM) e dopamina D3 (Ki 555 nM).

La clozapina provoca poco o nessun aumento della prolattina.

Studi sull'elettroencefalogramma clinico (EEG) hanno dimostrato che la clozapina aumenta l'attività delta e theta e rallenta le frequenze alfa dominanti. Si verifica una sincronizzazione avanzata. Possono anche svilupparsi attività di onde acute e complessi di picchi e onde. I pazienti hanno riportato un'intensificazione dell'attività onirica durante la terapia con clozapina. È stato riscontrato che il sonno REM è aumentato dell'85% del tempo di sonno totale. In questi pazienti, l'inizio del sonno REM si è verificato quasi immediatamente dopo essersi addormentati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nell'uomo, le compresse di CLOZARIL (25 mg e 100 mg) sono ugualmente biodisponibili rispetto a una soluzione di CLOZARIL. Dopo la somministrazione orale di CLOZARIL 100 mg due volte al giorno, la concentrazione plasmatica di picco media allo stato stazionario è stata di 319 ng/mL (intervallo: da 102 a 771 ng/mL), verificandosi in media 2,5 ore (intervallo: da 1 a 6 ore) dopo dosaggio. La concentrazione minima media allo stato stazionario era di 122 ng/mL (intervallo: da 41 a 343 ng/mL), dopo una somministrazione di 100 mg due volte al giorno. Il cibo non sembra influenzare la biodisponibilità sistemica di CLOZARIL. Pertanto, CLOZARIL 50 mg può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

La clozapina è legata per circa il 97% alle proteine sieriche. L'interazione tra clozapina e altri farmaci altamente legati alle proteine non è stata completamente valutata, ma potrebbe essere importante [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Metabolismo ed escrezione

La clozapina viene quasi completamente metabolizzata prima dell'escrezione e nelle urine e nelle feci vengono rilevate solo tracce di farmaco immodificato. La clozapina è un substrato per molti isoenzimi del citocromo P450, in particolare CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Circa il 50% della dose somministrata viene escreta nelle urine e il 30% nelle feci. I derivati demetilati, idrossilati e N-ossido sono componenti sia nelle urine che nelle feci. Test farmacologici hanno dimostrato che il metabolita desmetil (norclozapina) ha solo un'attività limitata, mentre i derivati idrossilati e N-ossido erano inattivi. L'emivita media di eliminazione della clozapina dopo una singola dose da 75 mg è stata di 8 ore (intervallo: da 4 a 12 ore), rispetto a un'emivita media di eliminazione di 12 ore (intervallo: da 4 a 66 ore), dopo il raggiungimento dello stato stazionario con una dose di 100 mg due volte al giorno.

Un confronto tra la somministrazione di una dose singola e di una dose multipla di clozapina ha dimostrato che l'emivita di eliminazione è aumentata significativamente dopo dosi multiple rispetto a quella dopo la somministrazione di una dose singola, suggerendo la possibilità di una farmacocinetica concentrazione-dipendente. Tuttavia, allo stato stazionario, sono state osservate variazioni approssimativamente proporzionali alla dose rispetto all'AUC (area sotto la curva), al picco e alle concentrazioni plasmatiche minime di clozapina dopo la somministrazione di 37,5, 75 e 150 mg due volte al giorno.

Studi sull'interazione farmaco-farmaco

Fluvoxamina

Uno studio di farmacocinetica è stato condotto su 16 pazienti schizofrenici che hanno ricevuto clozapina in condizioni stazionarie. Dopo la somministrazione concomitante di fluvoxamina per 14 giorni, le concentrazioni minime medie di clozapina e dei suoi metaboliti, N-desmetilclozapina e clozapina N-ossido, erano elevate di circa tre volte rispetto alle concentrazioni basali allo stato stazionario.

Paroxetina, Fluoxetina e Sertralina

In uno studio su pazienti schizofrenici (n=14) che hanno ricevuto clozapina in condizioni stazionarie, la somministrazione concomitante di paroxetina ha prodotto solo lievi variazioni dei livelli di clozapina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, altri rapporti pubblicati descrivono aumenti modesti (meno di due volte) delle concentrazioni di clozapina e metaboliti quando la clozapina è stata assunta con paroxetina, fluoxetina e sertralina.

Studi specifici sulla popolazione

Insufficienza renale o epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici per indagare gli effetti dell'insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica della clozapina. È probabile che concentrazioni plasmatiche di clozapina più elevate siano in pazienti con insufficienza renale o epatica significativa quando somministrate alle dosi abituali.

CYP2D6 Scarsi metabolizzatori

Un sottogruppo (3%-10%) della popolazione ha una ridotta attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti del CYP2D6). Questi individui possono sviluppare concentrazioni plasmatiche di clozapina più elevate del previsto quando somministrate alle dosi abituali.

Studi clinici

Schizofrenia resistente al trattamento

L'efficacia di CLOZARIL 100 mg nella schizofrenia resistente al trattamento è stata stabilita in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (clorpromazina) in pazienti con diagnosi di schizofrenia DSM-III che avevano risposte inadeguate ad almeno 3 diversi antipsicotici ( di almeno 2 classi chimiche diverse) nei 5 anni precedenti. Gli studi antipsicotici devono essere stati giudicati adeguati; i dosaggi antipsicotici devono essere stati equivalenti o superiori a 1000 mg al giorno di clorpromazina per un periodo di almeno 6 settimane, ciascuna senza significativa riduzione dei sintomi. Non deve esserci stato alcun periodo di buon funzionamento nei 5 anni precedenti. I pazienti devono aver avuto un punteggio di base di almeno 45 sulla Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) valutata dallo sperimentatore. Sul BPRS a 18 voci, 1 indica l'assenza di sintomi e 7 indica sintomi gravi; il punteggio BPRS totale massimo potenziale è 126. Al basale, il punteggio BPRS medio era 61. Inoltre, i pazienti devono aver ottenuto un punteggio di almeno 4 su almeno due dei seguenti quattro elementi BPRS individuali: disorganizzazione concettuale, sospettosità, allucinazioni comportamento e contenuto di pensiero insolito. I pazienti devono aver avuto un punteggio Clinical Global Impressions-Severity Scale di almeno 4 (moderatamente malato).

Nella fase prospettica iniziale dello studio, tutti i pazienti (N=305) hanno inizialmente ricevuto un trattamento in singolo cieco con aloperidolo (la dose media era di 61 mg al giorno) per 6 settimane. Più dell'80% dei pazienti ha completato lo studio di 6 settimane. I pazienti con una risposta inadeguata all'aloperidolo (n=268) sono stati randomizzati al trattamento in doppio cieco con CLOZARIL (N=126) o clorpromazina (N=142). La dose massima giornaliera di CLOZARIL era di 900 mg; la dose media giornaliera era >600 mg. La dose massima giornaliera di clorpromazina era di 1800 mg; la dose media giornaliera era >1200 mg.

L'endpoint primario era la risposta al trattamento, predefinita come una diminuzione del punteggio BPRS di almeno il 20% e (1) un punteggio CGI-S

Comportamento suicida ricorrente nella schizofrenia o nel disturbo schizoaffettivo

L'efficacia di CLOZARIL nel ridurre il rischio di comportamenti suicidi ricorrenti è stata valutata nell'International Suicide Prevention Trial (InterSePT™, un marchio di Novartis Pharmaceuticals Corporation). Questo è stato un confronto prospettico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, multicentrico, internazionale, a gruppi paralleli di CLOZARIL rispetto a olanzapina (*Zyprexa®, un marchio registrato di Eli Lilly and Company) in 956 pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo ( DSM-IV) che sono stati giudicati a rischio di comportamento suicidario ricorrente. Solo circa un quarto di questi pazienti (27%) è stato considerato resistente al trattamento farmacologico antipsicotico standard. Per accedere allo studio, i pazienti devono aver soddisfatto 1 dei seguenti criteri:

• Avevano tentato il suicidio nei tre anni precedenti la loro valutazione di base.
• Erano stati ricoverati in ospedale per prevenire un tentativo di suicidio nei tre anni precedenti la loro valutazione di base.
• Hanno dimostrato un'ideazione suicidaria da moderata a grave con una componente depressiva entro una settimana prima della loro valutazione di base.
• Hanno dimostrato un'idea suicida da moderata a grave accompagnata da allucinazioni da comando per fare autolesionismo entro una settimana prima della loro valutazione di base.

I regimi di dosaggio per ciascun gruppo di trattamento sono stati determinati dai singoli sperimentatori e individualizzati dal paziente. Il dosaggio era flessibile, con un intervallo di dosaggio di 200-900 mg/die per CLOZARIL e 5-20 mg/die per olanzapina. Per i 956 pazienti che hanno ricevuto CLOZARIL o olanzapina in questo studio, vi è stato un ampio uso di psicotropi concomitanti: 84% con antipsicotici, 65% con ansiolitici, 53% con antidepressivi e 28% con stabilizzatori dell'umore. C'era un uso significativamente maggiore di farmaci psicotropi concomitanti tra i pazienti nel gruppo olanzapina.

La misura di efficacia primaria era il tempo di (1) un tentativo di suicidio significativo, incluso un suicidio completato; (2) ricovero in ospedale per imminente rischio di suicidio, compreso un aumento del livello di sorveglianza per suicidio per i pazienti già ricoverati in ospedale; o (3) peggioramento della gravità della suicidalità come dimostrato da "molto peggioramento" o "molto peggioramento" rispetto al basale nella Clinical Global Impression of Severity of Suicidalità valutata dalla scala Blinded Psychiatrist  (CGI-SS-BP). Il Suicide Monitoring Board (SMB), un gruppo di esperti in cieco rispetto ai dati dei pazienti, ha stabilito se un evento segnalato soddisfaceva o meno il criterio 1 o 2 di cui sopra.

Un totale di 980 pazienti sono stati randomizzati allo studio e 956 hanno ricevuto il farmaco in studio. Al sessantadue percento dei pazienti è stata diagnosticata la schizofrenia e al resto (38%) è stato diagnosticato un disturbo schizoaffettivo. Solo circa un quarto della popolazione totale di pazienti (27%) è stato identificato come "resistente al trattamento" al basale. Nello studio c'erano più maschi che femmine (il 61% di tutti i pazienti erano maschi). L'età media dei pazienti che hanno partecipato allo studio era di 37 anni (range 18-69). La maggior parte dei pazienti era caucasica (71%), il 15% era nero, l'1% era asiatico e il 13% era classificato come di "altre" razze.

Rispetto a olanzapina, i pazienti trattati con CLOZARIL 100 mg hanno avuto un ritardo più lungo statisticamente significativo nel tempo al comportamento suicidario ricorrente. Questo risultato deve essere interpretato solo come prova dell'efficacia di CLOZARIL nel ritardare il tempo al comportamento suicidario ricorrente e non come una dimostrazione dell'efficacia superiore di CLOZARIL 50 mg rispetto a olanzapina.

La probabilità di (1) un tentativo di suicidio significativo, incluso un suicidio completato, o (2) ricovero in ospedale a causa di un imminente rischio di suicidio, incluso un aumento del livello di sorveglianza del suicidio per i pazienti già ricoverati in ospedale, era inferiore per i pazienti con CLOZARIL rispetto ai pazienti con olanzapina a Settimana 104: CLOZARIL 24% contro olanzapina 32%; IC 95% della differenza: 2%, 14% (Figura 1).

Figura 1: Probabilità cumulativa di un tentativo di suicidio significativo o di ricovero in ospedale per prevenire il suicidio in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo ad alto rischio di suicidio

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Discutere i seguenti problemi con i pazienti e gli operatori sanitari:

• Neutropenia grave:
  • Informare i pazienti (e gli operatori sanitari) che iniziano il trattamento con CLOZARIL sul rischio di sviluppare grave neutropenia e infezione.
  • Chiedere ai pazienti di riferire immediatamente al proprio medico qualsiasi sintomo o segno di infezione (p. es., malattia simil-influenzale; febbre; letargia; debolezza o malessere generale; ulcerazione della membrana mucosa; infezione cutanea, faringea, vaginale, urinaria o polmonare; o estrema debolezza o letargia) che si verificano in qualsiasi momento durante la terapia con CLOZARIL 100 mg, per aiutare nella valutazione della neutropenia e per istituire una gestione tempestiva e appropriata. [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
  • Informare i pazienti e gli operatori sanitari CLOZARIL 25 mg è disponibile solo attraverso un programma ristretto chiamato Clozapine REMS Program, progettato per garantire il necessario monitoraggio del sangue, al fine di ridurre il rischio di sviluppare grave neutropenia. Informare i pazienti e gli operatori sanitari dell'importanza di sottoporsi a esami del sangue come segue:
    • Per i primi 6 mesi sono richiesti esami del sangue settimanali.
    • Un ANC è richiesto ogni 2 settimane per i successivi 6 mesi se viene mantenuto un ANC accettabile durante i primi 6 mesi di terapia continua,
    • Successivamente è necessario un ANC una volta ogni 4 settimane se viene mantenuto un ANC accettabile durante i secondi 6 mesi di terapia continua.
  • CLOZARIL 50mg è disponibile solo presso le farmacie certificate che partecipano al programma. Fornire ai pazienti (e agli operatori sanitari) le informazioni sul sito Web e il numero di telefono su come ottenere il prodotto (www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678) [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Ipotensione ortostatica, bradicardia e sincope: informare i pazienti e gli operatori sanitari sul rischio di ipotensione ortostatica e sincope, specialmente durante il periodo di titolazione iniziale della dose. Chiedere loro di seguire rigorosamente le istruzioni del medico per il dosaggio e la somministrazione. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il medico se si sentono svenuti, perdono conoscenza o hanno segni o sintomi indicativi di bradicardia o aritmia [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Convulsioni: informare i pazienti e gli operatori sanitari del rischio significativo di convulsioni durante il trattamento con CLOZARIL 100 mg. Avvertili sulla guida e su qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa durante l'assunzione di CLOZARIL [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Ipomotilità gastrointestinale con gravi complicazioni: Educare i pazienti e gli operatori sanitari sui rischi, sulla prevenzione e sul trattamento della stipsi indotta da clozapina, compresi i farmaci da evitare quando possibile (p. es., farmaci con attività anticolinergica). Incoraggiare un'adeguata idratazione, attività fisica e assunzione di fibre e sottolineare che un'attenzione e un trattamento tempestivi allo sviluppo della stitichezza o di altri sintomi gastrointestinali sono fondamentali per prevenire gravi complicanze. Avvisare i pazienti e gli operatori sanitari di contattare il proprio medico se manifestano sintomi di stitichezza (p. es., difficoltà a passare le feci, passaggio incompleto delle feci, diminuzione della frequenza dei movimenti intestinali) o altri sintomi associati all'ipomotilità gastrointestinale (p. es., nausea, distensione o dolore addominale, vomito) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ].
• Prolungamento dell'intervallo QT: consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il medico se si sentono svenuti, perdono conoscenza o hanno segni o sintomi indicativi di aritmia. Istruire i pazienti a non assumere CLOZARIL con altri farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT. Istruire i pazienti a informare i loro medici che stanno assumendo CLOZARIL 25 mg prima di qualsiasi nuovo farmaco [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI , INTERAZIONI DI DROGA ].
• Cambiamenti metabolici (iperglicemia e diabete mellito, dislipidemia, aumento di peso): Educare i pazienti e gli operatori sanitari sul rischio di alterazioni metaboliche e sulla necessità di un monitoraggio specifico. I rischi includono iperglicemia e diabete mellito, dislipidemia, aumento di peso e reazioni cardiovascolari. Educare i pazienti e gli operatori sanitari sui sintomi dell'iperglicemia (glicemia alta) e del diabete mellito (p. es., polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). Monitorare tutti i pazienti per questi sintomi. I pazienti a cui è stato diagnosticato il diabete o che presentano fattori di rischio per il diabete (obesità, storia familiare di diabete) devono essere sottoposti a monitoraggio della glicemia a digiuno prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante il trattamento. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia devono avere una valutazione della glicemia a digiuno. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Interferenza con le prestazioni cognitive e motorie: poiché CLOZARIL può potenzialmente compromettere il giudizio, il pensiero o le capacità motorie, i pazienti devono essere avvertiti sull'uso di macchinari pericolosi, comprese le automobili, fino a quando non sono ragionevolmente certi che la terapia con CLOZARIL non li influisca negativamente [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Dosi saltate e ripresa del trattamento: informare i pazienti e gli operatori sanitari che se il paziente salta l'assunzione di CLOZARIL 50 mg per più di 2 giorni, non deve riprendere il trattamento con lo stesso dosaggio ma deve contattare il proprio medico per le istruzioni sul dosaggio [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Gravidanza: i pazienti e gli operatori sanitari devono informare il medico se la paziente rimane incinta o intende rimanere incinta durante la terapia [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Assistenza infermieristica: avvisare i pazienti e gli operatori sanitari che il paziente non deve allattare al seno un bambino se sta assumendo CLOZARIL [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Farmaci concomitanti: consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo o intendono assumere farmaci da prescrizione o da banco; esiste la possibilità di interazioni farmacologiche significative [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE , INTERAZIONI DI DROGA ].