Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Premarin e come si usa?

Premarin è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi dei sintomi vasomotori della menopausa, vaginite atrofica/craurosi vulva, ipogonadismo femminile, osteoporosi, cancro alla prostata, cancro al seno, sanguinamento uterino anormale e insufficienza ovarica primaria.

Premarin può essere usato da solo o con altri farmaci.

Il premarin appartiene a una classe di farmaci chiamati derivati degli estrogeni.

Non è noto se Premarin sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Premarin?

Premarin può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• dolore o pressione al petto,
• dolore che si diffonde alla mascella o alla spalla,
• nausea,
• sudorazione,
• improvviso intorpidimento o debolezza (soprattutto su un lato del corpo),
• improvviso forte mal di testa,
• biascicamento,
• problemi di vista o di equilibrio,
• perdita improvvisa della vista,
• dolore lancinante al petto,
• sentirsi a corto di fiato,
• tossendo sangue,
• dolore o calore in una o entrambe le gambe,
• gonfiore o tenerezza allo stomaco,
• ingiallimento della pelle o degli occhi (ittero),
• problemi di memoria,
• confusione,
• comportamento insolito,
• sanguinamento vaginale insolito,
• dolore pelvico,
• nodo al seno,
• vomito,
• stipsi,
• aumento della sete o della minzione,
• debolezza muscolare,
• dolore alle ossa, e
• mancanza di energia

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Premarin includono:

• nausea,
• gas,
• mal di stomaco,
• male alla testa,
• mal di schiena,
• depressione,
• problemi di sonno (insonnia),
• dolore al seno,
• prurito o secrezione vaginale,
• cambiamenti nei tuoi periodi mestruali, e
• sanguinamento da rottura

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Premarin. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

DESCRIZIONE

PREMARIN® (compresse di estrogeni coniugati, USP) per somministrazione orale contiene una miscela di estrogeni coniugati purificati da cavalle gravide' urina ed è costituito da sali di sodio di solfati estrogeni solubili in acqua miscelati per rappresentare la composizione media del materiale derivato da cavalle gravide' urina. È una miscela di estrone solfato di sodio e sodio equilin solfato. Contiene componenti concomitanti come coniugati solfato di sodio, 17αdiidroequilina, 17α estradiolo e 17β-diidroequilina. Le compresse per somministrazione orale sono disponibili nei dosaggi di 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg e 1,25 mg di estrogeni coniugati.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg e 1,25 mg compresse contengono anche i seguenti eccipienti: calcio fosfato tribasico, cera carnauba, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polietilenglicole, cellulosa in polvere , saccarosio e biossido di titanio. Ogni compressa contiene i seguenti colori:

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Disturbi cardiovascolari [vedere AVVISO IN SCATOLA , AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Neoplasie maligne [vedere AVVISO IN SCATOLA , AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Esperienza di studio clinico

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Durante il primo anno di uno studio clinico di 2 anni con 2.333 donne in postmenopausa con un utero di età compresa tra 40 e 65 anni (88% caucasica), 1.012 donne sono state trattate con estrogeni coniugati e 332 sono state trattate con placebo.

La Tabella 1 riassume le reazioni avverse correlate al trattamento che si sono verificate a un tasso ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione di PREMARIN. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema genito-urinario

Sanguinamento uterino anormale; dolore dismenorreale o pelvico, aumento delle dimensioni dei leiomiomi uterini, vaginite, inclusa candidosi vaginale, alterazione della secrezione cervicale, cancro ovarico, iperplasia endometriale, cancro dell'endometrio, leucorrea.

Seni

Dolorabilità, ingrossamento, dolore, secrezione, galattorrea, alterazioni fibrocistiche della mammella, cancro al seno, ginecomastia nei maschi.

Cardiovascolare

Trombosi venosa profonda e superficiale, embolia polmonare, tromboflebite, infarto del miocardio, ictus, aumento della pressione sanguigna.

Gastrointestinale

Nausea, vomito, dolore addominale, gonfiore, ittero colestatico, aumento dell'incidenza di malattie della colecisti, pancreatite, ingrossamento degli emangiomi epatici, colite ischemica.

Pelle

Cloasma o melasma che possono persistere con la sospensione del farmaco, eritema multiforme, eritema nodoso, perdita dei capelli del cuoio capelluto, irsutismo, prurito, eruzione cutanea.

Occhi

Trombosi vascolare retinica, intolleranza alle lenti a contatto.

Sistema nervoso centrale

Mal di testa, emicrania, vertigini, depressione mentale, nervosismo, disturbi dell'umore, irritabilità, esacerbazione dell'epilessia, demenza, possibile potenziamento della crescita del meningioma benigno.

Varie

Aumento o diminuzione di peso, intolleranza al glucosio, aggravamento della porfiria, edema, artralgie, crampi alle gambe, alterazioni della libido, orticaria, esacerbazione dell'asma, aumento dei trigliceridi, ipersensibilità.

INTERAZIONI DI DROGA

I dati di uno studio di interazione farmaco-farmaco a dose singola che coinvolge estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato indicano che la disposizione farmacocinetica di entrambi i farmaci non viene alterata quando i farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Non sono stati condotti altri studi clinici di interazione farmaco-farmaco con estrogeni coniugati.

Interazioni metaboliche

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni sono parzialmente metabolizzati dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Pertanto, gli induttori o gli inibitori del CYP3A4 possono influenzare il metabolismo dei farmaci estrogeni. Gli induttori del CYP3A4, come i preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), il fenobarbital, la carbamazepina e la rifampicina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni, con possibile conseguente diminuzione degli effetti terapeutici e/o cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino. Gli inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir e succo di pompelmo, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e causare effetti collaterali.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Disturbi cardiovascolari

È stato riportato un aumento del rischio di ictus e TVP con la terapia con soli estrogeni. È stato riportato un aumento del rischio di EP, TVP, ictus e infarto del miocardio con la terapia con estrogeni più progestinici. Se si verifica o si sospetta uno qualsiasi di questi eventi, la terapia con estrogeni con o senza progestinico deve essere interrotta immediatamente.

Dovrebbero essere gestito in modo appropriato.

Ictus

Nel sottostudio WHI sul solo estrogeno, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che hanno ricevuto CE giornaliero (0,625 mg) in monoterapia rispetto alle donne nella stessa fascia di età che hanno ricevuto placebo (45 contro 33 per 10.000 donne-anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato nell'anno 1 e persisteva [vedi Studi clinici ]. Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con soli estrogeni deve essere interrotta immediatamente.

Le analisi per sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per le donne che ricevono CE (0,625 mg) da sole rispetto a quelle che ricevono placebo (18 contro 21 per 10.000 donne-anno).1

Nel sottostudio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevevano CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne della stessa fascia di età che ricevevano placebo (33 contro 25 per 10.000 donne-anno) [vedi Studi clinici ]. L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e persisteva.1 Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni più progestinici deve essere interrotta immediatamente.

Malattia coronarica

Nel sottostudio WHI con soli estrogeni, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti come infarto miocardico non fatale, infarto miocardico silente o morte per CHD) nelle donne che assumevano estrogeni da soli rispetto al placebo2 [vedere Studi clinici ].

Le analisi per sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni suggeriscono una riduzione statisticamente non significativa degli eventi CHD (CE [0,625 mg] da solo rispetto al placebo) nelle donne con meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 per 10.000 donne-anno ).1

Nel sottostudio WHI estrogeni più progestinico, è stato riscontrato un aumento del rischio statisticamente non significativo di eventi CHD riportato nelle donne che ricevevano CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (41 contro 34 per 10.000 donne-anno ).1 È stato dimostrato un aumento del rischio relativo nell'anno 1 e una tendenza alla diminuzione del rischio relativo è stata segnalata negli anni dal 2 al 5 [vedi Studi clinici ].

In donne in postmenopausa con cardiopatia documentata (n = 2.763, età media 66,7 anni), in uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (studio di sostituzione del cuore e degli estrogeni/progestinici; HERS), trattamento con CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) non ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD nelle donne in postmenopausa con CHD accertata. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato con CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Duemilatrecentoventuno (2.321) donne del processo HERS originale hanno accettato di partecipare a un'estensione in aperto di HERS, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato di ulteriori 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni complessivi. I tassi di eventi CHD erano comparabili tra le donne nel gruppo CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) e il gruppo placebo in HERS, HERS II e in generale.

Tromboembolia Venosa (TEV)

Nel sottostudio WHI con soli estrogeni, il rischio di TEV (TVP ed EP) è stato aumentato per le donne che hanno ricevuto quotidianamente CE (0,625 mg) da solo rispetto al placebo (30 contro 22 per 10.000 donne-anno), sebbene solo l'aumento del rischio di TVP ha raggiunto la significatività statistica (23 contro 15 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante i primi 2 anni3 [vedi Studi clinici ]. Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia con soli estrogeni deve essere interrotta immediatamente.

Nel sottostudio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un tasso statisticamente significativo 2 volte maggiore di TEV nelle donne che ricevevano CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (35 contro 17 per 10.000 donne-anno). . Sono stati inoltre dimostrati aumenti statisticamente significativi del rischio sia per la TVP (26 contro 13 per 10.000 anni-donna) che per l'EP (18 contro 8 per 10.000 anni-donna). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante il primo anno e persisteva4 [vedi Studi clinici ]. Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia con estrogeni più progestinici deve essere interrotta immediatamente.

Se possibile, gli estrogeni devono essere sospesi almeno da 4 a 6 settimane prima di un intervento chirurgico del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolismo o durante periodi di immobilizzazione prolungata.

Neoplasie maligne

Tumore endometriale

È stato riportato un aumento del rischio di cancro dell'endometrio con l'uso della terapia estrogenica incontrastata in una donna con utero. Il rischio riportato di cancro dell'endometrio tra i consumatori incontrastati di estrogeni è da 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non utilizzatori e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra un aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra associato all'uso prolungato, con rischi aumentati da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più, e questo rischio ha dimostrato di persistere per almeno 8-15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.

È importante la sorveglianza clinica di tutte le donne che usano la terapia con soli estrogeni o estrogeni più progestinici. Misure diagnostiche adeguate, compreso il campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anomalo persistente o ricorrente non diagnosticato. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali comporti un diverso profilo di rischio endometriale rispetto agli estrogeni sintetici a dose equivalente di estrogeni. È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico alla terapia estrogenica postmenopausale riduce il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro dell'endometrio.

Cancro al seno

Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno nelle utilizzatrici di soli estrogeni è il sottostudio WHI del solo CE giornaliero (0,625 mg). Nel sottostudio WHI con soli estrogeni, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, la CE giornaliera (0,625 mg) da sola non era associata a un aumento del rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]5 [vedere Studi clinici ].

Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno nelle utilizzatrici di estrogeni più progestinico è il sottostudio WHI di CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg). Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il sottostudio estrogeno più progestinico ha riportato un aumento del rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne che assumevano quotidianamente CE più MPA. In questo sottostudio, il 26% delle donne ha riportato l'uso precedente di terapia con soli estrogeni o estrogeni più progestinici. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,24 e il rischio assoluto era 41 contro 33 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo.6 Tra le donne che hanno riportato un precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo cancro era 1,86 e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 donne-anno per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non avevano riportato un precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto era di 40 contro 36 casi per 10.000 donne-anno per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso sottostudio, i tumori mammari invasivi erano più grandi, avevano una maggiore probabilità di essere linfonodi positivi e sono stati diagnosticati in uno stadio più avanzato nel gruppo CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici, come il sottotipo istologico, il grado e lo stato del recettore ormonale non differivano tra i gruppi [vedi Studi clinici ].

Coerentemente con lo studio clinico WHI, gli studi osservazionali hanno anche riportato un aumento del rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni più progestinici e un minore aumento del rischio per la terapia con soli estrogeni, dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio aumentava con la durata dell'uso e sembrava tornare al valore basale in circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostanziali sul rischio dopo l'interruzione). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, ed è diventato evidente prima, con la terapia con estrogeni più progestinici rispetto alla terapia con soli estrogeni. Tuttavia, questi studi non hanno riscontrato variazioni significative nel rischio di cancro al seno tra diverse combinazioni, dosi o vie di somministrazione di estrogeni più progestinici.

È stato segnalato che l'uso di soli estrogeni ed estrogeni più progestinico determina un aumento delle mammografie anormali, che richiedono un'ulteriore valutazione.

Tutte le donne dovrebbero sottoporsi a esami del seno annuali da parte di un operatore sanitario ed eseguire auto-esami mensili del seno. Inoltre, gli esami mammografici devono essere programmati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai precedenti risultati della mammografia.

Cancro ovarico

Il sottostudio WHI estrogeno più progestinico ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico statisticamente non significativo. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di cancro ovarico per CE più MPA rispetto al placebo era 1,58 (IC 95% 0,77-3,24). Il rischio assoluto di CE più MPA rispetto al placebo era di 4 contro 3 casi ogni 10.000 donne-anno.7 In alcuni studi epidemiologici, l'uso di estrogeni più progestinici e prodotti a base di soli estrogeni, in particolare per 5 o più anni, è stato associato a un aumentato rischio di cancro ovarico. Tuttavia, la durata dell'esposizione associata all'aumento del rischio non è coerente in tutti gli studi epidemiologici e alcuni non riportano alcuna associazione.

Probabile demenza

Nello studio ausiliario WHIMS con soli estrogeni, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata a ricevere CE giornaliero (0,625 mg) da solo o placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, a 28 donne nel gruppo trattato con soli estrogeni e a 19 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE-solo rispetto al placebo era 1,49 (IC 95% 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per il solo CE rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno8 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche , e Studi clinici ].

Nello studio WHIMS estrogeno più progestinico ancillare di WHI, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, a 40 donne nel gruppo CE più MPA e a 21 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 2,05 (IC 95% 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era di 45 contro 22 casi ogni 10.000 donne-anno8 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche , e Studi clinici ].

Quando i dati delle due popolazioni negli studi WHIMS estrogeni da soli ed estrogeni più progestinici sono stati raggruppati come pianificato nel protocollo WHIMS, il rischio relativo complessivo riportato di probabile demenza era 1,76 (IC 95% 1,19-2,60). Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani8 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche , e Studi clinici ].

Malattia della cistifellea

È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattie della cistifellea che richiedono un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere prese misure appropriate per ridurre i livelli sierici di calcio.

Anomalie visive

Trombosi vascolare retinica è stata segnalata in pazienti che assumevano estrogeni. Interrompere il trattamento in attesa dell'esame se si verifica un'improvvisa perdita parziale o completa della vista o un'insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari retiniche, gli estrogeni devono essere sospesi definitivamente.

Reazione anafilattica e angioedema

Casi di anafilassi, che si sono sviluppati da pochi minuti a poche ore dopo l'assunzione di PREMARIN e richiedono una gestione medica di emergenza, sono stati segnalati nell'ambiente post-marketing. È stato notato un coinvolgimento della pelle (orticaria, prurito, labbra-lingua-viso gonfie) e delle vie respiratorie (compromissione respiratoria) o del tratto gastrointestinale (dolore addominale, vomito).

Dopo la commercializzazione in pazienti che assumevano PREMARIN si è verificato angioedema che ha coinvolto la lingua, la laringe, il viso, le mani e i piedi che ha richiesto un intervento medico. Se l'angioedema coinvolge la lingua, la glottide o la laringe, può verificarsi un'ostruzione delle vie aeree. I pazienti che sviluppano una reazione anafilattica con o senza angioedema dopo il trattamento con PREMARIN non devono ricevere nuovamente PREMARIN.

Aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto un'isterectomia

Studi sull'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni o giornalmente con estrogeni in un regime continuo, hanno riportato un'incidenza ridotta di iperplasia endometriale rispetto a quella indotta dal solo trattamento con estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro dell'endometrio.

Esistono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati all'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi a base di soli estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.

Elevata pressione sanguigna

In un piccolo numero di casi clinici, aumenti sostanziali della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In un ampio studio clinico randomizzato, controllato con placebo, non è stato osservato un effetto generalizzato della terapia estrogenica sulla pressione sanguigna.

Ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia con estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano alla pancreatite. Considerare l'interruzione del trattamento se si verifica pancreatite.

Compromissione epatica e/o storia passata di ittero colestatico

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato all'uso passato di estrogeni o alla gravidanza, deve essere prestata cautela e, in caso di recidiva, il trattamento deve essere interrotto.

Ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con funzionalità tiroidea normale possono compensare l'aumento del TBG producendo più ormone tiroideo, mantenendo così le concentrazioni sieriche di T4 e T3 libere nell'intervallo normale. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che stanno assumendo anche estrogeni possono richiedere dosi maggiori della loro terapia sostitutiva della tiroide. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo libero in un intervallo accettabile.

Ritenzione idrica

Gli estrogeni possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi. Le donne con condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come la disfunzione cardiaca o renale, richiedono un'attenta osservazione quando vengono prescritti i soli estrogeni.

Ipocalcemia

La terapia estrogenica deve essere utilizzata con cautela nei soggetti con ipoparatiroidismo poiché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.

Angioedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angioedema nelle donne con angioedema ereditario.

Esacerbazione dell'endometriosi

Sono stati segnalati alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui in donne trattate dopo l'isterectomia con terapia a base di soli estrogeni. Per le donne note per avere un'endometriosi residua dopo l'isterectomia, dovrebbe essere presa in considerazione l'aggiunta di progestinico.

Esacerbazione di altre condizioni

La terapia con estrogeni può causare un'esacerbazione di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania, porfiria, lupus eritematoso sistemico ed emangiomi epatici e deve essere usata con cautela nelle donne con queste condizioni.

Test di laboratorio

I livelli sierici di ormone follicolo stimolante (FSH) ed estradiolo non si sono dimostrati utili nella gestione dei sintomi vasomotori da moderati a gravi e dei sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale.

parametri di laboratorio possono essere utili per guidare il dosaggio per il trattamento dell'ipoestrogenismo dovuto a ipogonadismo, castrazione e insufficienza ovarica primaria.

Interazioni tra test di laboratorio e farmaci

Tempo di protrombina accelerato, tempo di tromboplastina parziale e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; aumento dei fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, complesso IX, X, XII, VII-X, complesso II-VII-X e beta-tromboglobulina; diminuzione dei livelli di antifattore Xa e antitrombina III, diminuzione dell'attività dell'antitrombina III; aumento dei livelli di fibrinogeno e attività del fibrinogeno; aumento dell'antigene e dell'attività del plasminogeno.

Aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG) che porta ad un aumento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali misurati mediante iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (per colonna o mediante dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 mediante dosaggio radioimmunologico. L'assorbimento della resina T3 è diminuito, riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni di T4 libero e T3 libero sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva della tiroide possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.

Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, ad esempio la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando rispettivamente ad un aumento dei corticosteroidi circolanti totali e degli steroidi sessuali. Le concentrazioni di ormoni liberi, come testosterone ed estradiolo, possono essere ridotte. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento delle concentrazioni plasmatiche della sottofrazione di lipoproteine ad alta densità (HDL) e HDL2, ridotte concentrazioni di colesterolo di lipoproteine a bassa densità (LDL), aumento dei livelli di trigliceridi.

Tolleranza al glucosio alterata.

Informazioni di consulenza per il paziente

Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE).

Sanguinamento vaginale

Informare le donne in postmenopausa dell'importanza di segnalare il sanguinamento vaginale al proprio medico il prima possibile [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Possibili reazioni avverse gravi con gli estrogeni

Informare le donne in postmenopausa di possibili reazioni avverse gravi alla terapia con estrogeni inclusi disturbi cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni con gli estrogeni

Informare le donne in postmenopausa di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni della terapia con estrogeni come mal di testa, dolore e dolorabilità al seno, nausea e vomito.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza dei carcinomi della mammella, dell'utero, della cervice, della vagina, del testicolo e del fegato.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

PREMARIN non deve essere usato durante la gravidanza [vedi CONTROINDICAZIONI ]. Sembra esserci poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contraccettivo orale inavvertitamente durante l'inizio della gravidanza.

Madri che allattano

PREMARIN non deve essere utilizzato durante l'allattamento. È stato dimostrato che la somministrazione di estrogeni alle donne che allattano riduce la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni sono state identificate nel latte materno delle madri che ricevono una terapia con soli estrogeni. Si deve usare cautela quando PREMARIN viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

La terapia estrogenica è stata utilizzata per l'induzione della pubertà negli adolescenti con alcune forme di ritardo puberale. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state altrimenti stabilite.

È stato dimostrato che dosi elevate e ripetute di estrogeni per un periodo di tempo prolungato accelerano la chiusura dell'epifisi, il che potrebbe comportare una bassa statura se il trattamento viene iniziato prima del completamento della pubertà fisiologica nei bambini con sviluppo normale. Se gli estrogeni vengono somministrati a pazienti la cui crescita ossea non è completa, si raccomanda il monitoraggio periodico della maturazione ossea e degli effetti sui centri epifisari durante la somministrazione di estrogeni.

Il trattamento con estrogeni nelle ragazze in età prepuberale induce anche lo sviluppo prematuro del seno e la cornificazione vaginale e può indurre sanguinamento vaginale. Nei ragazzi, il trattamento con estrogeni può modificare il normale processo puberale e indurre ginecomastia.

Uso geriatrico

Non c'è stato un numero sufficiente di pazienti geriatrici coinvolti negli studi che utilizzano PREMARIN per determinare se quelli di età superiore ai 65 anni differissero dai soggetti più giovani nella loro risposta a PREMARIN.

Lo studio sull'iniziativa per la salute delle donne

Nel sottostudio WHI sul solo estrogeno (EC 0,625 mg al giorno da solo rispetto al placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus nelle donne di età superiore ai 65 anni [vedi Studi clinici ].

Nel sottostudio WHI estrogeno più progestinico (EC giornaliero [0,625 mg] più MPA [2,5 mg]), c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e carcinoma mammario invasivo nelle donne di età superiore ai 65 anni [vedi Studi clinici ].

Lo studio sulla memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

Negli studi ausiliari WHIMS su donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni, è stato riscontrato un aumento del rischio di sviluppare una probabile demenza nelle donne che assumevano estrogeni da soli o estrogeni più progestinico rispetto al placebo [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Studi clinici ].

Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani8 [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Studi clinici ].

Insufficienza renale

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di PREMARIN non è stato studiato.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di PREMARIN non è stato studiato.

RIFERIMENTI

1. Rossouw JE, et al. Terapia ormonale postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni dalla menopausa. GIAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al. Trombosi venosa ed estrogeni equini coniugati nelle donne senza utero. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Estrogeno più progestinico e rischio di trombosi venosa. GIAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul cancro al seno e screening mammografico nelle donne in postmenopausa con isterectomia. GIAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influenza dell'estrogeno più progestinico sul cancro al seno e sulla mammografia nelle donne sane in postmenopausa. GIAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effetti dell'estrogeno più progestinico sui tumori ginecologici e sulle procedure diagnostiche associate. GIAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve deterioramento cognitivo nelle donne in postmenopausa. GIAMA. 2004;291:29472958.

OVERDOSE

Il sovradosaggio di estrogeni può causare nausea, vomito, dolorabilità mammaria, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento e nelle donne possono verificarsi emorragie da sospensione. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia con PREMARIN con l'istituzione di un'adeguata terapia sintomatica.

CONTROINDICAZIONI

La terapia con PREMARIN è controindicata nei soggetti con una delle seguenti condizioni:

• Sanguinamento genitale anomalo non diagnosticato
• Noto, sospetto o anamnesi di cancro al seno tranne che in pazienti opportunamente selezionati in trattamento per malattia metastatica
• Neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta
• TVP attiva, EP o una storia di queste condizioni
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio ictus e infarto miocardico) o una storia di queste condizioni
• Nota reazione anafilattica o angioedema con Premarin
• Compromissione o malattia nota del fegato
• Deficit noto di proteina C, proteina S o antitrombina o altri disturbi trombofilici noti.
• Gravidanza nota o sospetta

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Gli estrogeni endogeni sono in gran parte responsabili dello sviluppo e del mantenimento del sistema riproduttivo femminile e delle caratteristiche sessuali secondarie. Sebbene gli estrogeni circolanti esistano in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche, l'estradiolo è il principale estrogeno umano intracellulare ed è sostanzialmente più potente dei suoi metaboliti, estrone ed estriolo, a livello di recettori.

La principale fonte di estrogeni nelle donne adulte che normalmente ciclano è il follicolo ovarico, che secerne da 70 a 500 mcg di estradiolo al giorno, a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa, la maggior parte degli estrogeni endogeni è prodotta dalla conversione dell'androstenedione, secreto dalla corteccia surrenale, in estrone nei tessuti periferici. Pertanto, l'estrone e la forma coniugata al solfato, l'estrone solfato, sono gli estrogeni circolanti più abbondanti nelle donne in postmenopausa.

Gli estrogeni agiscono legandosi ai recettori nucleari nei tessuti sensibili agli estrogeni. Ad oggi sono stati identificati due recettori per gli estrogeni. Questi variano in proporzione da tessuto a tessuto.

Gli estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine, dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'FSH, attraverso un meccanismo di feedback negativo. Gli estrogeni agiscono per ridurre i livelli elevati di queste gonadotropine osservati nelle donne in postmenopausa.

Farmacodinamica

Non ci sono dati farmacodinamici per PREMARIN.

Farmacocinetica

Assorbimento

Gli estrogeni coniugati sono solubili in acqua e vengono assorbiti dal tratto gastrointestinale dopo il rilascio dalla formulazione del farmaco. La compressa di PREMARIN rilascia lentamente gli estrogeni coniugati nell'arco di diverse ore. La tabella 2 riassume i parametri farmacocinetici medi per gli estrogeni non coniugati e coniugati dopo la somministrazione di 1 compressa da 0,625 mg e 1 compressa da 1,25 mg a donne sane in postmenopausa.

Effetto alimentare: La farmacocinetica di PREMARIN 0,45 mg e 1,25 mg compresse è stata valutata dopo una singola dose con una colazione ricca di grassi e con somministrazione a digiuno. La Cmax e l'AUC degli estrogeni erano alterate di circa il 3-13%. Le modifiche di Cmax e AUC non sono considerate clinicamente significative, pertanto PREMARIN può essere assunto indipendentemente dai pasti.

TABELLA 2: PARAMETRI FARMACOCINETICI PER PREMARIN

Distribuzione

La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legati alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e all'albumina.

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni vengono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito in modo reversibile in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un importante metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche il ricircolo enteroepatico attraverso la coniugazione di solfato e glucuronide nel fegato, la secrezione biliare di coniugati nell'intestino e l'idrolisi nell'intestino seguita dal riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una parte significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati solfati, in particolare estrone solfato, che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

Escrezione

L'estradiolo, l'estrone e l'estriolo vengono escreti nelle urine, insieme ai coniugati glucuronide e solfato.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con Premarin in popolazioni specifiche, inclusi pazienti con insufficienza renale o epatica.

Studi clinici

Effetti sui sintomi vasomotori

Nel primo anno dello studio sulla salute e l'osteoporosi, progestinici ed estrogeni (HOPE), un totale di 2.805 donne in postmenopausa (età media 53,3 ± 4,9 anni) sono state assegnate in modo casuale a uno degli otto gruppi di trattamento con placebo o estrogeni coniugati, con o senza medrossiprogesterone acetato. L'efficacia per i sintomi vasomotori è stata valutata durante le prime 12 settimane di trattamento in un sottogruppo di donne sintomatiche (n = 241) che hanno avuto almeno sette vampate di calore da moderate a gravi al giorno o almeno 50 vampate di calore da moderate a gravi durante la settimana prima della randomizzazione . PREMARIN (compresse da 0,3 mg, 0,45 mg e 0,625 mg) ha dimostrato di essere statisticamente migliore del placebo alle settimane 4 e 12 per il sollievo sia della frequenza che della gravità dei sintomi vasomotori da moderati a gravi. La tabella 3 mostra il numero medio aggiustato di vampate di calore nei gruppi PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg e 0,625 mg e placebo durante il periodo iniziale di 12 settimane.

Effetti sull'atrofia vulvare e vaginale

risultati degli indici di maturazione vaginale ai cicli 6 e 13 hanno mostrato che le differenze rispetto al placebo erano statisticamente significative (p

Effetti sulla densità minerale ossea

Studio su salute e osteoporosi, progestinici ed estrogeni (HOPE).

Lo studio HOPE era uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo/farmaci attivi su donne sane in postmenopausa con utero intatto. I soggetti (età media 53,3 ± 4,9 anni) avevano in media 2,3 ± 0,9 anni dalla menopausa e assumevano una compressa da 600 mg di calcio elementare (Caltrate™) al giorno. Ai soggetti non sono stati somministrati integratori di vitamina D. Sono stati trattati con PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg o placebo. La prevenzione della perdita ossea è stata valutata misurando la densità minerale ossea (BMD), principalmente a livello della colonna lombare antero-posteriore (da L2 a L4). In secondo luogo, sono state analizzate anche le misurazioni della BMD del corpo totale, del collo del femore e del trocantere. L'osteocalcina sierica, il calcio urinario e il Ntelopeptide sono stati usati come marcatori del turnover osseo (BTM) ai cicli 6, 13, 19 e 26.

Soggetti intent-to-treat

Tutti i gruppi di trattamento attivo hanno mostrato differenze significative rispetto al placebo in ciascuno dei quattro endpoint BMD ai cicli 6, 13, 19 e 26. La percentuale media aumenta nella misura di efficacia primaria (BMD da L2 a L4) alla valutazione finale della terapia ( ciclo 26 per coloro che hanno completato e l'ultima valutazione disponibile per coloro che hanno interrotto anticipatamente) erano 2,46% con 0,625 mg, 2,26% con 0,45 mg e 1,13% con 0,3 mg. Il gruppo placebo ha mostrato una diminuzione percentuale media rispetto al basale alla valutazione finale del 2,45%.

Questi risultati mostrano che i dosaggi più bassi di PREMARIN erano efficaci nell'aumentare la BMD da L2 a L4 rispetto al placebo, e quindi supportano l'efficacia dei dosaggi più bassi.

L'analisi per gli altri tre endpoint BMD ha prodotto variazioni percentuali medie rispetto al basale nel trocantere femorale che erano generalmente più grandi di quelle osservate da L2 a L4 e variazioni nel collo femorale e nel corpo totale che erano generalmente più piccole di quelle osservate da L2 a L4. Differenze significative tra i gruppi hanno indicato che ciascuno dei trattamenti PREMARIN era più efficace del placebo per tutti e tre questi endpoint BMD aggiuntivi. Per quanto riguarda il collo del femore e l'intero corpo, tutti i gruppi di trattamento attivo hanno mostrato un aumento percentuale medio della BMD, mentre il trattamento con placebo è stato accompagnato da una diminuzione percentuale media. Per il trocantere femorale, ciascuno dei gruppi di dosaggio di PREMARIN ha mostrato un aumento percentuale medio che era significativamente maggiore del piccolo aumento osservato nel gruppo placebo. Le variazioni percentuali dalla valutazione di base alla valutazione finale sono mostrate nella Tabella 4.

TABELLA 4: VARIAZIONE PERCENTUALE DELLA DENSITÀ MINERALE OSSEA: CONFRONTO TRA GRUPPI ATTIVI E PLACEBO NELLA POPOLAZIONE INTENT-TO-TREAT, LOCF

La Figura 1 mostra la percentuale cumulativa di soggetti con variazioni rispetto al basale pari o superiori al valore mostrato sull'asse x.

Figura 1: PERCENTUALE CUMULATIVA DI SOGGETTI CON CAMBIAMENTI DAL BASELINE NELLA BMD DORSALE DI DETTA MAGNITUDINE O MAGGIORE NEI GRUPPI PREMARIN® E PLACEBO

Le variazioni percentuali medie dal basale nella BMD da L2 a L4 per le donne che hanno completato lo studio sulla densità ossea sono mostrate con barre di errore standard per gruppo di trattamento nella Figura 2. Differenze significative tra ciascuno dei gruppi di dosaggio di PREMARIN e il placebo sono state rilevate ai cicli 6, 13 , 19 e 26.

Figura 2: VARIAZIONE PERCENTUALE MEDIA (SE) ADEGUATA DAL BASELINE A OGNI CICLO DELLA BMD DELLA SPINE: SOGGETTI CHE COMPLETANO IN GRUPPI PREMARIN E PLACEBO

marker di turnover osseo, osteocalcina sierica e N-telopeptide urinario, sono diminuiti significativamente (p

Effetti sull'ipogonadismo femminile

Negli studi clinici sulla pubertà ritardata dovuta all'ipogonadismo femminile, lo sviluppo del seno è stato indotto da dosi fino a 0,15 mg. Il dosaggio può essere gradualmente titolato verso l'alto a intervalli di 6-12 mesi secondo necessità per ottenere un adeguato avanzamento dell'età ossea e l'eventuale chiusura dell'epifisi. Studi clinici suggeriscono che dosi di 0,15 mg, 0,3 mg e 0,6 mg sono associate a rapporti medi tra avanzamento dell'età ossea e progressione cronologica dell'età (BA/CA) rispettivamente di 1,1, 1,5 e 2,1. (PREMARIN alla dose di 0,15 mg non è disponibile in commercio). I dati disponibili suggeriscono che il dosaggio cronico di 0,625 mg è sufficiente per indurre mestruazioni cicliche artificiali con il trattamento progestinico sequenziale e per mantenere la densità minerale ossea dopo il raggiungimento della maturità scheletrica.

Studi sull'iniziativa per la salute delle donne

Il WHI ha arruolato circa 27.000 donne in postmenopausa prevalentemente sane in due sottostudi per valutare i rischi ei benefici dell'EC orale giornaliera (0,625 mg) da solo o in combinazione con MPA (2,5 mg) rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L'endpoint primario era l'incidenza di CHD (definita come infarto miocardico non fatale, infarto miocardico silente e morte per CHD), con carcinoma mammario invasivo come esito avverso primario. Un "indice globale" includeva la prima insorgenza di CHD, cancro al seno invasivo, ictus, EP, cancro dell'endometrio (solo nel sottostudio CE più MPA), cancro del colon-retto, frattura dell'anca o morte per altre cause. Questi sottostudi non hanno valutato gli effetti di CE-solo o CE più MPA sui sintomi della menopausa.

Sottostudio WHI su soli estrogeni

Il sottostudio WHI sui soli estrogeni è stato interrotto precocemente perché è stato osservato un aumento del rischio di ictus e si è ritenuto che non sarebbero state ottenute ulteriori informazioni sui rischi e sui benefici dei soli estrogeni negli endpoint primari predeterminati.

I risultati del sottostudio sui soli estrogeni, che includeva 10.739 donne (di età media 63 anni, range da 50 a 79; 75,3% bianche, 15,1% nere, 6,1% ispaniche, 3,6% altre) dopo un follow-up medio di 7,1 anni, sono presentati nella tabella 5.

TABELLA 5: RISCHIO RELATIVO E ASSOLUTO VISTO NEL SOTTOSTUDIO SOLO ESTROGENI DI WHia

Per quegli esiti inclusi nell'"indice globale" WHI che hanno raggiunto la significatività statistica, l'eccesso di rischio assoluto per 10.000 anni donna nel gruppo trattato con il solo CE era di 12 ictus in più mentre la riduzione del rischio assoluto per 10.000 anni donna era di 7 in meno fratture dell'anca.9 L'eccesso di rischio assoluto di eventi inclusi nell'“indice globale” era di 5 eventi non significativi ogni 10.000 donne-anno. Non c'era differenza tra i gruppi in termini di mortalità per tutte le cause.

Nessuna differenza complessiva per gli eventi di CHD primari (IM non fatale, IM silente e morte per CHD) e l'incidenza di carcinoma mammario invasivo nelle donne che hanno ricevuto CE-solo rispetto al placebo è stata riportata nei risultati finali aggiudicati centralmente dal sottostudio con soli estrogeni, dopo un follow-up medio di 7,1 anni. Vedere la tabella 5.

risultati aggiudicati a livello centrale per gli eventi di ictus dal sottostudio con soli estrogeni, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, non hanno riportato differenze significative nella distribuzione del sottotipo di ictus o nella gravità, compresi gli ictus fatali, nelle donne che hanno ricevuto CE da solo rispetto al placebo. Il solo estrogeno aumentava il rischio di ictus ischemico e questo rischio in eccesso era presente in tutti i sottogruppi di donne esaminati.10

Il momento dell'inizio della terapia con soli estrogeni rispetto all'inizio della menopausa può influenzare il profilo rischio-beneficio complessivo. Il sottostudio WHI sui soli estrogeni stratificato per età ha mostrato nelle donne di età compresa tra 50 e 59 anni, una tendenza non significativa verso una riduzione del rischio di CHD [hazard ratio (HR) 0,63 (IC 95% 0,36-1,09)] e mortalità complessiva [HR 0,71 (IC 95% 0,46-1,11)].

Sottostudio WHI Estrogeno più progestinico

Il sottostudio WHI estrogeno più progestinico è stato interrotto precocemente. Secondo la regola di interruzione predefinita, dopo un follow-up medio di 5,6 anni di trattamento, l'aumento del rischio di cancro al seno invasivo e di eventi cardiovascolari ha superato i benefici specificati inclusi nell'"indice globale". L'eccesso di rischio assoluto di eventi inclusi nell'“indice globale” è stato di 19 ogni 10.000 donne-anno.

Per quegli esiti inclusi nell'"indice globale" WHI che hanno raggiunto la significatività statistica dopo 5,6 anni di follow-up, l'eccesso di rischio assoluto per 10.000 donne-anno nel gruppo trattato con CE più MPA erano 7 eventi CHD in più, 8 ictus in più, 10 EP in più e 8 tumori al seno più invasivi, mentre la riduzione assoluta del rischio per 10.000 donne-anno è stata di 6 tumori del colon-retto in meno e 5 fratture dell'anca in meno.

risultati del sottostudio estrogeno più progestinico, che ha incluso 16.608 donne (di età media 63 anni, range da 50 a 79; 83,9% bianche, 6,8% nere, 5,4% ispaniche, 3,9% altre) sono presentati nella Tabella 6. Questi risultati si riflettono centralmente dati aggiudicati dopo un follow-up medio di 5,6 anni.

TABELLA 6: RISCHIO RELATIVO E ASSOLUTO VISTO NEL SOTTOSTUDIO ESTROGEN PLUS PROGESTIN DI WH IN UNA MEDIA DI 5,6 ANNISa,b

Il momento dell'inizio della terapia con estrogeni rispetto all'inizio della menopausa può influenzare il profilo rischio-beneficio complessivo. Il sottostudio WHI estrogeno più progestinico stratificato per età ha mostrato nelle donne di età compresa tra 50 e 59 anni una tendenza non significativa verso una riduzione del rischio di mortalità complessiva [HR 0,69 (IC 95% 0,44-1,07)].

Studio sulla memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

Lo studio WHIMS sul WHI con soli estrogeni ha arruolato 2.947 donne in postmenopausa isterectomizzate prevalentemente sane di età compresa tra 65 e 79 anni (il 45% aveva un'età compresa tra 65 e 69 anni; il 36% aveva un'età compresa tra 70 e 74 anni; il 19% aveva un'età di 75 anni e più anziani) per valutare gli effetti della CE giornaliera (0,625 mg) da sola sull'incidenza della probabile demenza (outcome primario) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, il rischio relativo di probabile demenza per il solo CE rispetto al placebo era 1,49 (IC 95% 0,83-2,66). Il rischio assoluto di demenza probabile per CE-solo rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno. La demenza probabile come definita in questo studio includeva il morbo di Alzheimer (AD), la demenza vascolare (VaD) e i tipi misti (con caratteristiche sia di AD che di VaD). La classificazione più comune di probabile demenza nel gruppo di trattamento e nei gruppi placebo era AD. Poiché lo studio accessorio è stato condotto su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lo studio WHIMS su estrogeni più progestinico ha arruolato 4.532 donne in postmenopausa prevalentemente sane di età pari o superiore a 65 anni (il 47% aveva un'età compresa tra 65 e 69 anni; il 35% aveva un'età compresa tra 70 e 74 anni; il 18% aveva un'età pari o superiore a 75 anni) per valutare gli effetti dell'EC giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) sull'incidenza della probabile demenza (outcome primario) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 4 anni, il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA era 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto al placebo era di 45 contro 22 per 10.000 donne-anno. La demenza probabile come definita in questo studio includeva AD, VaD e tipi misti (con caratteristiche sia di AD che di VaD). La classificazione più comune di probabile demenza sia nel gruppo trattato che nel gruppo placebo era l'AD. Poiché lo studio accessorio è stato condotto su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Quando i dati delle due popolazioni sono stati raggruppati come pianificato nel protocollo WHIMS, il rischio relativo complessivo riportato di probabile demenza era 1,76 (IC 95% 1,19-2,60).

Le differenze tra i gruppi sono diventate evidenti nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

RIFERIMENTI

9. Jackson RD, et al. Effetti dell'estrogeno equino coniugato sul rischio di fratture e BMD nelle donne in postmenopausa con isterectomia: risultati dello studio randomizzato Women's Health Initiative. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL, et al. Effetti dell'estrogeno equino coniugato sull'ictus nell'iniziativa per la salute delle donne. Circolazione. 2006;113:2425-2434.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

PREMARINO® (prem-uh-rin) (estrogeni coniugati) Compresse, USP

Leggi queste INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE prima di iniziare a prendere PREMARIN e leggi cosa ricevi ogni volta che riempi la tua prescrizione di PREMARIN. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non sostituiscono il parlare con il tuo medico delle tue condizioni mediche o del tuo trattamento.

Cos'è PREMARINO?

PREMARIN è un medicinale che contiene una miscela di ormoni estrogeni.

A cosa serve PREMARIN?

PREMARIN si usa dopo la menopausa per:

• Ridurre le vampate di calore da moderate a gravi Gli estrogeni sono ormoni prodotti dalle ovaie di una donna. Le ovaie normalmente smettono di produrre estrogeni quando una donna ha tra i 45 ei 55 anni. Questo calo dei livelli di estrogeni nel corpo provoca il "cambio di vita" o la menopausa (la fine dei periodi mestruali mensili). A volte, entrambe le ovaie vengono rimosse durante un'operazione prima che avvenga la menopausa naturale. L'improvviso calo dei livelli di estrogeni provoca la "menopausa chirurgica". Quando i livelli di estrogeni iniziano a diminuire, alcune donne manifestano sintomi molto fastidiosi, come sensazioni di calore al viso, al collo e al torace, o improvvise forti sensazioni di calore e sudorazione ("vampate di calore" o "vampate di calore"). In alcune donne i sintomi sono lievi e non avranno bisogno di assumere estrogeni. In altre donne, i sintomi possono essere più gravi.
• Tratta i cambiamenti della menopausa dentro e intorno alla vagina Tu e il tuo medico dovreste parlare regolarmente se avete ancora bisogno di un trattamento con PREMARIN per controllare questi problemi. Se usi PREMARIN solo per trattare i cambiamenti della menopausa dentro e intorno alla tua vagina, parla con il tuo medico se un prodotto vaginale topico sarebbe meglio per te.
• Aiuta a ridurre le tue possibilità di contrarre l'osteoporosi (ossa sottili e deboli) L'osteoporosi da menopausa è un assottigliamento delle ossa che le rende più deboli e più facili da rompere. Se usi PREMARIN solo per prevenire l'osteoporosi dovuta alla menopausa, parla con il tuo medico se potrebbe essere meglio per te un trattamento diverso o un medicinale senza estrogeni. Anche l'esercizio sotto carico, come camminare o correre, e l'assunzione di integratori di calcio (1500 mg/giorno di calcio elementare) e vitamina D (400-800 UI/giorno) possono ridurre le probabilità di contrarre l'osteoporosi postmenopausale. È importante parlare di esercizio e integratori con il proprio medico prima di iniziarli. Tu e il tuo medico dovreste parlare regolarmente se avete ancora bisogno di un trattamento con PREMARIN.

PREMARIN si usa anche per:

• Tratta alcune condizioni nelle donne prima della menopausa se le loro ovaie non producono abbastanza estrogeni in modo naturale.
• Facilita i sintomi di alcuni tumori che si sono diffusi nel corpo, negli uomini e nelle donne

Chi non dovrebbe assumere PREMARIN?

Non prenda PREMARIN se:

• Avere un'emorragia vaginale insolita
• Attualmente hanno o hanno avuto determinati tipi di cancro Gli estrogeni possono aumentare la possibilità di contrarre alcuni tipi di cancro, incluso il cancro della mammella o dell'utero. Se hai o hai avuto un cancro, parla con il tuo medico se dovresti usare PREMARIN.
• Ha avuto un ictus o un infarto
• Attualmente hanno o hanno avuto coaguli di sangue
• Attualmente ha o ha avuto problemi al fegato
• Gli è stato diagnosticato un disturbo emorragico
• Sono allergici a PREMARIN o ad uno qualsiasi dei suoi componenti Vedere la fine di questo foglio illustrativo per un elenco degli ingredienti di PREMARIN.
• Pensa che potresti essere incinta

Dillo al tuo medico

• In caso di sanguinamento vaginale insolito Il sanguinamento vaginale dopo la menopausa può essere un segnale di avvertimento di cancro dell'utero (utero). Il tuo medico dovrebbe controllare qualsiasi sanguinamento vaginale insolito per scoprire la causa.
• Su tutti i tuoi problemi medici Il tuo medico potrebbe aver bisogno di controllarti più attentamente se hai determinate condizioni, come asma (dispnea), epilessia (convulsioni), diabete, emicrania, endometriosi, lupus, problemi al cuore, fegato, tiroide, reni o se soffri di livelli di calcio nel sangue.
• Su tutti i medicinali che prendi Ciò include medicinali soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica, vitamine e integratori a base di erbe. Alcuni medicinali possono influenzare il modo in cui agisce PREMARIN. PREMARIN può anche influenzare il modo in cui agiscono gli altri medicinali.
• Se hai intenzione di sottoporti a un intervento chirurgico o sarai a letto Potrebbe essere necessario interrompere l'assunzione di PREMARIN.
• Se stai allattando Gli ormoni di PREMARIN possono passare nel latte.

Come devo prendere PREMARIN?

• Assumere una compressa di PREMARIN ogni giorno alla stessa ora
• Se dimentica una dose, la prenda il prima possibile. Se è quasi ora di prendere la dose successiva, salti la dose dimenticata e torna al programma normale. Non assumere 2 dosi contemporaneamente.
• Gli estrogeni devono essere usati alla dose più bassa possibile per il trattamento solo per il tempo necessario. Tu e il tuo medico dovreste parlare regolarmente (ad esempio, ogni 3-6 mesi) della dose che state assumendo e se avete ancora bisogno di un trattamento con PREMARIN.
• Se vedi qualcosa che assomiglia a una compressa nelle feci, parla con il tuo medico.
• Prenda PREMARIN con o senza cibo.

Quali sono i possibili effetti collaterali di PREMARIN?

Gli effetti collaterali sono raggruppati in base alla gravità e alla frequenza con cui si verificano durante il trattamento.

Effetti collaterali gravi, ma meno comuni includono:

• Infarto
• Ictus
• Coaguli di sangue
• Demenza
• Cancro al seno
• Cancro del rivestimento dell'utero (utero)
• Cancro dell'ovaio
• Alta pressione sanguigna
• Alto tasso di zucchero nel sangue
• Malattia della cistifellea
• Problemi al fegato
• Ingrandimento dei tumori benigni dell'utero ("fibromi")
• Gravi reazioni allergiche

Chiama subito il tuo medico se manifesti uno dei seguenti segnali di pericolo o altri sintomi insoliti che ti riguardano:

• Nuovi noduli al seno
• Sanguinamento vaginale insolito
• Cambiamenti nella vista o nel linguaggio
• Nuovi forti mal di testa improvvisi
• Forti dolori al petto o alle gambe con o senza respiro affannoso, debolezza e affaticamento
• Labbra, lingua e viso gonfi

Gli effetti collaterali meno gravi, ma comuni includono:

• Male alla testa
• Dolore al seno
• Sanguinamento vaginale irregolare o spotting
• Stomaco/crampi addominali/gonfiore
• Nausea e vomito
• La perdita di capelli
• Ritenzione idrica
• Candidosi

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di PREMARIN. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista un consiglio sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Cosa posso fare per ridurre le mie possibilità di avere un effetto collaterale grave con PREMARIN?

• Si rivolga regolarmente al proprio medico curante se è necessario continuare a prendere PREMARIN
• Se hai un utero, parla con il tuo medico per sapere se l'aggiunta di un progestinico è giusta per te. L'aggiunta di un progestinico è generalmente raccomandata per le donne con un utero per ridurre la possibilità di contrarre il cancro dell'utero (utero).
• Si rivolga immediatamente al medico se si verifica un'emorragia vaginale durante l'assunzione di PREMARIN
• Fai un esame pelvico, un esame del seno e una mammografia (radiografia del seno) ogni anno, a meno che il tuo medico non ti dica qualcos'altro. Se i membri della tua famiglia hanno avuto un cancro al seno o se hai mai avuto noduli al seno o una mammografia anormale, potrebbe essere necessario sottoporsi a esami del seno più spesso.
• Se hai la pressione alta, il colesterolo alto (grasso nel sangue), il diabete, sei in sovrappeso o se usi il tabacco, potresti avere maggiori probabilità di contrarre malattie cardiache. Chiedi al tuo medico i modi per ridurre le tue possibilità di contrarre malattie cardiache.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di PREMARIN

Talvolta vengono prescritti medicinali per condizioni che non sono menzionate nei fogli informativi per i pazienti. Non prenda PREMARIN per condizioni per le quali non è stato prescritto. Non somministrare PREMARIN ad altre persone, anche se hanno i tuoi stessi sintomi. Potrebbe danneggiarli.

Tenere PREMARIN fuori dalla portata dei bambini

Questo opuscolo fornisce una sintesi delle informazioni più importanti su PREMARIN. Se desideri maggiori informazioni, parla con il tuo medico o il farmacista.

Quali sono gli ingredienti di PREMARIN?

PREMARIN contiene una miscela di estrogeni coniugati, che sono una miscela di sodio estrone solfato e sodio equilin solfato e altri componenti, inclusi sodio solfato coniugato, 17 α-diidroequilina, 17 α-estradiolo e 17 β-diidroequilina.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg e 1,25 mg compresse contengono anche i seguenti eccipienti: calcio fosfato tribasico, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, cellulosa in polvere, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, polietilenglicole, saccarosio e diossido di titanio.

Le compresse sono disponibili in diversi dosaggi e ogni compressa di dosaggio è di un colore diverso. Gli ingredienti del colore sono:

• Compressa da 0,3 mg (colore verde): D&C Yellow n. 10 e FD&C Blue n. 2.
• Compressa da 0,45 mg (colore blu): FD&C blu n. 2.
• Compressa da 0,625 mg (colore marrone): FD&C blu n. 2 e FD&C rosso n. 40.
• Compressa da 0,9 mg (colore bianco): D&C Red n. 30 e D&C Red n. 7.
• Compressa da 1,25 mg (colore giallo): ossido di ferro nero, D&C Yellow n. 10 e FD&C Yellow n. 6. L'aspetto di queste compresse è un marchio di Wyeth LLC.

Conservare a temperatura ambiente controllata 20° - 25°C (68° - 77°F).