Trattamento antibatterico: Bactrim 400/80mg, 800/160mg Trimethoprim Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Marca: Bactrim

Nome generico: iniezione di sulfametossazolo e trimetoprim per infusione endovenosa

Che cos'è Bactrim 800 mg?

Bactrim (sulfametossazolo e trimetoprim) DS è una combinazione di due antibiotici usati per il trattamento di infezioni del tratto urinario, otite media acuta, bronchite, shigellosi, polmonite da Pneumocystis, diarrea del viaggiatore, Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e altri batteri infezioni sensibili a questo antibiotico.

Quali sono gli effetti collaterali di Bactrim?

Gli effetti collaterali comuni di Bactrim includono:

• perdita di appetito,
• nausea,
• vomito,
• lingua dolorante o gonfia,
• vertigini,
• sensazione di rotazione,
• risuonano nelle tue orecchie,
• stanchezza, o
• problemi di sonno (insonnia).

Informi il medico se si verificano gravi effetti collaterali di Bactrim 800 mg tra cui:

• lividi o sanguinamenti,
• anemia aplastica,
• ittero,
• necrosi epatica,
• piaghe alla bocca,
• dolori articolari,
• gravi eruzioni cutanee,
• prurito, e
• mal di gola.

DESCRIZIONE

BACTRIM™ (trimetoprim e sulfametossazolo), una soluzione sterile solo per infusione endovenosa, è una combinazione di sulfametossazolo, un antimicrobico sulfamidico, e trimetoprim, un antibatterico inibitore della diidrofolato reduttasi. Ogni 5 mL contiene 80 mg di trimetoprim (16 mg/mL) e 400 mg di sulfametossazolo (80 mg/mL) miscelati con glicole propilenico al 40%, alcol etilico al 10% e dietanolamina allo 0,3%; Alcool benzilico all'1% e metabisolfito di sodio allo 0,1% aggiunti come conservanti, acqua per preparazioni iniettabili e pH regolato a circa 10 con idrossido di sodio.

Il trimetoprim è la 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetossibenzil)pirimidina. È un composto amaro da bianco a giallo chiaro, inodore, con un peso molecolare di 290,3 e la seguente formula strutturale:

C14H18N4O3 MW 290,3

Il sulfametossazolo è N1-(5-metil-3-isoxazolil) sulfanilamide. È un composto quasi bianco, inodore, insapore con un peso molecolare di 253,28 e la seguente formula strutturale:

C10H11N3O3S MW 253,28

INDICAZIONI

Pneumocystis jirovecii Polmonite

BACTRIM è indicato nel trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a due mesi.

Shigellosi

BACTRIM 400 mg è indicato nel trattamento dell'enterite causata da ceppi sensibili di Shigella flexneri e Shigella sonnei negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a due mesi.

Infezioni del tratto urinario

BACTRIM è indicato nel trattamento di infezioni delle vie urinarie gravi o complicate negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a due mesi a causa di ceppi sensibili di Escherichia coli, specie Klebsiella, specie Enterobacter, Morganella morganii, Proteus mirabilis e Proteus vulgaris in caso di somministrazione orale di BACTRIM non è praticabile e quando l'organismo non è suscettibile agli antibatterici monoagenti efficaci nel tratto urinario.

Utilizzo

Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di BACTRIM e di altri farmaci antibatterici, BACTRIM deve essere usato solo per trattare o prevenire infezioni che sono provate o fortemente sospettate essere causate da batteri sensibili. Quando sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla sensibilità, dovrebbero essere prese in considerazione nella selezione o nella modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati, l'epidemiologia locale ei modelli di suscettibilità possono contribuire alla selezione empirica della terapia.

Sebbene debbano essere eseguiti studi colturali e di sensibilità appropriati, la terapia può essere iniziata in attesa dei risultati di questi studi.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Dosaggio negli adulti e nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a due mesi)

La dose massima giornaliera raccomandata è di 60 ml (960 mg di trimetoprim) al giorno.

Modifiche del dosaggio in pazienti con funzionalità renale compromessa

Quando la funzionalità renale è compromessa, deve essere impiegato un dosaggio ridotto, come mostrato nella Tabella 2.

Istruzioni importanti per l'amministrazione

Somministrare la soluzione per infusione endovenosa in un periodo da 60 a 90 minuti. Evitare la somministrazione per infusione rapida o iniezione in bolo. NON somministrare BACTRIM 400 mg per via intramuscolare.

Ispezionare visivamente i prodotti farmaceutici parenterali per verificare la presenza di particolato e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.

Metodo di preparazione

Diluizione di fiale monodose e multidose

BACTRIM deve essere diluito. Ogni 5 ml devono essere aggiunti a 125 ml di destrosio al 5% in acqua. Dopo aver diluito con destrosio al 5% in acqua, la soluzione non deve essere refrigerata e deve essere utilizzata entro 6 ore.

Se si desidera una diluizione di 5 ml per 100 ml di destrosio al 5% in acqua, deve essere utilizzata entro 4 ore. Nei casi in cui è desiderabile la restrizione dei fluidi, ogni 5 mL può essere aggiunto a 75 mL di destrosio al 5% in acqua. In queste circostanze la soluzione deve essere miscelata appena prima dell'uso e somministrata entro 2 ore.

Se all'ispezione visiva si riscontra torbidità o evidenza di cristallizzazione dopo la miscelazione, la soluzione deve essere eliminata e preparata una soluzione fresca.

Fare NON mescolare Bactrim in destrosio al 5% in acqua con farmaci o soluzioni nello stesso contenitore.

Fiale multidose (manipolazione)

Dopo l'ingresso iniziale nel flaconcino, il contenuto rimanente deve essere utilizzato entro 48 ore.

Sistemi di infusione per somministrazione endovenosa

I seguenti sistemi di infusione sono stati testati e risultati soddisfacenti: contenitori di vetro monodose; contenitori monodose di polivinilcloruro e poliolefina. Non sono stati testati altri sistemi e quindi non se ne possono consigliare altri.

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

BACTRIM è disponibile sotto forma di iniezione contenente 80 mg/mL di sulfametossazolo e 16 mg/mL di trimetoprim in flaconcini monodose da 10 ml e flaconcini multidose da 30 ml.

Stoccaggio e manipolazione

Iniezione di BACTRIM™ (sulfametossazolo e trimetoprim). viene fornito come segue:

Fiale da 10 ml contenente 160 mg di trimetoprim (16 mg/mL) e 800 mg di sulfametossazolo (80 mg/mL) per infusione con destrosio al 5% in acqua.

Flaconcino da 10 ml: NDC 49708-001-4210 ml Flaconcino (scatola da 10): NDC 49708-001-45

Fiale multidose da 30 ml , ogni 5 ml contenente 80 mg di trimetoprim (16 mg/ml) e 400 mg di sulfametossazolo (80 mg/ml) per infusione con destrosio al 5% in acqua.

Flaconcino da 30 ml (scatola da 1): NDC 49708-002-47

Conservare a temperatura ambiente (15°C – 30°C o 59°F – 86°F). NON FRIGORIFERI.

RIFERIMENTI

1. Winston DJ, Lau WK, Gale RP, Young LS. Trimetoprim-Sulfametoxazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii. Anna Stagista Med. giugno 1980;92:762-769.

Distribuito da: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Cranbury, NJ 08512. Revisionato: luglio 2020

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Tossicità embrio-fetale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Ipersensibilità e altre reazioni fatali [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Trombocitopenia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Clostridioides difficile-diarrea associata [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Sensibilità al solfito [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Rischio associato all'uso concomitante di leucovorin per la polmonite da Pneumocystis jirovecii [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Tossicità del glicole propilenico [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , REAZIONI AVVERSE ]
• Reazioni all'infusione [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Ipoglicemia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Anomalie elettrolitiche [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le reazioni avverse più comuni sono disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e anoressia) e reazioni cutanee allergiche (come eruzioni cutanee e orticaria).

Reazioni locali, dolore e lieve irritazione alla somministrazione endovenosa (IV) sono rari. È stata osservata tromboflebite.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione di BACTRIM. Poiché queste reazioni sono state segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco:

• Porpora trombotica trombocitopenia
• Porpora trombocitopenica idiopatica
• Prolungamento dell'intervallo QT con conseguente tachicardia ventricolare e torsione di punta
• Acidosi metabolica

INTERAZIONI DI DROGA

Potenziale per BACTRIM 400mg per influenzare altri farmaci

Trimetoprim è un inibitore del CYP2C8 e del trasportatore OCT2. Il sulfametossazolo è un inibitore del CYP2C9. Evitare la co-somministrazione di BACTRIM 80 mg con farmaci che sono substrati di CYP2C8 e 2C9 o OCT2.

Interazioni con test di laboratorio o diagnostici

BACTRIM, in particolare il componente trimetoprim, può interferire con un dosaggio del metotrexato sierico come determinato dalla tecnica della proteina legante competitiva (CBPA) quando una diidrofolato reduttasi batterica viene utilizzata come proteina legante. Tuttavia, non si verifica alcuna interferenza se il metotrexato viene misurato mediante un test radioimmunologico (RIA).

La presenza di BACTRIM può anche interferire con il test di reazione al picrato alcalino di Jaffe per la creatinina, determinando una sovrastima di circa il 10% nell'intervallo dei valori normali.

RIFERIMENTI

2. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. Ciò che i medici dovrebbero sapere sull'intervallo QT. GIAMA. 2003;289(16):2120-2127.

3. Boyer EW, Cicogna C, Wang RY. Recensione: la farmacologia e la tossicologia della dofetilide. Int J Med Toxicol. 2001;4(2):16.

5. London NJ, Garg SJ, Moorthy RS, Cunningham ET. Uveite farmaco-indotta. J Oftalmico Inflamm Infect. 2013;3:43.

6. Marinella MA. Iperkaliemia indotta da trimetoprim: un'analisi dei casi segnalati. Gerontolo. 1999;45:209- 212.

7. Margassery S, Bastani B. Iperkaliemia e acidosi potenzialmente letali secondarie al trattamento con trimetoprimsulfametossazolo. J. Nephrol. 2001;14(5):410-414.

8. Moh R, et al. Cambiamenti ematologici negli adulti che ricevono un regime HAART contenente zidovudina in combinazione con cotrimoxazolo in Costa d'Avorio. Antivir Ther. 2005;10(5):615-24.

9. Kosoglou T, Rocci ML Jr, Vlasses PH. Trimetoprim altera la disposizione di procainamide e nacetilprocainamide. Clin Pharmacol Ther. ottobre 1988;44(4):467-77.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Tossicità embrio-fetale

Alcuni studi epidemiologici suggeriscono che l'esposizione a BACTRIM durante la gravidanza può essere associata ad un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, malformazioni cardiovascolari, difetti del tratto urinario, schisi orali e piede torto. Se BACTRIM 400 mg viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto [vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ipersensibilità e altre reazioni fatali

Si sono verificati decessi associati alla somministrazione di sulfamidici a causa di reazioni gravi, tra cui sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, necrosi epatica fulminante, agranulocitosi, anemia aplastica e altre discrasie ematiche.

Le sulfonamidi, compresi i prodotti contenenti sulfamidici come BACTRIM, devono essere sospese alla prima comparsa di eruzioni cutanee o qualsiasi segno di reazione avversa. I segni clinici, come eruzioni cutanee, mal di gola, febbre, artralgia, tosse, mancanza di respiro, pallore, porpora o ittero possono essere indicazioni precoci di reazioni gravi. Un'eruzione cutanea può essere seguita da reazioni più gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la necrosi epatica o gravi malattie del sangue. L'emocromo completo deve essere eseguito frequentemente nei pazienti che assumono sulfamidici. Tosse, mancanza di respiro e infiltrati polmonari sono reazioni di ipersensibilità delle vie respiratorie che sono state riportate in associazione al trattamento con sulfamidici.

Trombocitopenia

La trombocitopenia indotta da BACTRIM può essere una malattia immuno-mediata. Sono stati segnalati casi gravi di trombocitopenia fatali o pericolosi per la vita. Monitorare i pazienti per la tossicità ematologica. La trombocitopenia di solito si risolve entro una settimana dall'interruzione di BACTRIM.

Infezioni da streptococco e febbre reumatica

Evitare l'uso di BACTRIM nel trattamento della faringite streptococcica. Studi clinici hanno documentato che i pazienti con tonsillofaringite streptococcica β-emolitica di gruppo A hanno una maggiore incidenza di insufficienza batteriologica quando trattati con BACTRIM 800 mg rispetto ai pazienti trattati con penicillina, come evidenziato dalla mancata eradicazione di questo microrganismo dall'area tonsillofaringea. Pertanto, BACTRIM non preverrà sequele come la febbre reumatica.

Clostridioides Diarrea associata a difficoltà

La diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) è stata segnalata con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso BACTRIM 80 mg, e può variare in gravità da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon portando alla crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo del CDAD. I ceppi produttori di ipertossine di C. difficile causano un aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere una colectomia. La CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che presentano diarrea in seguito all'uso di antibatterici. È necessaria un'attenta anamnesi poiché è stato segnalato che CDAD si verifica più di due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.

Se si sospetta o si conferma CDAD, potrebbe essere necessario interrompere l'uso antibatterico in corso non diretto contro C. difficile. Adeguata gestione di liquidi ed elettroliti, integrazione proteica, trattamento antibatterico di

C. difficile e la valutazione chirurgica deve essere istituita come clinicamente indicato.

Sensibilità al solfito

BACTRIM 400 mg contiene sodio metabisolfito, un solfito che può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici pericolosi per la vita o meno gravi in alcune persone predisposte. La prevalenza complessiva della sensibilità al solfito nella popolazione generale non è nota. La sensibilità al solfito si osserva più frequentemente negli asmatici rispetto ai non asmatici.

Tossicità dell'alcol benzilico nei pazienti pediatrici ("sindrome del respiro affannoso")

BACTRIM 160mg contiene alcol benzilico come conservante. Reazioni avverse gravi e fatali, inclusa la "sindrome del respiro affannoso", possono verificarsi nei neonati e nei bambini di basso peso alla nascita trattati con formulazioni conservate di alcol benzilico in soluzioni per infusione, incluso BACTRIM. La "sindrome del respiro affannoso" è caratterizzata da depressione del sistema nervoso centrale, acidosi metabolica e respiro affannoso. BACTRIM 160 mg è controindicato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai due mesi [vedi CONTROINDICAZIONI ].

Quando si prescrive BACTRIM 400 mg a pazienti pediatrici (di età pari o superiore a due mesi), considerare il carico metabolico giornaliero combinato di alcol benzilico da tutte le fonti, incluso BACTRIM (contiene 10 mg di alcol benzilico per ml) e altri farmaci contenenti alcol benzilico. La quantità minima di alcol benzilico alla quale possono verificarsi reazioni avverse gravi non è nota [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Rischio associato all'uso concomitante di leucovorin per la polmonite da Pneumocystis jirovecii

Il fallimento del trattamento e l'eccessiva mortalità sono stati osservati quando BACTRIM è stato utilizzato in concomitanza con leucovorin per il trattamento di pazienti HIV positivi con polmonite da Pneumocystis jirovecii in uno studio randomizzato controllato con placebo.4 Evitare la co-somministrazione di BACTRIM e leucovorin durante il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Tossicità del glicole propilenico

BACTRIM contiene glicole propilenico come solvente (40% v/v). Quando somministrato a dosi elevate come per il trattamento della polmonite da P. jirovecii e in concomitanza con altri prodotti che contengono glicole propilenico, può verificarsi iperosmolarità con acidosi metabolica con gap anionico, inclusa acidosi lattica. La tossicità del glicole propilenico può portare a danno renale acuto, tossicità al SNC e insufficienza multiorgano. Monitorare l'assunzione giornaliera totale di glicole propilenico da tutte le fonti e i disturbi acido-base. Interrompere BACTRIM 400 mg se si sospetta tossicità da glicole propilenico [vedi REAZIONI AVVERSE ].

Carenza di folati

Evitare l'uso di BACTRIM 160 mg in pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa, in quelli con possibile carenza di folati (p. es., anziani, alcolisti cronici, pazienti in terapia anticonvulsivante, pazienti con sindrome da malassorbimento e pazienti in stati di malnutrizione) e in quelli con grave allergie o asma bronchiale.

Alterazioni ematologiche indicative di carenza di acido folico possono verificarsi nei pazienti anziani o in pazienti con preesistente carenza di acido folico o insufficienza renale. Questi effetti sono reversibili con la terapia con acido folinico [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Emolisi

Negli individui carenti di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, può verificarsi emolisi. Questa reazione è spesso dose-correlata.

Reazioni di infusione

Con BACTRIM sono state osservate irritazioni e infiammazioni locali dovute all'infiltrazione extravascolare dell'infusione. Se questi si verificano, l'infusione deve essere interrotta e ripresa in un altro sito.

Ipoglicemia

Sono stati osservati casi di ipoglicemia in pazienti non diabetici trattati con BACTRIM 400 mg, che di solito si verificano dopo alcuni giorni di terapia. Particolarmente a rischio sono i pazienti con disfunzione renale, malattie del fegato, malnutrizione o quelli che ricevono alte dosi di Bactrim 800 mg.

Metabolismo della fenilalanina alterato

È stato osservato che trimetoprim, componente di BACTRIM, altera il metabolismo della fenilalanina, ma ciò non ha alcun significato nei pazienti fenilchetonurici con un'adeguata restrizione dietetica.

Porfiria e ipotiroidismo

Come altri farmaci contenenti sulfamidici, BACTRIM può precipitare crisi di porfiria e ipotiroidismo. Evitare l'uso di BACTRIM in pazienti con porfiria o disfunzione tiroidea.

Potenziale rischio nel trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)

pazienti affetti da AIDS potrebbero non tollerare o rispondere a BACTRIM allo stesso modo dei pazienti non affetti da AIDS. È stato riportato che l'incidenza di reazioni avverse, in particolare rash, febbre, leucopenia e valori elevati di aminotransferasi (transaminasi), con la terapia con BACTRIM in pazienti con AIDS in trattamento per polmonite da Pneumocystis jirovecii è notevolmente aumentata rispetto all'incidenza normalmente associata alla uso di BACTRIM 800 mg in pazienti non affetti da AIDS. Se un paziente sviluppa un'eruzione cutanea o qualsiasi segno di una reazione avversa, rivalutare la terapia con BACTRIM [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Evitare la co-somministrazione di BACTRIM 80 mg e leucovorin durante il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Anomalie elettrolitiche

L'alto dosaggio di trimetoprim, utilizzato nei pazienti con polmonite da P. jirovecii, induce un aumento progressivo ma reversibile delle concentrazioni sieriche di potassio in un numero considerevole di pazienti. Anche il trattamento con le dosi raccomandate può causare iperkaliemia quando trimetoprim viene somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale, o se vengono somministrati in concomitanza farmaci noti per indurre iperkaliemia. In questi pazienti è necessario un attento monitoraggio del potassio sierico.

Nei pazienti che ricevono BACTRIM 800 mg, in particolare per il trattamento della polmonite da P. jirovecii, può verificarsi iponatriemia grave e sintomatica. La valutazione dell'iponatriemia e la correzione appropriata sono necessarie nei pazienti sintomatici per prevenire complicazioni potenzialmente letali.

Durante il trattamento, garantire un'adeguata assunzione di liquidi e diuresi per prevenire la cristalluria. I pazienti che sono "acetilatori lenti" possono essere più inclini a reazioni idiosincratiche ai sulfamidici.

Monitoraggio delle prove di laboratorio

L'emocromo completo deve essere eseguito frequentemente nei pazienti che ricevono BACTRIM. Interrompere BACTRIM 800 mg se si nota una significativa riduzione del conteggio di qualsiasi elemento del sangue formato. Eseguire analisi delle urine con attento esame microscopico e test di funzionalità renale durante la terapia, in particolare per quei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci

È improbabile che la prescrizione di BACTRIM in assenza di un'infezione batterica provata o fortemente sospettata o di un'indicazione profilattica fornisca benefici al paziente e aumenti il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenesi

Il sulfametossazolo non è risultato cancerogeno quando valutato in uno studio di 26 settimane sui topi tumorigenici (Tg-rasH2) a dosi fino a 400 mg/kg/giorno sulfametossazolo; equivalente a 2 volte l'esposizione sistemica umana (a una dose giornaliera di 800 mg di sulfametossazolo bid (due volte al giorno).

Mutagenesi

Non sono stati eseguiti test batterici di mutazione inversa in vitro secondo il protocollo standard con sulfametossazolo e trimetoprim in combinazione. Un test di aberrazione cromosomica in vitro nei linfociti umani con sulfametossazolo/trimetoprim è risultato negativo. Nei test in vitro e in vivo su specie animali, sulfametossazolo/trimetoprim non ha danneggiato i cromosomi. I test del micronucleo in vivo sono risultati positivi dopo somministrazione orale di sulfametossazolo/trimetoprim. Le osservazioni sui leucociti ottenuti da pazienti trattati con sulfametossazolo e trimetoprim non hanno rivelato anomalie cromosomiche.

Il sulfametossazolo da solo è risultato positivo in un test batterico di mutazione inversa in vitro e in un test del micronucleo in vitro utilizzando linfociti umani in coltura.

Il trimetoprim da solo è risultato negativo nei test batterici di mutazione inversa in vitro e nei test di aberrazione cromosomica in vitro con cellule ovariche o polmonari di criceto cinese con o senza attivazione di S9. In test in vitro cometa, micronucleo e danno cromosomico utilizzando linfociti umani in coltura, trimetoprim è risultato positivo. Nei topi dopo la somministrazione orale di trimetoprim, non è stato registrato alcun danno al DNA nei test Comet su fegato, rene, polmone, milza o midollo osseo.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva generale nei ratti trattati con dosaggi orali fino a 350 mg/kg/die di sulfametossazolo più 70 mg/kg/die di trimetoprim, dosi circa due volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo sulla base della superficie corporea .

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

BACTRIM può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Alcuni studi epidemiologici suggeriscono che l'esposizione a BACTRIM 400 mg durante la gravidanza può essere associata ad un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, anomalie cardiovascolari, difetti del tratto urinario, schisi orali e piede torto (vedi Dati umani ).

Uno dei 3 studi sui ratti ha mostrato palatoschisi a dosi circa 5 volte la dose raccomandata nell'uomo sulla base della superficie corporea; gli altri 2 studi non hanno mostrato teratogenicità a dosi simili. Studi su coniglie gravide hanno mostrato un aumento della perdita fetale a circa 6 volte la dose umana sulla base della superficie corporea (vedi Dati sugli animali ).

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborti spontanei per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% e del 4% e del 15% e del 20%. Avvisare le donne in gravidanza del potenziale danno di BACTRIM 400 mg per il feto (vedi Considerazioni cliniche ).

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia

L'infezione del tratto urinario in gravidanza è associata a esiti perinatali avversi come parto pretermine, basso peso alla nascita e pre-eclampsia e aumento della mortalità per la donna incinta. La polmonite da P. jirovecii in gravidanza è associata a parto pretermine e aumento della morbilità e mortalità per la donna incinta. BACTRIM deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Dati

Dati umani

Sebbene non ci siano studi ampi, prospettici e ben controllati sulle donne in gravidanza e sui loro bambini, alcuni studi epidemiologici retrospettivi suggeriscono un'associazione tra l'esposizione nel primo trimestre a BACTRIM 80 mg con un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, anomalie cardiovascolari, disturbi urinari difetti del tratto, schisi orali e piede torto. Questi studi, tuttavia, erano limitati dal piccolo numero di casi esposti e dalla mancanza di aggiustamento per confronti statistici multipli e fattori di confondimento. Questi studi sono ulteriormente limitati dal richiamo, dalla selezione e dai pregiudizi di informazione e dalla generalizzabilità limitata dei loro risultati. Infine, le misure di esito variavano tra gli studi, limitando i confronti tra studi. In alternativa, altri studi epidemiologici non hanno rilevato associazioni statisticamente significative tra l'esposizione a BACTRIM 160 mg e specifiche malformazioni. Brumfitt e Pursell,10 in uno studio retrospettivo, hanno riportato l'esito di 186 gravidanze durante le quali la madre ha ricevuto placebo o trimetoprim orale e sulfametossazolo. L'incidenza di anomalie congenite è stata del 4,5% (3 su 66) in coloro che hanno ricevuto placebo e del 3,3% (4 su 120) in quelli trattati con trimetoprim e sulfametossazolo. Non ci sono state anomalie nei 10 bambini le cui madri hanno ricevuto il farmaco durante il primo trimestre. In un'indagine separata, Brumfitt e Pursell non hanno riscontrato anomalie congenite in 35 bambini le cui madri avevano ricevuto trimetoprim e sulfametossazolo per via orale al momento del concepimento o poco dopo.

Dati sugli animali

Nei ratti, dosi orali di 533 mg/kg di sulfametossazolo o 200 mg/kg di trimetoprim hanno prodotto effetti teratologici che si manifestano principalmente come palatoschisi. Queste dosi sono circa 5 e 6 volte la dose giornaliera totale raccomandata per l'uomo sulla base della superficie corporea. In due studi sui ratti, non è stata osservata teratologia quando è stato utilizzato 512 mg/kg di sulfametossazolo in combinazione con 128 mg/kg di trimetoprim. In alcuni studi sui conigli, un aumento complessivo della perdita fetale (concettuali morti e riassorbiti) è stato associato a dosi di trimetoprim 6 volte la dose terapeutica umana basata sulla superficie corporea.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

I livelli di BACTRIM nel latte materno sono circa dal 2 al 5% della dose giornaliera raccomandata per i pazienti pediatrici di età superiore ai due mesi. Non ci sono informazioni sull'effetto di BACTRIM sul neonato allattato al seno o sull'effetto sulla produzione di latte. A causa del potenziale rischio di spostamento della bilirubina e kernittero nel bambino allattato al seno [vedi CONTROINDICAZIONI ], consigliano alle donne di evitare l'allattamento al seno durante il trattamento con BACTRIM.

Uso pediatrico

BACTRIM è controindicato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai due mesi a causa del potenziale rischio di dislocazione della bilirubina e kernittero [vedi CONTROINDICAZIONI ].

Reazioni avverse gravi incluse reazioni fatali e la "sindrome del respiro affannoso" si sono verificate in neonati prematuri e bambini di basso peso alla nascita nell'unità di terapia intensiva neonatale che hanno ricevuto alcol benzilico come conservante in soluzioni per infusione. In questi casi, dosaggi di alcol benzilico da 99 a 234 mg/kg/die hanno prodotto livelli elevati di alcol benzilico e dei suoi metaboliti nel sangue e nelle urine (i livelli ematici di alcol benzilico erano da 0,61 a 1,378 mmol/L). Ulteriori reazioni avverse includevano deterioramento neurologico graduale, convulsioni, emorragia intracranica, anomalie ematologiche, lesioni cutanee, insufficienza epatica e renale, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare. I neonati pretermine di basso peso alla nascita possono avere maggiori probabilità di sviluppare queste reazioni perché potrebbero essere meno in grado di metabolizzare l'alcol benzilico.

Quando si prescrive BACTRIM 800 mg a pazienti pediatrici, considerare il carico metabolico giornaliero combinato di alcol benzilico da tutte le fonti, incluso BACTRIM (BACTRIM 160 mg contiene 10 mg di alcol benzilico per ml) e altri farmaci contenenti alcol benzilico. La quantità minima di alcol benzilico alla quale possono verificarsi reazioni avverse gravi non è nota [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Uso geriatrico

Gli studi clinici su BACTRIM non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Potrebbe esserci un aumento del rischio di reazioni avverse gravi nei pazienti anziani, in particolare quando esistono condizioni complicanti, ad es. funzionalità renale e/o epatica compromessa o uso concomitante di altri farmaci. Gravi reazioni cutanee, soppressione generalizzata del midollo osseo [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI , REAZIONI AVVERSE ], una specifica diminuzione delle piastrine (con o senza porpora) e l'iperkaliemia sono le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate nei pazienti anziani.

In coloro che assumevano contemporaneamente alcuni diuretici, principalmente tiazidici, è stata segnalata un'aumentata incidenza di trombocitopenia con porpora. Con la terapia concomitante con BACTRIM 80 mg può verificarsi un aumento dei livelli ematici di digossina, specialmente nei pazienti anziani. I livelli sierici di digossina devono essere monitorati [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Nei pazienti anziani possono verificarsi alterazioni ematologiche indicative di carenza di acido folico. Questi effetti sono reversibili con la terapia con acido folinico. Per i pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere effettuati adeguati aggiustamenti del dosaggio e la durata dell'uso deve essere la più breve possibile per ridurre al minimo i rischi di reazioni indesiderate [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Il componente trimetoprim di BACTRIM può causare iperkaliemia quando somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale o quando somministrato in concomitanza con farmaci noti per indurre iperkaliemia, come gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. In questi pazienti è necessario un attento monitoraggio del potassio sierico. Si raccomanda l'interruzione del trattamento con BACTRIM 160 mg per aiutare a ridurre i livelli sierici di potassio.

I parametri farmacocinetici del sulfametossazolo erano simili per i soggetti geriatrici e per i soggetti adulti più giovani. La concentrazione sierica massima media di trimetoprim era più alta e la clearance renale media di trimetoprim era inferiore nei soggetti geriatrici rispetto ai soggetti più giovani [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ].

RIFERIMENTI

4. Safrin S, Lee BL, Sande MA. L'aggiunta di acido folinico con trimetoprim-sulfametossazolo per la polmonite da Pneumocystis carinii nei pazienti con AIDS è associata ad un aumentato rischio di fallimento terapeutico e morte. J Infetta Dis. ottobre 1994;170(4):912-7.

10. Brumfitt W, Pursell R. Trimetoprim/sulfametossazolo nel trattamento della batteriuria nelle donne. J Infetta Dis. novembre 1973;128 (Suppl): S657-S663.

OVERDOSE

Acuto

Poiché non esiste una vasta esperienza nell'uomo con dosi singole di BACTRIM 160 mg superiori a 25 ml (400 mg di trimetoprim e 2000 mg di sulfametossazolo), la dose massima tollerata nell'uomo non è nota.

Segni e sintomi di sovradosaggio riportati con sulfamidici includono anoressia, coliche, nausea, vomito, vertigini, mal di testa, sonnolenza e perdita di coscienza. Si possono notare piressia, ematuria e cristalluria. Le discrasie ematiche e l'ittero sono potenziali manifestazioni tardive di sovradosaggio.

Segni di sovradosaggio acuto con trimetoprim includono nausea, vomito, vertigini, mal di testa, depressione mentale, confusione e depressione del midollo osseo.

principi generali del trattamento comprendono la somministrazione di liquidi per via endovenosa se la produzione di urina è bassa e la funzionalità renale è normale. L'acidificazione delle urine aumenterà l'eliminazione renale di trimetoprim. Il paziente deve essere monitorato con emocromo e analisi ematochimiche appropriate, compresi gli elettroliti. Se si verifica una significativa discrasia ematica o ittero, deve essere istituita una terapia specifica per queste complicanze. La dialisi peritoneale non è efficace e l'emodialisi è solo moderatamente efficace nell'eliminare trimetoprim e sulfametossazolo.

Cronico

L'uso di BACTRIM 800 mg a dosi elevate e/o per periodi di tempo prolungati può causare depressione del midollo osseo manifestata come trombocitopenia, leucopenia e/o anemia megaloblastica. Se si verificano segni di depressione del midollo osseo, al paziente deve essere somministrato leucovorina da 5 a 15 mg al giorno fino al ripristino della normale emopoiesi.

CONTROINDICAZIONI

BACTRIM è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota al trimetoprim o ai sulfamidici [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Anamnesi di trombocitopenia immunitaria indotta da farmaci con uso di trimetoprim e/o sulfamidici [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Pazienti con anemia megaloblastica documentata da carenza di folati [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Pazienti pediatrici di età inferiore ai due mesi [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• Danno epatico marcato [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Grave insufficienza renale quando non è possibile monitorare lo stato della funzione renale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Somministrazione concomitante con dofetilide2,3 [vedi INTERAZIONI DI DROGA ]

RIFERIMENTI

2. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. Ciò che i medici dovrebbero sapere sull'intervallo QT. GIAMA. 2003;289(16):2120-2127.

3. Boyer EW, Cicogna C, Wang RY. Recensione: la farmacologia e la tossicologia della dofetilide. Int J Med Toxicol. 2001;4(2):16.

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

BACTRIM è un farmaco antimicrobico [vedi Microbiologia ].

Farmacocinetica

Dopo un'infusione endovenosa di 1 ora di una dose singola di 160 mg di trimetoprim e 800 mg di sulfametossazolo a 11 pazienti il cui peso variava da 105 libbre a 165 libbre (media, 143 libbre), le concentrazioni plasmatiche di picco di trimetoprim e sulfametossazolo erano 3,4 ± 0,3 μg/mL e 46,3 ± 2,7 μg/mL, rispettivamente. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta della stessa dose a intervalli di 8 ore, le concentrazioni plasmatiche medie appena prima e immediatamente dopo ciascuna infusione allo stato stazionario erano 5,6 ± 0,6 μg/mL e 8,8 ± 0,9 μg/mL per trimetoprim e 70,6 ± 7,3 μg /mL e 105,6 ± 10,9 μg/mL per sulfametossazolo. L'emivita plasmatica media era di 11,3 ± 0,7 ore per trimetoprim e 12,8 ± 1,8 ore per sulfametossazolo. Tutti questi 11 pazienti avevano una funzione renale normale e la loro età variava da 17 a 78 anni (mediana, 60 anni).11

Studi di farmacocinetica su bambini e adulti suggeriscono un'emivita di trimetoprim dipendente dall'età, come indicato nella Tabella 5.12

pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa mostrano un aumento dell'emivita di entrambi i componenti, che richiede un aggiustamento del regime posologico [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Distribuzione

Sia il trimetoprim che il sulfametossazolo esistono nel sangue come forme non legate, legate alle proteine e metabolizzate; sulfametossazolo esiste anche come forma coniugata.

Circa il 44% del trimetoprim e il 70% del sulfametossazolo sono legati alle proteine plasmatiche. La presenza di 10 mg percento di sulfametossazolo nel plasma diminuisce il legame proteico del trimetoprim di un grado insignificante; trimetoprim non influenza il legame proteico del sulfametossazolo.

Sia il trimetoprim che il sulfametossazolo si distribuiscono nell'espettorato e nel liquido vaginale; trimetoprim si distribuisce anche alle secrezioni bronchiali ed entrambi superano la barriera placentare e vengono escreti nel latte materno.

Eliminazione

Metabolismo

Il sulfametossazolo viene metabolizzato nell'uomo in almeno 5 metaboliti: i metaboliti N4-acetil-, N4-idrossi-, 5metilidrossi-, N4-acetil-5-metilidrossi-sulfametossazolo e un coniugato N-glucuronide. La formazione del metabolita N4-idrossi è mediata dal CYP2C9.

Il trimetoprim viene metabolizzato in vitro in 11 diversi metaboliti, di cui cinque sono addotti del glutatione e sei sono metaboliti ossidativi, inclusi i principali metaboliti, 1-e 3-ossidi e i 3-e 4-idrossi derivati.

Le forme libere di trimetoprim e sulfametossazolo sono considerate le forme terapeuticamente attive. Studi in vitro suggeriscono che il trimetoprim è un substrato della glicoproteina P, OCT1 e OCT2, e che il sulfametossazolo non è un substrato della glicoproteina P.

Escrezione

L'escrezione di trimetoprim e sulfametossazolo avviene principalmente dai reni attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. Le concentrazioni urinarie di trimetoprim e sulfametossazolo sono considerevolmente superiori a quelle nel sangue. La percentuale di dose escreta nelle urine in un periodo di 12 ore dopo la somministrazione endovenosa della prima dose di 240 mg di trimetoprim e 1200 mg di sulfametossazolo il giorno 1 variava dal 17% al 42,4% come trimetoprim libero; dal 7% al 12,7% come sulfametossazolo libero; e dal 36,7% al 56% come sulfametossazolo totale (libero più il metabolita N4-acetilato). Quando somministrati insieme come BACTRIM 400 mg, né il trimetoprim né il sulfametossazolo influenzano il pattern di escrezione urinaria dell'altro.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

La farmacocinetica del sulfametossazolo 800 mg e del trimetoprim 160 mg è stata studiata in sei soggetti geriatrici (età media: 78,6 anni) e sei soggetti giovani sani (età media: 29,3 anni) utilizzando una formulazione non approvata dagli USA. I valori farmacocinetici del sulfametossazolo nei soggetti geriatrici erano simili a quelli osservati nei giovani adulti. La clearance renale media di trimetoprim era significativamente inferiore nei soggetti geriatrici rispetto ai soggetti giovani adulti (19 ml/h/kg vs. 55 ml/h/kg). Tuttavia, dopo la normalizzazione in base al peso corporeo, la clearance corporea totale apparente di trimetoprim era in media inferiore del 19% nei soggetti geriatrici rispetto ai soggetti giovani adulti.

Microbiologia

Meccanismo di azione

Il sulfametossazolo inibisce la sintesi batterica dell'acido diidrofolico competendo con l'acido para-aminobenzoico (PABA). Il trimetoprim blocca la produzione di acido tetraidrofolico dall'acido diidrofolico legandosi e inibendo reversibilmente l'enzima richiesto, la diidrofolato reduttasi. Pertanto, sulfametossazolo e trimetoprim bloccano due passaggi consecutivi nella biosintesi degli acidi nucleici e delle proteine essenziali per molti batteri.

Resistenza

Studi in vitro hanno dimostrato che la resistenza batterica si sviluppa più lentamente sia con sulfametossazolo che con trimetoprim in associazione rispetto al sulfametossazolo o al trimetoprim da soli.

Attività antimicrobica

BACTRIM ha dimostrato di essere attivo contro la maggior parte degli isolati dei seguenti microrganismi, sia in vitro che in infezioni cliniche [vedi INDICAZIONI E UTILIZZO ].

Batteri aerobi Gram-negativi

Escherichia coli Specie Klebsiella Specie EnterobacterMorganella morganiiProteus mirabilisProteus vulgarisShigella flexneriShigella sonnei

Altri microrganismi

Pneumocystis jirovecii

Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma il loro significato clinico è sconosciuto. Almeno il 90 percento dei seguenti batteri mostra una concentrazione inibitoria minima (MIC) in vitro inferiore o uguale al punto di rottura suscettibile per BACTRIM 160 mg contro isolati di genere o gruppo di organismi simili. Tuttavia, l'efficacia di BACTRIM 400 mg nel trattamento delle infezioni cliniche causate da questi batteri non è stata stabilita in studi clinici adeguati e ben controllati.

Batteri aerobici Gram-positivi

Streptococcus pneumoniae

Batteri aerobi Gram-negativi

Haemophilus influenzae

Test di sensibilità

Per informazioni specifiche sui criteri interpretativi del test di sensibilità e sui metodi di test associati e sugli standard di controllo della qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, vedere https://www.fda.gov/STIC.

RIFERIMENTI

11. Grose WE, Bodey GP, Loo TL. Farmacologia clinica del trimetoprim-sulfametossazolo somministrato per via endovenosa. Chemioterapia con agenti antimicrobici. marzo 1979; 15:447-451.

12. Siber GR, Gorham C, Durbin W, Lesko L, Levin MJ. Farmacologia del trimetoprim-sulfametossazolo per via endovenosa nei bambini e negli adulti. Chemioterapia attuale e malattie infettive. Società americana di microbiologia, Washington, DC 1980; vol. 1, pp. 691-692.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Tossicità embrio-fetale

Avvisare le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che BACTRIM può causare danni al feto e informare il proprio medico di una gravidanza nota o sospetta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Allattamento

Consigliare alle donne che allattano di evitare l'allattamento al seno durante il trattamento con BACTRIM.

Resistenza antibatterica

Avvisare i pazienti che i farmaci antibatterici, incluso BACTRIM, devono essere usati solo per trattare le infezioni batteriche. Non tratta le infezioni virali (p. es., il comune raffreddore).

Istruire i pazienti a mantenere un'adeguata assunzione di liquidi al fine di prevenire la cristalluria e la formazione di calcoli.

Diarrea

Informare i pazienti che la diarrea è un problema comune causato dagli antibiotici che di solito termina quando l'antibiotico viene interrotto. A volte, dopo l'inizio del trattamento con antibiotici, i pazienti possono sviluppare feci acquose e sanguinolente (con o senza crampi allo stomaco e febbre) anche fino a due o più mesi dopo aver assunto l'ultima dose di antibiotico. Se ciò si verifica, i pazienti devono contattare il proprio medico il prima possibile.