Avapro 150mg, 300mg Irbesartan Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Avapro 300mg e come si usa?

Avapro 300mg è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi della pressione alta (ipertensione), dolore ai nervi causato dal diabete di tipo 2. Avapro può essere utilizzato da solo o con altri farmaci.

Avapro 300mg appartiene a una classe di farmaci ARB.

Non è noto se Avapro 150 mg sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Avapro 300mg?

Avapro può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• dolore muscolare inspiegabile,
• tenerezza o debolezza,
• febbre,
• stanchezza insolita,
• urina di colore scuro,
• stordimento,
• minzione scarsa o assente,
• rigonfiamento,
• rapido aumento di peso,
• confusione,
• perdita di appetito,
• vomito, e
• dolore al fianco o alla parte bassa della schiena

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Avapro includono:

• diarrea,
• bruciore di stomaco,
• mal di stomaco, e
• sensazione di stanchezza

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Avapro. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

AVAPRO (irbesartan) è un antagonista del recettore dell'angiotensina II (sottotipo AT1).

L'irbesartan è un composto non peptidico, chimicamente descritto come 2-butil-3-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)benzil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4 -uno.

La sua formula empirica è C25H28N6O e la formula strutturale:

L'irbesartan è una polvere cristallina da bianca a biancastra con un peso molecolare di 428,5. È un composto non polare con un coefficiente di ripartizione (ottanolo/acqua) di 10,1 a pH di 7,4. L'irbesartan è leggermente solubile in alcool e cloruro di metilene e praticamente insolubile in acqua.

AVAPRO è disponibile per la somministrazione orale in compresse senza punteggio contenenti 75 mg, 150 mg o 300 mg di irbesartan. Gli ingredienti inattivi includono: lattosio, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, poloxamer 188, biossido di silicio e magnesio stearato.

INDICAZIONI

Ipertensione

AVAPRO® è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV) fatali e non fatali, principalmente ictus e infarto del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi di un'ampia varietà di classi farmacologiche, incluso questo farmaco.

Il controllo della pressione alta dovrebbe far parte di una gestione completa del rischio cardiovascolare, inclusi, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, l'esercizio fisico e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiedono più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici sugli obiettivi e sulla gestione, vedere le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC) del National High Blood Pressure Education Program.

Numerosi farmaci antipertensivi, provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati controllati di ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di una riduzione della pressione sanguigna e non di qualche altra proprietà farmacologica di i farmaci, che è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più ampio e consistente beneficio in termini di esito cardiovascolare è stato una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente anche riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

Un'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento assoluto del rischio per mmHg è maggiore a pressioni sanguigne più elevate, quindi anche modeste riduzioni dell'ipertensione grave possono fornire un beneficio sostanziale. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) e tali pazienti sarebbero attesi beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo di pressione sanguigna più bassa.

Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti minori sulla pressione sanguigna (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antipertensivi hanno indicazioni ed effetti aggiuntivi approvati (p. es., su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la scelta della terapia.

AVAPRO 300 mg può essere utilizzato da solo o in combinazione con altri agenti antipertensivi.

Nefropatia nei pazienti diabetici di tipo 2

AVAPRO è indicato per il trattamento della nefropatia diabetica in pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione, creatinina sierica elevata e proteinuria (>300 mg/die). In questa popolazione, AVAPRO riduce il tasso di progressione della nefropatia misurata dall'occorrenza del raddoppio della creatinina sierica o della malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto renale) [vedi Studi clinici ].

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

considerazioni generali

AVAPRO può essere somministrato con altri agenti antipertensivi e con o senza cibo.

Ipertensione

La dose iniziale raccomandata di AVAPRO 300 mg è di 150 mg una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato fino a una dose massima di 300 mg una volta al giorno secondo necessità per controllare la pressione sanguigna [vedi Studi clinici ].

Nefropatia nei pazienti diabetici di tipo 2

La dose raccomandata è di 300 mg una volta al giorno [vedi Studi clinici ].

Aggiustamento della dose in volume e pazienti impoveriti di sale

La dose iniziale raccomandata è di 75 mg una volta al giorno nei pazienti con deplezione del volume intravascolare o del sale (p. es., pazienti trattati vigorosamente con diuretici o in emodialisi) [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

AVAPRO 75 mg è una compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, ovale biconvessa, con impresso un cuore su un lato e “2871” sull'altro.

AVAPRO 150 mg è una compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, ovale biconvessa, con impresso un cuore su un lato e “2872” sull'altro.

AVAPRO 300 mg è una compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, ovale biconvessa, con impresso un cuore su un lato e “2873” sull'altro.

Stoccaggio e manipolazione

AVAPRO (irbesartan) è disponibile in compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, ovali biconvesse, con impresso una forma a cuore su un lato e un codice sull'altro (vedere la tabella seguente). I flaconi per unità d'uso contengono 30 o 90 compresse rivestite con film come segue:

Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite fino a 15°C–30°C (59°F–86°F) [vedi Temperatura ambiente controllata USP ].

sanofi-aventis US LLC, Bridgewater, NJ 08807, AZIENDA SANOFI. Revisionato: settembre 2021

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti importanti reazioni avverse sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Ipotensione nei pazienti con volume o deplezione di sale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Funzione renale compromessa [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni sulle reazioni avverse provenienti dagli studi clinici, tuttavia, forniscono una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati all'uso di farmaci e per tassi approssimativi.

Ipertensione

La sicurezza di AVAPRO è stata valutata in più di 4300 pazienti con ipertensione e in circa 5000 soggetti in totale. Questa esperienza include 1303 pazienti trattati per oltre 6 mesi e 407 pazienti per 1 anno o più.

Negli studi clinici controllati con placebo, le seguenti reazioni avverse sono state riportate in almeno l'1% dei pazienti trattati con AVAPRO (n=1965) e con un'incidenza maggiore rispetto al placebo (n=641), escluse quelle troppo generiche per essere informative e quelle non ragionevolmente associati all'uso del farmaco perché associati alla condizione in trattamento o sono molto comuni nella popolazione trattata, includono: diarrea (3% vs 2%), dispepsia/bruciore di stomaco (2% vs 1%) e affaticamento (4% contro 3%).

L'uso di irbesartan non è stato associato a un'aumentata incidenza di tosse secca, come è tipicamente associato all'uso di ACE inibitori. Negli studi controllati con placebo, l'incidenza della tosse nei pazienti trattati con irbesartan è stata del 2,8% rispetto al 2,7% nei pazienti trattati con placebo.

Nefropatia nei pazienti diabetici di tipo 2

Iperkaliemia

Nell'Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) (proteinuria ≥900 mg/die e creatinina sierica compresa tra 1,0-3,0 mg/dL), la percentuale di pazienti con potassio >6 mEq/L era del 18,6% nel gruppo AVAPRO 300 mg rispetto a 6,0% nel gruppo placebo. Le interruzioni dovute a iperkaliemia nel gruppo AVAPRO 150 mg sono state del 2,1% contro lo 0,4% nel gruppo placebo.

Nell'IDNT, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate nei pazienti con ipertensione, ad eccezione di un'aumentata incidenza di sintomi ortostatici che si sono verificati più frequentemente nel gruppo AVAPRO 150 mg rispetto al gruppo placebo: capogiri (10,2% vs 6,0%), capogiro ortostatico (5,4 % vs 2,7%) e ipotensione ortostatica (5,4% vs 3,2%).

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione di AVAPRO. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Orticaria; angioedema (comprendente gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua); reazione anafilattica incluso shock anafilattico; aumento dei test di funzionalità epatica; ittero; epatite; iperkaliemia; anemia; trombocitopenia; aumento della CPK; tinnito; e ipoglicemia nei pazienti diabetici.

INTERAZIONI DI DROGA

Agenti che aumentano il potassio sierico

La somministrazione concomitante di AVAPRO con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio può causare iperkaliemia, a volte grave. Monitorare il potassio sierico in questi pazienti.

Litio

Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità del litio con l'uso concomitante di irbesartan e litio. Monitorare i livelli di litio nei pazienti che ricevono irbesartan e litio.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2)

Nei pazienti anziani, ipovolemici (compresi quelli in terapia con diuretici) o con funzionalità renale compromessa, la somministrazione concomitante di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (incluso irbesartan) può provocare un deterioramento della funzione renale , inclusa la possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzione renale nei pazienti che ricevono irbesartan e terapia con FANS.

L'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso l'irbesartan, può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina (RAS)

Il doppio blocco del RAS con bloccanti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori o aliskiren è associato ad un aumento del rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei pazienti che ricevono la combinazione di due inibitori del RAS non ottiene alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia. In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Monitorare attentamente la pressione sanguigna, la funzione renale e gli elettroliti nei pazienti in trattamento con AVAPRO 150 mg e altri agenti che agiscono sul RAS.

Non co-somministrare aliskiren con AVAPRO in pazienti con diabete. Evitare l'uso di aliskiren con AVAPRO in pazienti con insufficienza renale (GFR

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Tossicità fetale

AVAPRO 150 mg può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. L'uso di farmaci che agiscono sul sistema reninangiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. L'oligoidramnios risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali comprendono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere AVAPRO il prima possibile [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ipotensione in volume o pazienti impoveriti di sale

Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina attivato, come i pazienti con deplezione di volume o sali (p. es., quelli trattati con dosi elevate di diuretici), dopo l'inizializzazione del trattamento con AVAPRO può verificarsi ipotensione sintomatica. Correggere la deplezione di volume o sale prima della somministrazione di AVAPRO 300 mg o utilizzare una dose iniziale più bassa [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Funzione renale compromessa

cambiamenti nella funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, possono essere causati da farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina. I pazienti la cui funzione renale può dipendere in parte dall'attività del sistema renina-angiotensina (p. es., pazienti con stenosi dell'arteria renale, malattia renale cronica, grave insufficienza cardiaca o deplezione di volume) possono essere particolarmente a rischio di sviluppare insufficienza renale acuta o morte su AVAPRO. Monitorare periodicamente la funzionalità renale in questi pazienti. Considerare di sospendere o interrompere la terapia nei pazienti che sviluppano una diminuzione clinicamente significativa della funzione renale con AVAPRO [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Non è stata osservata alcuna evidenza di cancerogenicità quando irbesartan è stato somministrato a dosaggi fino a 500/1000 mg/kg/die (maschi/femmine, rispettivamente) nei ratti e 1000 mg/kg/die nei topi per un massimo di 2 anni. Per i ratti maschi e femmine, 500 mg/kg/die hanno fornito un'esposizione sistemica media all'irbesartan (AUC 0-24 ore, legato più non legato) rispettivamente di circa 3 e 11 volte l'esposizione sistemica media negli esseri umani che hanno ricevuto il massimo raccomandato nell'uomo. dose (MRHD) di 300 mg di irbesartan/die, mentre 1000 mg/kg/die (somministrati solo alle donne) hanno fornito un'esposizione sistemica media di circa 21 volte quella riportata per l'uomo alla MRHD. Per i topi maschi e femmine, 1000 mg/kg/die hanno fornito un'esposizione all'irbesartan circa 3 e 5 volte, rispettivamente, l'esposizione umana a 300 mg/die.

L'irbesartan non è risultato mutageno in una batteria di test in vitro (test microbico di Ames, test di riparazione del DNA degli epatociti di ratto, test di mutazione genica diretta su cellule di mammifero V79). L'irbesartan è risultato negativo in diversi test per l'induzione di aberrazioni cromosomiche (in vitro - test sui linfociti umani; in vivo - studio sul micronucleo del topo).

L'irbesartan non ha avuto effetti avversi sulla fertilità o sull'accoppiamento di ratti maschi o femmine a dosaggi orali ≤650 mg/kg/die, la dose più alta che fornisce un'esposizione sistemica all'irbesartan (AUC 0-24 ore, legato più non legato) circa 5 volte quella trovato negli esseri umani che ricevono la MRHD di 300 mg/die.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

AVAPRO può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. L'uso di farmaci che agiscono sul sistema reninangiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale [vedi Considerazioni cliniche ]. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso di antipertensivi nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere AVAPRO 150 mg il prima possibile.

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi indipendentemente dall'esposizione al farmaco. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% e del 4% e del 15% e del 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrio-fetale associato alla malattia

L'ipertensione in gravidanza aumenta il rischio materno di preeclampsia, diabete gestazionale, parto prematuro e complicazioni del parto (p. es., necessità di taglio cesareo ed emorragia postpartum). L'ipertensione aumenta il rischio fetale di restrizione della crescita intrauterina e morte intrauterina. Le donne in gravidanza con ipertensione devono essere attentamente monitorate e gestite di conseguenza.

Reazioni avverse fetali/neonatali

L'oligoidramnios nelle donne in gravidanza che usano farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può causare quanto segue: ridotta funzionalità renale fetale che porta ad anuria e insufficienza renale, ipoplasia polmonare fetale, deformazioni scheletriche, inclusa ipoplasia del cranio, ipotensione , e la morte.

Nel caso insolito in cui non vi sia un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che influiscono sul sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto.

Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti e i medici devono essere consapevoli, tuttavia, che l'oligoidramnios potrebbe non comparire fino a quando il feto non ha subito una lesione irreversibile. Se si osserva oligoidramnios, considerare un trattamento alternativo. Osservare attentamente i bambini con storie di esposizione in utero ad AVAPRO per ipotensione, oliguria e iperkaliemia e altri sintomi di insufficienza renale. Nei neonati con una storia di esposizione in utero ad AVAPRO 300 mg, se si verifica oliguria o ipotensione, dirigere l'attenzione sul supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Possono essere necessarie trasfusioni di scambio o dialisi come mezzo per invertire l'ipotensione e/o sostituire la funzionalità renale alterata.

Dati

Dati sugli animali

L'irbesartan attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. In ratti femmine trattati con irbesartan prima dell'accoppiamento durante la gestazione e l'allattamento a dosi orali di 50, 180 o 650 mg/kg/die (da 1,6 a 21,1 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) in base alla superficie corporea), feti esaminati su Il giorno 20 di gestazione ha mostrato un aumento dell'incidenza di idrouretere e cavitazione pelvica renale e/o assenza di papilla renale in tutti i gruppi trattati con irbesartan. Edema sottocutaneo si è verificato anche nei feti a dosi materne ≥180 mg/kg/die (5,8 volte la MRHD). Queste anomalie si sono verificate quando le femmine di ratto hanno ricevuto irbesartan prima dell'accoppiamento fino al giorno 20 di gestazione ma non sono state osservate nei cuccioli dopo la nascita nello stesso studio, o quando l'irbesartan è stato somministrato a ratte gravide solo durante l'organogenesi (dal giorno 6 alla gestazione fino al giorno 15 della gestazione) al dosi orali da 50 a 450 mg/kg/die (fino a 14,6 volte la MRHD). Inoltre, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo renale nei cuccioli di madri a cui è stato somministrato irbesartan dal giorno 15 di gestazione al giorno 24 di allattamento a dosi di 50, 180 o 650 mg/kg/giorno (fino a 21,1 volte la MRHD). Si ritiene che gli effetti osservati siano effetti gestazionali tardivi del farmaco. Coniglie gravide a cui sono state somministrate dosi orali di 30 mg/kg/die di irbesartan (1,9 volte la MRHD basata sulla superficie corporea) hanno manifestato un alto tasso di mortalità materna e di aborto. Le femmine sopravvissute hanno avuto un leggero aumento dei riassorbimenti precoci e una corrispondente diminuzione dei feti vivi.

La radioattività era presente nei feti di ratto e coniglio durante la tarda gestazione a seguito di dosi orali di irbesartan radiomarcato.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla presenza di irbesartan nel latte materno, sugli effetti sulla produzione di latte o sul neonato allattato al seno. L'irbesartan o alcuni metaboliti dell'irbesartan sono secreti nel latte dei ratti che allattano [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ]. A causa dei potenziali effetti avversi sul lattante, l'uso di AVAPRO 150 mg nelle donne che allattano al seno non è raccomandato.

Uso pediatrico

L'irbesartan, in uno studio a una dose fino a 4,5 mg/kg/die, una volta al giorno, non sembrava abbassare efficacemente la pressione sanguigna nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni.

AVAPRO non è stato studiato in pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni.

Uso geriatrico

Dei 4925 soggetti che hanno ricevuto AVAPRO in studi clinici controllati sull'ipertensione, 911 (18,5%) avevano 65 anni e più, mentre 150 (3,0%) avevano 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive in termini di efficacia o sicurezza tra questi soggetti e i soggetti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani. [Vedere FARMACOLOGIA CLINICA e Studi clinici ]

OVERDOSE

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio nell'uomo. Tuttavia, le dosi giornaliere di 900 mg per 8 settimane sono state ben tollerate. Le manifestazioni più probabili di sovradosaggio dovrebbero essere ipotensione e tachicardia; bradicardia può verificarsi anche da sovradosaggio. L'irbesartan non viene rimosso mediante emodialisi.

Studi di tossicità orale acuta con irbesartan nei topi e nei ratti hanno indicato che le dosi letali acute erano superiori a 2000 mg/kg, rispettivamente circa 25 e 50 volte la MRHD (300 mg) in base alla superficie corporea.

CONTROINDICAZIONI

AVAPRO 150 mg è controindicato nei pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto.

Non co-somministrare aliskiren con AVAPRO 300 mg in pazienti con diabete.

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

L'angiotensina II è un potente vasocostrittore formato dall'angiotensina I in una reazione catalizzata dall'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chinasi II). L'angiotensina II è l'ormone vasoattivo primario del sistema reninangiotensina e una componente importante nella fisiopatologia dell'ipertensione. Stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. L'irbesartan blocca gli effetti vasocostrittori e secernenti aldosterone dell'angiotensina II legandosi selettivamente al recettore AT1 dell'angiotensina II presente in molti tessuti (p. es., muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale). Esiste anche un recettore AT2 in molti tessuti, ma non è coinvolto nell'omeostasi cardiovascolare.

L'irbesartan è un antagonista competitivo specifico dei recettori AT1 con un'affinità molto maggiore (più di 8500 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2 e nessuna attività agonista.

Il blocco del recettore AT1 rimuove il feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, ma l'aumento dell'attività della renina plasmatica risultante e l'angiotensina II circolante non superano gli effetti dell'irbesartan sulla pressione sanguigna.

L'irbesartan non inibisce l'ACE o la renina né influenza altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere coinvolti nella regolazione cardiovascolare della pressione sanguigna e dell'omeostasi del sodio.

Farmacodinamica

In soggetti sani, singole dosi orali di irbesartan fino a 300 mg hanno prodotto un'inibizione dose-dipendente dell'effetto pressorio delle infusioni di angiotensina II. L'inibizione è stata completa (100%) 4 ore dopo la somministrazione di dosi orali di 150 mg o 300 mg e l'inibizione parziale è stata mantenuta per 24 ore (60% e 40% rispettivamente a 300 mg e 150 mg).

Nei pazienti ipertesi, l'inibizione del recettore dell'angiotensina II in seguito alla somministrazione cronica di irbesartan provoca un aumento da 1,5 a 2 volte della concentrazione plasmatica di angiotensina II e un aumento da 2 volte a 3 volte dei livelli di renina plasmatica. Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone generalmente diminuiscono dopo la somministrazione di irbesartan, ma i livelli sierici di potassio non sono significativamente modificati alle dosi raccomandate.

Nei pazienti ipertesi, dosi orali croniche di irbesartan (fino a 300 mg) non hanno avuto alcun effetto sulla velocità di filtrazione glomerulare, sul flusso plasmatico renale o sulla frazione di filtrazione. In studi a dosi multiple su pazienti ipertesi, non sono stati osservati effetti clinicamente importanti sui trigliceridi a digiuno, sul colesterolo totale o sulle concentrazioni di colesterolo HDL. Non vi è stato alcun effetto sull'acido urico sierico durante la somministrazione orale cronica e nessun effetto uricosurico.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento orale di irbesartan è rapido e completo con una biodisponibilità assoluta media dal 60% all'80%. Dopo la somministrazione orale di AVAPRO, le concentrazioni plasmatiche massime di irbesartan vengono raggiunte da 1,5 a 2 ore dopo la somministrazione. Il cibo non influisce sulla biodisponibilità di irbesartan.

L'irbesartan mostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dose terapeutica.

Distribuzione

L'irbesartan è legato per il 90% alle proteine sieriche (principalmente albumina e α-glicoproteina acida) con un legame trascurabile ai componenti cellulari del sangue. Il volume medio di distribuzione è compreso tra 53 e 93 litri.

Gli studi sugli animali indicano che l'irbesartan radiomarcato attraversa debolmente la barriera ematoencefalica e la placenta. L'irbesartan è escreto nel latte di ratti che allattano.

Eliminazione

Le clearance plasmatiche e renali totali sono comprese rispettivamente tra 157 e 176 ml/min e tra 3,0 e 3,5 ml/min. L'emivita terminale di eliminazione dell'irbesartan è in media di 11-15 ore. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni. Dopo somministrazioni ripetute una volta al giorno si osserva un accumulo limitato di irbesartan (

Metabolismo

L'irbesartan è un agente attivo per via orale che non richiede biotrasformazione in una forma attiva. L'irbesartan viene metabolizzato attraverso la coniugazione e l'ossidazione del glucuronide. Dopo somministrazione orale o endovenosa di Clabeled irbesartan, più dell'80% della radioattività plasmatica circolante è attribuibile all'irbesartan immodificato. Il principale metabolita circolante è l'irbesartan glucuronide coniugato inattivo (circa il 6%). I restanti metaboliti ossidativi non si aggiungono in modo apprezzabile all'attività farmacologica dell'irbesartan.

Studi in vitro indicano che l'irbesartan è ossidato principalmente dal CYP2C9; il metabolismo da parte del CYP3A4 è trascurabile.

Escrezione

L'irbesartan e i suoi metaboliti sono escreti per via biliare e renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, circa il 20% della radioattività viene ritrovata nelle urine e il resto nelle feci, sotto forma di irbesartan o irbesartan glucuronide.

Popolazioni specifiche

Sesso

Non sono state osservate differenze legate al sesso nella farmacocinetica negli anziani sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) o nei soggetti giovani sani (di età compresa tra 18 e 40 anni). Negli studi su pazienti ipertesi, non vi è alcuna differenza di sesso nell'emivita o nell'accumulo, ma nelle femmine si osservano concentrazioni plasmatiche leggermente più elevate di irbesartan (11%-44%). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio correlato al sesso.

Geriatria

Nei soggetti anziani (di età compresa tra 65 e 80 anni), l'emivita di eliminazione di irbesartan non è significativamente alterata, ma i valori di AUC e Cmax sono circa dal 20% al 50% superiori a quelli dei soggetti giovani (di età compresa tra 18 e 40 anni). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Razza/etnia

Nei soggetti neri sani, i valori di AUC di irbesartan sono circa il 25% maggiori rispetto ai bianchi; non vi è alcuna differenza nei valori di Cmax.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di irbesartan non è alterata nei pazienti con insufficienza renale o nei pazienti in emodialisi. L'irbesartan non viene rimosso mediante emodialisi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, a meno che un paziente con insufficienza renale non sia anche volume depleto [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di irbesartan dopo somministrazione orale ripetuta non è significativamente influenzata nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica.

Interazioni farmacologiche

Studi in vitro mostrano una significativa inibizione della formazione dei metaboliti ossidati dell'irbesartan con i noti substrati/inibitori del citocromo CYP2C9 sulfenazolo, tolbutamide e nifedipina. Tuttavia, negli studi clinici le conseguenze dell'irbesartan in concomitanza sulla farmacodinamica del warfarin sono state trascurabili. Sulla base dei dati in vitro, non si prevede alcuna interazione con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 o 3A4 del citocromo P450.

In studi separati su pazienti che ricevevano dosi di mantenimento di warfarin, idroclorotiazide o digossina, la somministrazione di irbesartan per 7 giorni non ha effetto sulla farmacodinamica del warfarin (tempo di protrombina) o sulla farmacocinetica della digossina. La farmacocinetica di irbesartan non è influenzata dalla somministrazione concomitante di nifedipina o idroclorotiazide.

Studi clinici

Ipertensione

Gli effetti antipertensivi di AVAPRO sono stati esaminati in 7 studi clinici controllati con placebo della durata di 8-12 settimane in pazienti con pressione diastolica basale compresa tra 95 e 110 mmHg. Dosi da 1 a 900 mg sono state incluse in questi studi al fine di esplorare completamente l'intervallo di dosaggio di irbesartan. Questi studi hanno consentito il confronto di regimi una o due volte al giorno a 150 mg/die, il confronto degli effetti di picco e minimo e il confronto della risposta per sesso, età e razza. Due dei sette studi controllati con placebo sopra identificati hanno esaminato gli effetti antipertensivi di irbesartan e idroclorotiazide in combinazione.

7 studi sull'irbesartan in monoterapia includevano un totale di 1915 pazienti randomizzati a irbesartan (1-900 mg) e 611 pazienti randomizzati a placebo. Le dosi una volta al giorno di 150 mg e 300 mg hanno fornito riduzioni statisticamente e clinicamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica con effetti minimi (24 ore dopo la somministrazione) dopo 6-12 settimane di trattamento rispetto al placebo, di circa 8-10/ 5–6 mmHg e 8–12/5–8 mmHg, rispettivamente. Nessun ulteriore aumento dell'effetto è stato osservato a dosaggi superiori a 300 mg. Le relazioni dose-risposta per gli effetti sulla pressione sistolica e diastolica sono mostrate nelle Figure 1 e 2.

Figura 1: Riduzione sottratta con placebo nella SeSBP minima; analisi integrata

Figura 2: Riduzione sottratta con placebo nella SeSBP minima; analisi integrata

La somministrazione una volta al giorno di dosi terapeutiche di irbesartan ha dato effetti di picco a circa 3-6 ore e, in uno studio di monitoraggio della pressione sanguigna ambulatoriale, di nuovo a circa 14 ore. Questo è stato osservato sia con il dosaggio una volta al giorno che due volte al giorno. I rapporti minimo-picco per la risposta sistolica e diastolica erano generalmente compresi tra il 60% e il 70%. In uno studio di monitoraggio ambulatoriale continuo della pressione arteriosa, la somministrazione una volta al giorno con 150 mg ha dato risposte minime e medie nelle 24 ore simili a quelle osservate nei pazienti che ricevevano una dose due volte al giorno alla stessa dose giornaliera totale.

In studi controllati, l'aggiunta di irbesartan a dosi di idroclorotiazide di 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg ha prodotto ulteriori riduzioni dose-correlate della pressione sanguigna simili a quelle ottenute con la stessa dose in monoterapia di irbesartan. Anche HCTZ ha avuto un effetto approssimativamente additivo.

L'analisi dei sottogruppi di pazienti per età, sesso e razza ha mostrato che uomini e donne e pazienti di età superiore e inferiore a 65 anni avevano generalmente risposte simili. L'irbesartan si è dimostrato efficace nel ridurre la pressione sanguigna indipendentemente dalla razza, sebbene l'effetto fosse leggermente inferiore nei neri (di solito una popolazione a basso contenuto di renina).

L'effetto di irbesartan è evidente dopo la prima dose ed è vicino al suo pieno effetto osservato a 2 settimane. Al termine di un'esposizione di 8 settimane, circa 2/3 dell'effetto antipertensivo erano ancora presenti una settimana dopo l'ultima dose. Non è stata osservata ipertensione di rimbalzo. Non vi è stato sostanzialmente alcun cambiamento nella frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con irbesartan negli studi controllati.

Nefropatia nei pazienti diabetici di tipo 2

L'Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) è uno studio multicentrico randomizzato, controllato con placebo e attivo, in doppio cieco, condotto in tutto il mondo su 1715 pazienti con diabete di tipo 2, ipertensione (SeSBP >135 mmHg o SeDBP >85 mmHg) e nefropatia (siero creatinina da 1,0 a 3,0 mg/dl nelle femmine o da 1,2 a 3,0 mg/dl nei maschi e proteinuria ≥900 mg/die). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere AVAPRO 75 mg, amlodipina 2,5 mg o placebo corrispondente una volta al giorno. I pazienti sono stati titolati a una dose di mantenimento di AVAPRO 300 mg o amlodipina 10 mg, come tollerato. Ulteriori agenti antipertensivi (esclusi ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II e calcio-antagonisti) sono stati aggiunti secondo necessità per raggiungere l'obiettivo pressorio (riduzione ≤135/85 o 10 mmHg della pressione sistolica se superiore a 160 mmHg) per i pazienti di tutti i gruppi .

La popolazione in studio era composta per il 66,5% da uomini, per il 72,9% con meno di 65 anni e per il 72% da bianchi (asiatici/isolani del Pacifico 5,0%, neri 13,3%, ispanici 4,8%). La pressione arteriosa sistolica e diastolica media da seduti al basale era rispettivamente di 159 mmHg e 87 mmHg. I pazienti sono entrati nello studio con una creatinina sierica media di 1,7 mg/dl e una proteinuria media di 4144 mg/die.

La pressione sanguigna media raggiunta è stata di 142/77 mmHg per AVAPRO, 142/76 mmHg per amlodipina e 145/79 mmHg per il placebo. Complessivamente, l'83,0% dei pazienti ha ricevuto la dose target di irbesartan più del 50% delle volte. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 2,6 anni.

L'endpoint composito primario era il tempo al verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi: raddoppio della creatinina sierica basale, malattia renale allo stadio terminale (ESRD; definita da creatinina sierica ≥6 mg/dL, dialisi o trapianto renale) o morte . Il trattamento con AVAPRO 150 mg ha comportato una riduzione del rischio del 20% rispetto al placebo (p=0,0234) (vedere Figura 3 e Tabella 1). Il trattamento con AVAPRO 150 mg ha anche ridotto l'occorrenza del raddoppio prolungato della creatinina sierica come endpoint separato (33%), ma non ha avuto effetti significativi sulla sola ESRD e nessun effetto sulla mortalità complessiva (vedere Tabella 1).

Figura 3: IDNT: stime di Kaplan-Meier dell'endpoint primario (raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale o mortalità per tutte le cause)

Le percentuali di pazienti che hanno sperimentato un evento nel corso dello studio possono essere visualizzate nella Tabella 1 seguente:

L'endpoint secondario dello studio era un composito di mortalità e morbilità cardiovascolare (infarto del miocardio, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, ictus con deficit neurologico permanente, amputazione). Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento in questi endpoint. Rispetto al placebo, AVAPRO 150 mg ha ridotto significativamente la proteinuria di circa il 27%, un effetto che era evidente entro 3 mesi dall'inizio della terapia. AVAPRO ha ridotto significativamente il tasso di perdita della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare), misurata dal reciproco della concentrazione di creatinina sierica, del 18,2%.

La tabella 2 presenta i risultati per i sottogruppi demografici. Le analisi dei sottogruppi sono difficili da interpretare e non è noto se queste osservazioni rappresentino differenze reali o effetti casuali. Per l'endpoint primario, gli effetti favorevoli di AVAPRO sono stati osservati in pazienti che assumevano anche altri farmaci antipertensivi (antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e bloccanti dei canali del calcio non erano ammessi), agenti ipoglicemizzanti orali e agenti abbassanti.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Gravidanza

Informare le pazienti in età fertile sulle conseguenze dell'esposizione ad AVAPRO durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che stanno pianificando una gravidanza. Le pazienti devono essere invitate a riferire le gravidanze al proprio medico il prima possibile.

Integratori di potassio

Consigliare ai pazienti che assumono AVAPRO di non usare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il proprio medico [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].