Amaryl 1mg, 2mg, 4mg Glimepiride Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Amaryl 1 mg e come si usa?

Amaryl 4mg è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi del diabete mellito di tipo 2. Amaryl 4 mg può essere usato da solo o con altri farmaci.

Amaryl 2mg appartiene a una classe di farmaci chiamati Antidiabetici, Sulfoniluree.

Non è noto se Amaryl sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Amaryl?

Amaryl può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• pelle pallida o ingiallita,
• urina di colore scuro,
• confusione,
• debolezza, e
• febbre

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Amaryl includono:

• male alla testa,
• vertigini,
• debolezza,
• nausea, e
• basso livello di zucchero nel sangue

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Amaryl. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

AMARYL è una sulfonilurea orale che contiene il principio attivo glimepiride. Chimicamente, la glimepiride è identificata come 1-[[p-[2-(3-etil-4-metil-2-osso-3-pirrolina-1-carbossammido) etil]fenil]solfonil]-3-(trans-4- metilcicloesil)urea (C24H34N4O5S) con peso molecolare di 490,62. La glimepiride è una polvere da bianca a giallastra, cristallina, da inodore a praticamente inodore ed è praticamente insolubile in acqua. La formula strutturale è:

Le compresse di AMARYL contengono il principio attivo glimepiride e i seguenti eccipienti: lattosio (idrato), sodio amido glicolato, povidone, cellulosa microcristallina e magnesio stearato. Inoltre, le compresse di AMARYL da 1 mg contengono ossido ferrico rosso, le compresse di AMARYL da 2 mg contengono ossido ferrico giallo e lacca di alluminio FD&C Blue #2 e le compresse di AMARYL da 4 mg contengono lacca di alluminio FD&C Blue #2.

INDICAZIONI

AMARYL 2 mg è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 [vedi Studi clinici ].

Importanti limitazioni d'uso

AMARYL non deve essere utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 1 o della chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in questi contesti.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Dosaggio consigliato

AMARYL 1 mg deve essere somministrato a colazione o al primo pasto principale della giornata.

La dose iniziale raccomandata di AMARYL è 1 mg o 2 mg una volta al giorno. I pazienti ad aumentato rischio di ipoglicemia (p. es., anziani o pazienti con insufficienza renale) devono iniziare con 1 mg una volta al giorno [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dopo aver raggiunto una dose giornaliera di 2 mg, è possibile aumentare ulteriormente la dose con incrementi di 1 mg o 2 mg in base alla risposta glicemica del paziente. La titolazione non dovrebbe verificarsi più frequentemente di ogni 1-2 settimane. Si raccomanda uno schema di titolazione conservativo per i pazienti ad aumentato rischio di ipoglicemia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

La dose massima raccomandata è di 8 mg una volta al giorno.

I pazienti trasferiti ad AMARYL 1 mg da sulfaniluree a vita più lunga (p. es., clorpropamide) possono avere effetti farmacologici sovrapposti per 1-2 settimane e devono essere adeguatamente monitorati per l'ipoglicemia.

Quando colesevelam è co-somministrato con glimepiride, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale a glimepiride si riducono. Pertanto, AMARYL 2 mg deve essere somministrato almeno 4 ore prima di colesevelam.

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

AMARYL 4mg è formulato sotto forma di compresse di:

• 1 mg (rosa, a faccia piatta, oblunga con lati dentellati a doppia bisettrice, con impresso “AMA RYL” su un lato)
• 2 mg (verde, a faccia piatta, oblunga con lati dentellati a doppia bisettrice, con impresso “AMA RYL” su un lato)
• 4 mg (blu, a faccia piatta, oblunga con lati dentellati a doppia bisettrice, con impresso “AMA RYL” su un lato)

Stoccaggio e manipolazione

AMARILE le compresse sono disponibili nei seguenti dosaggi e confezioni:

1 mg (rosa, a faccia piatta, oblunga con i lati dentellati a doppia bisezione, con impresso “AMA RYL” su un lato) in bottiglie da 100 ( NDC 0039-0221-10)

2 mg (verde, a faccia piatta, oblunga con dentellatura ai lati a doppia bisezione, con impresso “AMA RYL” su un lato) in bottiglie da 100 ( NDC 0039-0222-10)

4 mg (blu, a faccia piatta, oblunga con dentellatura ai lati a doppia bisezione, con impresso “AMA RYL” su un lato) in bottiglie da 100 ( NDC 0039-0223-10)

Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite a 20 - 25°C (68 - 77°F) (vedi Temperatura ambiente controllata USP ).

Dispensare in contenitori ben chiusi con chiusure di sicurezza.

sanofi-aventis US LLC, Bridgewater, NJ 08807, AZIENDA SANOFI. Revisionato dicembre 2016

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse in modo più dettagliato di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Ipoglicemia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Anemia emolitica [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni con AMARYL 4 mg sono state ipoglicemia, vertigini, astenia, mal di testa e nausea.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Circa 2.800 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con AMARYL 4 mg negli studi clinici controllati. In questi studi, circa 1.700 pazienti sono stati trattati con AMARYL per almeno 1 anno.

La tabella 1 riassume gli eventi avversi, diversi dall'ipoglicemia, che sono stati riportati in 11 studi combinati controllati con placebo, considerati o meno possibilmente o probabilmente correlati al farmaco in studio. La durata del trattamento variava da 13 settimane a 12 mesi. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza ≥ 5% tra i pazienti trattati con AMARYL e più comunemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Ipoglicemia

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in monoterapia della durata di 14 settimane, i pazienti già in terapia con sulfonilurea sono stati sottoposti a un periodo di washout di 3 settimane, quindi sono stati randomizzati ad AMARYL 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. I pazienti randomizzati ad AMARYL 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti a titolazione forzata da una dose iniziale di 1 mg a queste dosi finali, come tollerato [vedi Studi clinici ]. L'incidenza complessiva di una possibile ipoglicemia (definita dalla presenza di almeno un sintomo che lo sperimentatore riteneva potesse essere correlato all'ipoglicemia; non era richiesta una misurazione simultanea della glicemia) era del 4% per AMARYL 1 mg, 17% per AMARYL 4 mg, 16 % per AMARYL 8 mg e 0% per placebo. Tutti questi eventi sono stati auto-trattati.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in monoterapia della durata di 22 settimane, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg di AMARYL o placebo al giorno. La dose di AMARYL 2 mg è stata titolata a una glicemia target a digiuno di 90-150 mg/dL. Le dosi giornaliere finali di AMARYL 2 mg erano 1, 2, 3, 4, 6 o 8 mg [vedere Studi clinici ]. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (come definita sopra per lo studio di 14 settimane) per AMARYL rispetto al placebo è stata del 19,7% rispetto al 3,2%. Tutti questi eventi sono stati autotrattati.

Aumento di peso: L'AMARYL, come tutte le sulfaniluree, può causare aumento di peso [vedi Studi clinici ].

Reazioni allergiche: Negli studi clinici, reazioni allergiche, come prurito, eritema, orticaria ed eruzioni morbilliformi o maculopapulari, si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti trattati con AMARYL. Questi possono risolversi nonostante il trattamento continuato con AMARYL. Vi sono segnalazioni post-marketing di reazioni allergiche più gravi (p. es., dispnea, ipotensione, shock) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Test di laboratorio

Alanina aminotransferasi sierica elevata (ALT): In 11 studi combinati controllati con placebo su AMARYL, l'1,9% dei pazienti trattati con AMARYL e lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato ALT sieriche superiori a 2 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione di AMARYL. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

• Gravi reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Anemia emolitica in pazienti con e senza deficit di G6PD [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Compromissione della funzionalità epatica (ad es. con colestasi e ittero), nonché epatite, che può evolvere in insufficienza epatica.
• Porfiria cutanea tarda, reazioni di fotosensibilità e vasculite allergica
• Leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia
• Trombocitopenia (compresi i casi gravi con conta piastrinica inferiore a 10.000/μL) e porpora trombocitopenica
• Reazioni di porfiria epatica e reazioni simil-disulfiram
• Iponatriemia e sindrome da secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH), il più delle volte in pazienti che stanno assumendo altri farmaci o che hanno condizioni mediche note per causare iponatriemia o aumentare il rilascio di ormone antidiuretico
• Disgeusia
• Alopecia

INTERAZIONI DI DROGA

Farmaci che influenzano il metabolismo del glucosio

Numerosi farmaci influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della dose di AMARYL 4 mg e un monitoraggio particolarmente attento per l'ipoglicemia o il peggioramento del controllo glicemico.

seguenti sono esempi di farmaci che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree incluso AMARYL 2 mg, aumentando la suscettibilità e/o l'intensità dell'ipoglicemia: farmaci antidiabetici orali, pramlintide acetato, insulina, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), Antagonisti del recettore H2, fibrati, propossifene, pentossifillina, analoghi della somatostatina, steroidi anabolizzanti e androgeni, ciclofosfamide, feniramidolo, guanetidina, fluconazolo, sulfinpirazone, tetracicline, claritromicina, disopiramide, chinoloni e quei farmaci che sono altamente legati alle proteine, come fluoxetina, farmaci antinfiammatori non steroidei, salicilati, sulfamidici, cloramfenicolo, cumarine, probenecid e inibitori delle monoaminossidasi. Quando questi farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve AMARYL, monitorare attentamente il paziente per l'ipoglicemia. Quando questi farmaci vengono sospesi da un paziente che riceve AMARYL 2 mg, monitorare attentamente il paziente per il peggioramento del controllo glicemico.

seguenti sono esempi di farmaci che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree compreso l'AMARYL, portando a un peggioramento del controllo glicemico: danazolo, glucagone, somatropina, inibitori della proteasi, farmaci antipsicotici atipici (p. es., olanzapina e clozapina), barbiturici, diazossido, lassativi , rifampicina, tiazidici e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici (p. es., epinefrina, albuterolo, terbutalina) e isoniazide. Quando questi farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve AMARYL 2 mg, monitorare attentamente il paziente per il peggioramento del controllo glicemico. Quando questi farmaci vengono sospesi da un paziente che riceve AMARYL 2 mg, monitorare attentamente il paziente per l'ipoglicemia.

I beta-bloccanti, la clonidina e la reserpina possono portare al potenziamento o all'indebolimento dell'effetto ipoglicemizzante di AMARYL.

Sia l'assunzione acuta che quella cronica di alcol possono potenziare o indebolire l'azione ipoglicemizzante di AMARYL 1 mg in modo imprevedibile.

I segni di ipoglicemia possono essere ridotti o assenti nei pazienti che assumono farmaci simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina.

Miconazolo

È stata segnalata una potenziale interazione tra miconazolo orale e sulfoniluree che porta a grave ipoglicemia. Non è noto se questa interazione si verifichi anche con altre forme di dosaggio di miconazolo.

Interazioni del citocromo P450 2C9

Potrebbe esserci un'interazione tra glimepiride e inibitori (p. es., fluconazolo) e induttori (p. es., rifampicina) del citocromo P450 2C9. Il fluconazolo può inibire il metabolismo della glimepiride, causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di glimepiride che può portare a ipoglicemia. La rifampicina può indurre il metabolismo della glimepiride, causando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di glimepiride che può portare a un peggioramento del controllo glicemico.

Somministrazione concomitante di Colesevelam

Colesevelam può ridurre la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale di glimepiride quando i due sono somministrati contemporaneamente. Tuttavia, l'assorbimento non è ridotto quando la glimepiride viene somministrata 4 ore prima di colesevelam. Pertanto, AMARYL deve essere somministrato almeno 4 ore prima di colesevelam.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Ipoglicemia

Tutte le sulfoniluree, compreso l'AMARYL, possono causare una grave ipoglicemia [vedi REAZIONI AVVERSE ]. La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere ridotta a causa dell'ipoglicemia. Queste menomazioni possono rappresentare un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti, come guidare o utilizzare altri macchinari. Una grave ipoglicemia può portare a perdita di coscienza o convulsioni e può provocare una compromissione temporanea o permanente delle funzioni cerebrali o la morte.

pazienti devono essere educati a riconoscere e gestire l'ipoglicemia. Usare cautela quando si iniziano e si aumentano le dosi di AMARYL 2 mg in pazienti che possono essere predisposti all'ipoglicemia (p. es., anziani, pazienti con insufficienza renale, pazienti che assumono altri farmaci antidiabetici). I pazienti debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenale, ipofisaria o epatica sono particolarmente suscettibili all'azione ipoglicemizzante dei farmaci ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia è anche più probabile che si verifichi quando l'apporto calorico è carente, dopo un esercizio fisico intenso o prolungato o quando viene ingerito alcol.

I sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono essere diversi o meno pronunciati nei pazienti con neuropatia autonomica, negli anziani e nei pazienti che stanno assumendo farmaci beta-bloccanti o altri agenti simpaticolitici. Queste situazioni possono provocare una grave ipoglicemia prima che il paziente sia consapevole dell'ipoglicemia.

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati segnalati post-marketing di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con AMARYL, comprese reazioni gravi come anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere immediatamente AMARYL, valutare altre potenziali cause della reazione e istituire un trattamento alternativo per il diabete.

Anemia emolitica

Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica nei pazienti con deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Poiché AMARYL 4 mg è una sulfonilurea, usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e considerare l'uso di un'alternativa non sulfonilurea. Vi sono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti trattati con AMARYL 1 mg che non avevano un deficit noto di G6PD [vedere REAZIONI AVVERSE ].

Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree

È stato riportato che la somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con dieta da sola o dieta più insulina. Questa avvertenza si basa sullo studio condotto dall'University Group Diabetes Program (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine volto a valutare l'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nel prevenire o ritardare le complicanze vascolari in pazienti con patologie non insulino-dipendenti. diabete. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 grammi al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare di circa 2-½ volte quella dei pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l'uso della tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così la possibilità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante le controversie sull'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questa avvertenza. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi di AMARYL 4 mg e delle modalità terapeutiche alternative. Sebbene in questo studio sia stato incluso un solo farmaco nella classe delle sulfaniluree (tolbutamide), è prudente dal punto di vista della sicurezza considerare che questa avvertenza può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali di questa classe, in considerazione delle loro strette somiglianze nella modalità di azione e struttura chimica.

Esiti macrovascolari

Non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con AMARYL o qualsiasi altro farmaco antidiabetico.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità

Studi su ratti a dosi fino a 5000 parti per milione (ppm) in mangime completo (circa 340 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, in base alla superficie) per 30 mesi non hanno mostrato evidenza di cancerogenesi. Nei topi, la somministrazione di glimepiride per 24 mesi ha comportato un aumento della formazione di adenoma pancreatico benigno che era correlato alla dose e si pensava fosse il risultato di una stimolazione pancreatica cronica. Non è stata osservata formazione di adenoma nei topi a una dose di 320 ppm nel mangime completo, o 46-54 mg/kg di peso corporeo/giorno. Questa è circa 35 volte la dose massima raccomandata per l'uomo di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie.

La glimepiride non è risultata mutagena in una batteria di studi di mutagenicità in vitro e in vivo (test di Ames, mutazione delle cellule somatiche, aberrazione cromosomica, sintesi non programmata del DNA e test del micronucleo del topo).

Non vi è stato alcun effetto della glimepiride sulla fertilità del topo maschio in animali esposti fino a 2500 mg/kg di peso corporeo (> 1.700 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie). Glimepiride non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine trattati fino a 4000 mg/kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria C

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su AMARYL 2 mg in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali non si è verificato un aumento delle anomalie congenite, ma si è verificato un aumento delle morti fetali nei ratti e nei conigli a dosi di glimepiride 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose massima raccomandata nell'uomo (basata sulla superficie corporea). Si ritiene che questa fetotossicità, osservata solo a dosi che inducono ipoglicemia materna, sia direttamente correlata all'azione farmacologica (ipoglicemica) della glimepiride ed è stata osservata in modo simile con altre sulfaniluree. AMARYL deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Poiché i dati suggeriscono che la glicemia anormale durante la gravidanza è associata a una maggiore incidenza di anomalie congenite, il trattamento del diabete durante la gravidanza dovrebbe mantenere la glicemia il più vicino possibile alla norma.

Effetti non teratogeni

È stata segnalata ipoglicemia grave prolungata (da 4 a 10 giorni) in neonati nati da madri che ricevevano una sulfonilurea al momento del parto.

Madri che allattano

Non è noto se AMARYL 1 mg sia escreto nel latte materno. Durante gli studi pre e postnatali sui ratti, concentrazioni significative di glimepiride erano presenti nel latte materno e nel siero dei cuccioli. La progenie di ratti esposti ad alti livelli di glimepiride durante la gravidanza e l'allattamento ha sviluppato deformità scheletriche consistenti in accorciamento, ispessimento e flessione dell'omero durante il periodo postnatale. Queste deformazioni scheletriche sono state determinate come il risultato dell'allattamento da parte di madri esposte alla glimepiride. Sulla base di questi dati sugli animali e del potenziale di ipoglicemia in un lattante, si dovrebbe decidere se interrompere l'allattamento o interrompere AMARYL 2 mg, tenendo conto dell'importanza di AMARYL per la madre.

Uso pediatrico

La farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza di AMARYL 4 mg sono state valutate in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 come descritto di seguito. AMARYL 4 mg non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa dei suoi effetti avversi sul peso corporeo e sull'ipoglicemia.

La farmacocinetica di una dose singola di 1 mg di AMARYL è stata valutata in 30 pazienti con diabete di tipo 2 (maschi = 7; femmine = 23) di età compresa tra 10 e 17 anni. L'AUC media (± DS) (339±203 ng·hr/mL), Cmax (102±48 ng/mL) e t½ (3,1±1,7 ore) per glimepiride erano paragonabili ai dati storici degli adulti (AUC(0-last ) 315±96 ng·hr/mL, Cmax 103±34 ng/mL e t½ 5,3±4,1 ore).

La sicurezza e l'efficacia di AMARYL nei pazienti pediatrici sono state valutate in uno studio in singolo cieco di 24 settimane che ha randomizzato 272 pazienti (8-17 anni di età) con diabete di tipo 2 ad AMARYL (n=135) o metformina (n=137 ). Erano ammessi a partecipare sia i pazienti naive al trattamento (quelli trattati solo con dieta ed esercizio fisico per almeno 2 settimane prima della randomizzazione) che i pazienti precedentemente trattati (quelli precedentemente trattati o attualmente trattati con altri farmaci antidiabetici orali per almeno 3 mesi). I pazienti che stavano ricevendo agenti antidiabetici orali al momento dell'ingresso nello studio hanno interrotto questi farmaci prima della randomizzazione senza un periodo di washout. AMARYL è stato iniziato a 1 mg, quindi titolato fino a 2, 4 o 8 mg (media dell'ultima dose 4 mg) fino alla settimana 12, mirando a una glicemia a digiuno autocontrollata

Dopo 24 settimane, la differenza media complessiva di trattamento nell'HbA1c tra AMARYL 4 mg e metformina era dello 0,2%, a favore della metformina (intervallo di confidenza al 95% da -0,3% a +0,6%). Sulla base di questi risultati, lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario di mostrare una riduzione simile di HbA1c con AMARYL 4 mg rispetto a metformina.

Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con AMARYL 2 mg è stato simile a quello osservato negli adulti [vedere REAZIONI AVVERSE ].

Eventi ipoglicemici documentati da valori glicemici

Uso geriatrico

Negli studi clinici su AMARYL 2 mg, 1053 su 3491 pazienti (30%) avevano > 65 anni di età. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra i pazienti con diabete di tipo 2 ≤ 65 anni (n=49) e quelli > 65 anni (n=42) [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ].

La glimepiride è sostanzialmente escreta dal rene. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere un'insufficienza renale. Inoltre, l'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]. Prestare attenzione quando si inizia AMARYL e si aumenta la dose di AMARYL 1 mg in questa popolazione di pazienti.

Insufficienza renale

Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la dose iniziale raccomandata di AMARYL è di 1 mg al giorno per tutti i pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Uno studio di titolazione di dosi multiple è stato condotto in 16 pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale utilizzando dosi comprese tra 1 mg e 8 mg al giorno per 3 mesi. La clearance della creatinina al basale variava da 10 a 60 ml/min. La farmacocinetica di AMARYL è stata valutata nello studio di titolazione a dose multipla ei risultati sono stati coerenti con quelli osservati nei pazienti arruolati in uno studio a dose singola. In entrambi gli studi, la clearance totale relativa di AMARYL è aumentata quando la funzionalità renale era compromessa. Entrambi gli studi hanno anche dimostrato che l'eliminazione dei due principali metaboliti era ridotta nei pazienti con insufficienza renale [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

OVERDOSE

Un sovradosaggio di AMARYL 2 mg, come con altre sulfoniluree, può produrre una grave ipoglicemia. Gli episodi lievi di ipoglicemia possono essere trattati con glucosio orale. Gravi reazioni ipoglicemiche costituiscono emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. Una grave ipoglicemia con coma, convulsioni o compromissione neurologica può essere trattata con glucagone o glucosio per via endovenosa. L'osservazione continua e l'assunzione aggiuntiva di carboidrati possono essere necessarie perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un apparente recupero clinico [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

CONTROINDICAZIONI

AMARYL è controindicato nei pazienti con una storia di reazione di ipersensibilità a:

• Glimepiride o uno qualsiasi degli ingredienti del prodotto [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Derivati sulfamidici: i pazienti che hanno sviluppato una reazione allergica ai derivati sulfamidici possono sviluppare una reazione allergica ad AMARYL. Non utilizzare AMARYL 4 mg in pazienti che hanno una storia di reazione allergica ai derivati sulfamidici.

Le reazioni di ipersensibilità riportate includono eruzioni cutanee con o senza prurito, nonché reazioni più gravi (ad es. anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea) [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI e REAZIONI AVVERSE ].

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

La glimepiride abbassa principalmente la glicemia stimolando il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas. Le sulfoniluree si legano al recettore della sulfonilurea nella membrana plasmatica delle cellule beta del pancreas, portando alla chiusura del canale del potassio sensibile all'ATP, stimolando così il rilascio di insulina.

Farmacodinamica

In soggetti sani, il tempo per raggiungere l'effetto massimo (concentrazioni minime di glucosio nel sangue) è stato di circa 2-3 ore dopo una singola dose orale di AMARYL. Gli effetti di AMARYL su HbA1c, glicemia a digiuno e glicemia postprandiale sono stati valutati in studi clinici [vedi Studi clinici ].

Farmacocinetica

Assorbimento

Gli studi con dosi orali singole di glimepiride in soggetti sani e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato concentrazioni di farmaco di picco (Cmax) da 2 a 3 ore dopo la dose. Quando la glimepiride è stata somministrata durante i pasti, la Cmax media e l'AUC (area sotto la curva) sono state ridotte rispettivamente dell'8% e del 9%.

Glimepiride non si accumula nel siero dopo somministrazioni multiple. La farmacocinetica della glimepiride non differisce tra soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. La clearance della glimepiride dopo somministrazione orale non cambia nell'intervallo di dose da 1 mg a 8 mg, indicando una farmacocinetica lineare.

Nei soggetti sani, le variabilità intra- e inter-individuale dei parametri farmacocinetici della glimepiride erano rispettivamente del 15-23% e del 24-29%.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani, il volume di distribuzione (Vd) era 8,8 L (113 ml/kg) e la clearance corporea totale (CL) era 47,8 ml/min. Il legame con le proteine era maggiore del 99,5%.

Metabolismo

La glimepiride è completamente metabolizzata dalla biotrasformazione ossidativa dopo una dose endovenosa o orale. I principali metaboliti sono il derivato cicloesilidrossimetilico (M1) e il derivato carbossilico (M2). Il citocromo P450 2C9 è coinvolto nella biotrasformazione della glimepiride in M1. M1 viene ulteriormente metabolizzato a M2 da uno o più enzimi citosolici. M2 è inattivo. Negli animali, M1 possiede circa un terzo dell'attività farmacologica della glimepiride, ma non è chiaro se M1 determini effetti clinicamente significativi sulla glicemia negli esseri umani.

Escrezione

Quando la 14C-glimepiride è stata somministrata per via orale a 3 soggetti maschi sani, circa il 60% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine in 7 giorni. M1 e M2 rappresentavano l'80-90% della radioattività ritrovata nelle urine. Il rapporto tra M1 e M2 nelle urine era di circa 3:2 in due soggetti e 4:1 in un soggetto. Circa il 40% della radioattività totale è stata recuperata nelle feci. M1 e M2 rappresentavano circa il 70% (il rapporto tra M1 e M2 era 1:3) della radioattività recuperata nelle feci. Nessun farmaco genitore è stato recuperato dalle urine o dalle feci. Dopo somministrazione endovenosa nei pazienti, non è stata osservata alcuna significativa escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1.

Pazienti geriatrici

Un confronto tra la farmacocinetica della glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2 ≤ 65 anni e quelli > 65 anni è stato valutato in uno studio a dosi multiple con AMARYL 6 mg al giorno. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra i due gruppi di età. L'AUC media allo stato stazionario per i pazienti più anziani era di circa il 13% inferiore a quella per i pazienti più giovani; la clearance media aggiustata per il peso per i pazienti più anziani era di circa l'11% superiore a quella per i pazienti più giovani.

Genere

Non ci sono state differenze tra maschi e femmine nella farmacocinetica della glimepiride quando è stato effettuato un aggiustamento per le differenze di peso corporeo.

Gara

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti della razza sulla farmacocinetica della glimepiride, ma in studi controllati con placebo di AMARYL 2 mg in pazienti con diabete di tipo 2, la riduzione dell'HbAbc è stata paragonabile nei caucasici (n = 536), nei neri (n = 63) e ispanici (n = 63).

Insufficienza renale

Uno studio a dose singola, in aperto, AMARYL 3 mg è stato somministrato a pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave stimata dalla clearance della creatinina (CLcr): il gruppo I consisteva in 5 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr > 50 ml/min ), il Gruppo II era composto da 3 pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr = 20-50 ml/min) e il Gruppo III era composto da 7 pazienti con insufficienza renale grave (CLcr

Insufficienza epatica

Non è noto se vi sia un effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di AMARYL 1 mg poiché la farmacocinetica di AMARYL 1 mg non è stata adeguatamente valutata nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti obesi

La farmacocinetica della glimepiride e dei suoi metaboliti è stata misurata in uno studio a dose singola che ha coinvolto 28 pazienti con diabete di tipo 2 che avevano un peso corporeo normale o erano patologicamente obesi. Mentre il tmax, la clearance e il volume di distribuzione della glimepiride nei pazienti con obesità patologica erano simili a quelli del gruppo con peso normale, i pazienti con obesità patologica avevano Cmax e AUC inferiori rispetto a quelli con peso corporeo normale. I valori medi di Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ di glimepiride nei pazienti normali rispetto a quelli con obesità patologica erano 547 ± 218 ng/mL contro 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 ore·ng/mL contro 2820 ± 1110 ore·ng/mL e 4000 ± 1320 ore·ng/mL rispetto a 3280 ± 1360 ore·ng/mL, rispettivamente.

Interazioni farmacologiche

Aspirina: In uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, a due periodi, a soggetti sani è stato somministrato placebo o aspirina 1 grammo tre volte al giorno per un periodo di trattamento totale di 5 giorni. Il giorno 4 di ogni periodo di studio è stata somministrata una singola dose da 1 mg di AMARYL 4 mg. Le dosi di AMARYL da 4 mg sono state separate da un periodo di washout di 14 giorni. La somministrazione concomitante di aspirina e AMARYL 4 mg ha determinato una riduzione del 34% dell'AUC media di glimepiride e del 4% della Cmax media di glimepiride.

Colesevelam: La somministrazione concomitante di colesevelam e glimepiride ha determinato riduzioni dell'AUC0-∞ e della Cmax di glimepiride rispettivamente del 18% e dell'8%. Quando la glimepiride è stata somministrata 4 ore prima di colesevelam, non vi è stato alcun cambiamento significativo nell'AUC0-∞ e nella Cmax della glimepiride, rispettivamente -6% e 3% [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e INTERAZIONI DI DROGA ].

Cimetidina e Ranitidina: In uno studio randomizzato, in aperto, crossover a 3 vie, soggetti sani hanno ricevuto una singola dose di 4 mg di AMARYL da solo, AMARYL con ranitidina (150 mg due volte al giorno per 4 giorni; AMARYL 2 mg è stato somministrato il giorno 3) o AMARYL 2 mg con cimetidina (800 mg al giorno per 4 giorni; AMARYL è stato somministrato il giorno 3). La co-somministrazione di cimetidina o ranitidina con una singola dose orale di 4 mg di AMARYL 4 mg non ha alterato in modo significativo l'assorbimento e la disposizione di glimepiride.

Propranololo: In uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, a due periodi, a soggetti sani è stato somministrato placebo o propranololo 40 mg tre volte al giorno per un periodo di trattamento totale di 5 giorni. Il giorno 4 o ogni periodo di studio è stata somministrata una singola dose da 2 mg di AMARYL 4 mg. Le dosi di AMARYL da 4 mg sono state separate da un periodo di washout di 14 giorni. La somministrazione concomitante di propranololo e AMARYL 1 mg ha aumentato significativamente la Cmax, l'AUC e il T½ di glimepiride rispettivamente del 23%, 22% e 15%, e ha ridotto la CL/f di glimepiride del 18%. Il recupero di M1 e M2 dalle urine non è stato modificato.

Warfarin: In uno studio crossover in aperto, a due vie, soggetti sani hanno ricevuto 4 mg di AMARYL 2 mg al giorno per 10 giorni. Dosi singole da 25 mg di warfarin sono state somministrate 6 giorni prima dell'inizio di AMARYL e il giorno 4 della somministrazione di AMARYL. La somministrazione concomitante di AMARYL non ha alterato la farmacocinetica degli enantiomeri R- e S-warfarin. Non sono stati osservati cambiamenti nel legame con le proteine plasmatiche del warfarin. AMARYL 1 mg ha determinato una diminuzione statisticamente significativa della risposta farmacodinamica al warfarin. Le riduzioni dell'area media sotto la curva del tempo di protrombina (PT) e dei valori di PT massimo durante il trattamento con AMARYL sono state rispettivamente del 3,3% e del 9,9% ed è improbabile che siano clinicamente rilevanti.

Studi clinici

Monoterapia

Un totale di 304 pazienti con diabete di tipo 2 già trattati con la terapia con sulfonilurea hanno partecipato a uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 14 settimane per valutare la sicurezza e l'efficacia di AMARYL 1 mg in monoterapia. I pazienti hanno interrotto la terapia con sulfonilurea, quindi sono entrati in un periodo di washout di 3 settimane con placebo seguito dalla randomizzazione in 1 dei 4 gruppi di trattamento: placebo (n=74), AMARYL 1 mg (n=78), AMARYL 4 mg (n=76) e AMARYL 8 mg (n=76). Tutti i pazienti randomizzati ad AMARYL 4 mg hanno iniziato con 1 mg al giorno. I pazienti randomizzati ad AMARYL 4 mg o 8 mg avevano titolato in cieco e forzato la dose di AMARYL 2 mg a intervalli settimanali, prima a 4 mg e poi a 8 mg, fintanto che la dose era tollerata, fino al raggiungimento della dose randomizzata. I pazienti randomizzati alla dose da 4 mg hanno raggiunto la dose assegnata alla settimana 2. I pazienti randomizzati alla dose da 8 mg hanno raggiunto la dose assegnata alla settimana 3. Una volta raggiunto il livello di dose randomizzato, i pazienti dovevano essere mantenuti a quella dose fino alla settimana 14. Circa il 66% dei pazienti trattati con placebo ha completato lo studio rispetto all'81% dei pazienti trattati con glimepiride 1 mg e al 92% dei pazienti trattati con glimepiride 4 mg o 8 mg. Rispetto al placebo, il trattamento con AMARYL 1 mg, 4 mg e 8 mg al giorno ha fornito miglioramenti statisticamente significativi dell'HbA1c rispetto al placebo (Tabella 3).

Un totale di 249 pazienti naive al trattamento o che in passato avevano ricevuto un trattamento limitato con terapia antidiabetica sono stati randomizzati a ricevere 22 settimane di trattamento con AMARYL (n=123) o placebo (n=126) in un multicentrico, randomizzato , studio in doppio cieco, controllato con placebo, di titolazione della dose. La dose iniziale di AMARYL era di 1 mg al giorno ed è stata titolata verso l'alto o verso il basso a intervalli di 2 settimane fino a un FPG obiettivo di 90-150 mg/dL. I livelli di glucosio nel sangue per FPG e PPG sono stati analizzati in laboratorio. Dopo 10 settimane di aggiustamento della dose, i pazienti sono stati mantenuti alla dose ottimale (1, 2, 3, 4, 6 o 8 mg) per le restanti 12 settimane dello studio. Il trattamento con AMARYL 2 mg ha fornito miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG rispetto al placebo (Tabella 4).

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Informare i pazienti sull'importanza dell'osservanza delle istruzioni dietetiche, di un programma di esercizio fisico regolare e del controllo regolare della glicemia.

Informare i pazienti sui potenziali effetti collaterali di AMARYL 1 mg, inclusi ipoglicemia e aumento di peso.

Spiegare i sintomi e il trattamento dell'ipoglicemia, nonché le condizioni che predispongono all'ipoglicemia. I pazienti devono essere informati che la capacità di concentrazione e di reazione può essere ridotta a causa dell'ipoglicemia. Ciò può rappresentare un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti, come guidare o utilizzare altri macchinari.

I pazienti diabetici devono essere avvisati di informare il proprio medico se sono in gravidanza, stanno contemplando la gravidanza, l'allattamento al seno o se stanno pensando di allattare al seno.