Actos 15mg, 30mg Pioglitazone Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Cos'è Actos e come si usa?

Actos 15mg è un medicinale su prescrizione usato per trattare i sintomi del diabete mellito di tipo 2. Actos può essere usato da solo o con altri farmaci.

Actos è un farmaco antidiabetico tiazolidinedioni.

Non è noto se Actos 15mg sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Actos 15mg?

Actos può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• mancanza di respiro (soprattutto quando si è sdraiati),
• stanchezza insolita,
• rigonfiamento,
• rapido aumento di peso,
• urina rosa o rossa,
• minzione dolorosa o difficile,
• voglia di urinare nuova o in peggioramento,
• la vista cambia, e
• dolore improvviso e insolito alla mano, al braccio o al piede

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Actos includono:

• male alla testa,
• dolore muscolare, e
• sintomi del raffreddore (naso chiuso, dolore al seno, starnuti, mal di gola)

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Actos. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

Le compresse di ACTOS sono un tiazolidinedione e un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) che contiene un farmaco antidiabetico orale: pioglitazone.

Pioglitazone [(±)-5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil) etossi] fenil] metil]-2,4-] tiazolidinedione monocloridrato contiene un carbonio asimmetrico e il composto viene sintetizzato e utilizzato come la miscela racemica. I due enantiomeri del pioglitazone si interconvertono in vivo. Non sono state riscontrate differenze nell'attività farmacologica tra i due enantiomeri. La formula strutturale è la seguente:

Pioglitazone cloridrato è una polvere cristallina bianca inodore che ha una formula molecolare di C19H20N2O3S•HCl e un peso molecolare di 392,90 dalton. È solubile in N,Ndimetilformammide, poco solubile in etanolo anidro, poco solubile in acetone e acetonitrile, praticamente insolubile in acqua, e insolubile in etere.

ACTOS è disponibile sotto forma di compressa per somministrazione orale contenente 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone (come base) formulato con i seguenti eccipienti: lattos 30 mg monoidrato NF, idrossipropilcellulosa NF, carbossimetilcellulosa calcio NF e magnesio stearato NF.

INDICAZIONI

Monoterapia e terapia combinata

ACTOS 30 mg è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 in molteplici contesti clinici [vedi Studi clinici ].

Importanti limitazioni d'uso

ACTOS 15mg esercita il suo effetto antiiperglicemico solo in presenza di insulina endogena. ACTOS 30 mg non deve essere utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 1 o della chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in questi contesti.

Usare cautela nei pazienti con malattie del fegato [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Raccomandazioni per tutti i pazienti

ACTOS 15mg deve essere assunto una volta al giorno e può essere assunto indipendentemente dai pasti.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti senza insufficienza cardiaca congestizia è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA I o II) è di 15 mg una volta al giorno.

La dose può essere titolata con incrementi di 15 mg fino a un massimo di 45 mg una volta al giorno in base alla risposta glicemica determinata dall'HbA1c.

Dopo l'inizio di ACTOS 30 mg o con un aumento della dose, monitorare attentamente i pazienti per le reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi come aumento di peso, edema e segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia [vedere SCATOLA ATTENZIONE e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Prima di iniziare ACTOS, devono essere ottenuti test epatici (alanina sierica e aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale). Il monitoraggio periodico di routine degli esami del fegato durante il trattamento con ACTOS 30 mg non è raccomandato nei pazienti senza malattia epatica. I pazienti che presentano anomalie dei test epatici prima dell'inizio di ACTOS o che risultano avere test epatici anormali durante l'assunzione di ACTOS devono essere gestiti come descritto in Avvertenze e precauzioni [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Uso concomitante con un secretagogo di insulina o insulina

Se si verifica ipoglicemia in un paziente a cui è stato somministrato in concomitanza ACTOS 30 mg e un secretagogo di insulina (p. es., sulfonilurea), la dose del secretagogo di insulina deve essere ridotta.

Se si verifica ipoglicemia in un paziente che ha somministrato insieme ACTOS 30 mg e insulina, la dose di insulina deve essere ridotta dal 10% al 25%. Ulteriori aggiustamenti della dose di insulina devono essere individualizzati in base alla risposta glicemica.

Uso concomitante con potenti inibitori del CYP2C8

La somministrazione concomitante di ACTOS 30 mg e gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, aumenta l'esposizione a pioglitazone di circa 3 volte. Pertanto, la dose massima raccomandata di ACTOS è 15 mg al giorno se usato in combinazione con gemfibrozil o altri potenti inibitori del CYP2C8 [vedi INTERAZIONI DI DROGA e FARMACOLOGIA CLINICA ].

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

La compressa rotonda contiene pioglitazone come segue:

• 15 mg: da bianco a biancastro, con impresso "ACTOS" su un lato e "15" sull'altro
• 30 mg: da bianco a biancastro, con impresso "ACTOS" su un lato e "30" sull'altro
• 45 mg: da bianco a biancastro, con impresso "ACTOS" su un lato e "45" sull'altro

Stoccaggio e manipolazione

ACTOS è disponibile in compresse da 15 mg, 30 mg e 45 mg come segue:

Compressa da 15 mg : Compressa da bianca a biancastra, rotonda, convessa, senza segni con “ACTOS” su un lato e “15” sull'altro, disponibile in:

NDC 64764-151-04 Bottiglie da 30 NDC 64764-151-05 Bottiglie da 90 NDC 64764-151-06 Bottiglie da 500

Compressa da 30 mg Compressa da bianca a biancastra, rotonda, piatta, senza segni con "ACTOS" su un lato e "30" sull'altro, disponibile in:

NDC 64764-301-14 Bottiglie da 30 NDC 64764-301-15 Bottiglie da 90 NDC 64764-301-16 Bottiglie da 500

Compressa da 45 mg : Compressa da bianca a biancastra, rotonda, piatta, senza segni con "ACTOS" su un lato e "45" sull'altro, disponibile in:

NDC 64764-451-24 Bottiglie da 30 NDC 64764-451-25 Bottiglie da 90 NDC 64764-451-26 Bottiglie da 500

Magazzinaggio

Conservare a 25°C (77°F); escursioni consentite a 15-30°C (59-86°F) [vedi Temperatura ambiente controllata USP]. Tenere il contenitore ben chiuso e proteggere dalla luce, dall'umidità e dall'umidità.

Distribuito da: Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Revisionato: dicembre 2017

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Insufficienza cardiaca congestizia [vedi SCATOLA ATTENZIONE e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Edema [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Fratture [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Oltre 8500 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con ACTOS in studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati, inclusi 2605 pazienti con diabete di tipo 2 e malattie macrovascolari trattati con ACTOS 30 mg nello studio clinico PROactive. In questi studi, oltre 6000 pazienti sono stati trattati con ACTOS per sei mesi o più, oltre 4500 pazienti sono stati trattati con ACTOS 15 mg per un anno o più e oltre 3000 pazienti sono stati trattati con ACTOS per almeno due anni.

In sei studi combinati di monoterapia controllata con placebo della durata di 16-26 settimane e di terapia di combinazione aggiuntiva da 16 a 24 settimane, l'incidenza di ritiri a causa di eventi avversi è stata del 4,5% per i pazienti trattati con ACTOS 30 mg e del 5,8% per il farmaco di confronto pazienti trattati. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione sono stati correlati a un controllo glicemico inadeguato, sebbene l'incidenza di questi eventi fosse inferiore (1,5%) con ACTOS 30 mg rispetto al placebo (3,0%).

Nello studio PROactive, l'incidenza di ritiri a causa di eventi avversi è stata del 9,0% per i pazienti trattati con ACTOS 30 mg e del 7,7% per i pazienti trattati con placebo. L'insufficienza cardiaca congestizia è stato l'evento avverso grave più comune che ha portato alla sospensione che si è verificato nell'1,3% dei pazienti trattati con ACTOS 30 mg e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo.

Eventi avversi comuni: prove di monoterapia da 16 a 26 settimane

Nella Tabella 1 è fornito un riepilogo dell'incidenza e del tipo di eventi avversi comuni riportati in tre studi aggregati di ACTOS in monoterapia controllati con placebo della durata di 16-26 settimane. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza >5% e più comunemente nei pazienti trattati con ACTOS 15 mg rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Nessuno di questi eventi avversi è stato correlato alla dose di ACTOS.

Eventi avversi comuni: prove di terapia combinata aggiuntiva da 16 a 24 settimane

Un riepilogo dell'incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati negli studi sull'aggiunta di ACTOS alla sulfonilurea è fornito nella Tabella 2. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza >5% e più comunemente con il valore più alto testato dose di ACTOS.

Un riepilogo dell'incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati negli studi con ACTOS 30 mg in aggiunta a metformina è fornito nella Tabella 3. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza >5% e più comunemente con il più alto dose testata di ACTOS.

La tabella 4 riassume l'incidenza ei tipi di eventi avversi comuni riportati negli studi sull'aggiunta di ACTOS all'insulina. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza >5% e più comunemente con la dose più alta testata di ACTOS.

Un riepilogo dell'incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati nello studio PROactive è fornito nella Tabella 5. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza >5% e più comunemente nei pazienti trattati con ACTOS rispetto ai pazienti che ricevuto placebo.

Insufficienza cardiaca congestizia

Un riepilogo dell'incidenza degli eventi avversi correlati all'insufficienza cardiaca congestizia è fornito nella Tabella 6 per gli studi aggiuntivi da 16 a 24 settimane per gli studi sulla sulfonilurea, per gli studi da 16 a 24 settimane in aggiunta agli studi sull'insulina e per l'aggiunta da 16 a 24 settimane per gli studi sulla metformina. Nessuno degli eventi è stato fatale.

I pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II o di classe III precoce sono stati randomizzati a ricevere 24 settimane di trattamento in doppio cieco con ACTOS 30 mg a dosi giornaliere da 30 mg a 45 mg (n=262) o gliburide a dosi giornaliere da 10 mg a 15 mg (n=256). Un riepilogo dell'incidenza degli eventi avversi correlati all'insufficienza cardiaca congestizia riportati in questo studio è fornito nella Tabella 7.

Gli eventi di insufficienza cardiaca congestizia che hanno portato al ricovero in ospedale verificatisi durante lo studio PROactive sono riassunti nella Tabella 8.

Sicurezza cardiovascolare

Nello studio PROactive, 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di malattia macrovascolare sono stati randomizzati a ricevere ACTOS (N=2605), titolato forzatamente fino a 45 mg al giorno o placebo (N=2633) in aggiunta allo standard di cura. Quasi tutti i pazienti (95%) stavano assumendo farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, calcio-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine e fibrati). Al basale, i pazienti avevano un'età media di 62 anni, durata media del diabete di 9,5 anni e HbA1c media dell'8,1%. La durata media del follow-up è stata di 34,5 mesi. L'obiettivo principale di questo studio era di esaminare l'effetto di ACTOS sulla mortalità e morbilità macrovascolare in pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio di eventi macrovascolari. La variabile primaria di efficacia era il tempo al primo verificarsi di qualsiasi evento in un endpoint composito cardiovascolare che includeva mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale (IM) incluso infarto miocardico silente, ictus, sindrome coronarica acuta, intervento cardiaco incluso innesto di bypass coronarico o intervento percutaneo, amputazione maggiore della gamba sopra la caviglia e intervento chirurgico di bypass o rivascolarizzazione della gamba. Un totale di 514 (19,7%) pazienti trattati con ACTOS 15 mg e 572 (21,7%) pazienti trattati con placebo hanno manifestato almeno un evento dall'endpoint composito primario (hazard ratio 0,90; 95% Intervallo di confidenza: 0,80, 1,02; p=0,10 ).

Sebbene non vi fosse alcuna differenza statisticamente significativa tra ACTOS e placebo per l'incidenza a tre anni di un primo evento all'interno di questo composito, non vi è stato alcun aumento della mortalità o degli eventi macrovascolari totali con ACTOS. Il numero delle prime occorrenze e il totale dei singoli eventi che contribuiscono all'endpoint composito primario è mostrato nella Tabella 9.

Guadagno di peso

L'aumento di peso correlato alla dose si verifica quando ACTOS 30 mg viene utilizzato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici. Il meccanismo dell'aumento di peso non è chiaro, ma probabilmente implica una combinazione di ritenzione di liquidi e accumulo di grasso.

Le Tabelle 10 e 11 riassumono le variazioni del peso corporeo con ACTOS e placebo negli studi randomizzati in monoterapia in doppio cieco da 16 a 26 settimane e nella terapia aggiuntiva combinata da 16 a 24 settimane e nello studio PROactive.

Edema

L'edema indotto dall'assunzione di ACTOS è reversibile quando ACTOS viene interrotto. L'edema di solito non richiede il ricovero in ospedale a meno che non vi sia coesistente insufficienza cardiaca congestizia. Un riepilogo della frequenza e dei tipi di eventi avversi di edema che si verificano nelle indagini cliniche di ACTOS 30 mg è fornito nella Tabella 12.

Effetti epatici

Non ci sono prove di epatotossicità indotta con ACTOS nel database degli studi clinici controllati da ACTOS fino ad oggi. Uno studio randomizzato, in doppio cieco della durata di 3 anni, che ha confrontato ACTOS 15 mg con gliburide in aggiunta alla terapia con metformina e insulina, è stato specificamente progettato per valutare l'incidenza dell'aumento delle ALT sieriche a più di tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento, misurato ogni otto settimane per le prime 48 settimane del processo e successivamente ogni 12 settimane. Un totale di 3/1051 (0,3%) pazienti trattati con ACTOS e 9/1046 (0,9%) pazienti trattati con gliburide hanno sviluppato valori di ALT superiori a tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento. Nessuno dei pazienti trattati con ACTOS nel database degli studi clinici controllati ACTOS fino ad oggi ha avuto una ALT sierica superiore a tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento e una corrispondente bilirubina totale maggiore di due volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento, un combinazione predittiva del potenziale danno epatico grave indotto da farmaci.

Ipoglicemia

Negli studi clinici con ACTOS 15 mg, sono stati segnalati eventi avversi di ipoglicemia sulla base del giudizio clinico degli sperimentatori e non hanno richiesto la conferma con il test della glicemia tramite polpastrello.

Nello studio aggiuntivo di 16 settimane sulla sulfonilurea, l'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata del 3,7% con ACTOS 30 mg e dello 0,5% con il placebo. Nello studio aggiuntivo di 16 settimane all'insulina, l'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata del 7,9% con ACTOS 15 mg, del 15,4% con ACTOS 30 mg e del 4,8% con il placebo.

L'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata maggiore con ACTOS 45 mg rispetto a ACTOS 30 mg sia nello studio aggiuntivo di 24 settimane alla sulfonilurea (15,7% contro 13,4%) sia nello studio aggiuntivo di 24 settimane all'insulina (47,8 % contro 43,5%).

Tre pazienti in questi quattro studi sono stati ricoverati in ospedale per ipoglicemia. Tutti e tre i pazienti stavano ricevendo ACTOS 30 mg (0,9%) nelle 24 settimane di studio aggiuntivo con insulina. Altri 14 pazienti hanno riportato una grave ipoglicemia (definita come causa di notevole interferenza con le attività abituali del paziente) che non ha richiesto il ricovero in ospedale. Questi pazienti stavano ricevendo ACTOS 45 mg in combinazione con sulfonilurea (n=2) o ACTOS 30 mg o 45 mg in combinazione con insulina (n=12).

Tumori della vescica urinaria

Nello studio di cancerogenicità della durata di due anni sono stati osservati tumori nella vescica urinaria di ratti maschi [vedi Tossicologia non clinica ]. Durante lo studio clinico PROactive di tre anni, a 14 pazienti su 2605 (0,54%) randomizzati ad ACTOS e a 5 su 2633 (0,19%) randomizzati a placebo è stato diagnosticato un cancro alla vescica. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi di cancro alla vescica, si sono verificati 6 casi (0,23%) con ACTOS 15 mg e due (0,08%) casi con placebo. Dopo il completamento dello studio, un ampio sottogruppo di pazienti è stato osservato per un massimo di 10 anni aggiuntivi, con poca esposizione aggiuntiva ad ACTOS. Durante i 13 anni di follow-up sia PROactive che osservazionale, l'insorgenza di cancro alla vescica non differiva tra i pazienti randomizzati ad ACTOS o placebo (HR = 1,00; IC 95%: 0,59-1,72) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Anomalie di laboratorio

Effetti ematologici

ACTOS 15 mg può causare diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito. Negli studi clinici in monoterapia controllati con placebo, i valori medi di emoglobina sono diminuiti dal 2% al 4% nei pazienti trattati con ACTOS rispetto a una variazione media dell'emoglobina da -1% a +1% nei pazienti trattati con placebo. Questi cambiamenti si sono verificati principalmente entro le prime 4-12 settimane di terapia e sono rimasti relativamente costanti in seguito. Questi cambiamenti possono essere correlati all'aumento del volume plasmatico associato alla terapia con ACTOS 30 mg e non è probabile che siano associati ad alcun effetto ematologico clinicamente significativo.

Creatina Fosfochinasi

Durante la misurazione specificata dal protocollo della creatinfosfochinasi sierica (CPK) negli studi clinici con ACTOS 15 mg, è stato osservato un aumento isolato della CPK a più di 10 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento in nove (0,2%) pazienti trattati con ACTOS (valori di da 2150 a 11400 UI/L) e in nessun paziente trattato con il farmaco di confronto. Sei di questi nove pazienti hanno continuato a ricevere ACTOS 15 mg, due pazienti hanno riscontrato un aumento della CPK l'ultimo giorno di somministrazione e un paziente ha interrotto ACTOS a causa dell'aumento. Questi aumenti si sono risolti senza apparenti sequele cliniche. La relazione di questi eventi con la terapia con ACTOS 30 mg non è nota.

Esperienza di post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso successivo all'approvazione di ACTOS. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

• Edema maculare diabetico di nuova insorgenza o in peggioramento con diminuzione dell'acuità visiva [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].
• Insufficienza epatica fatale e non fatale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Segnalazioni post-marketing di insufficienza cardiaca congestizia sono state riportate in pazienti trattati con ACTOS, sia con che senza cardiopatia precedentemente nota e sia con che senza somministrazione concomitante di insulina.

Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati aumenti di peso insolitamente rapidi e aumenti superiori a quelli generalmente osservati negli studi clinici. I pazienti che manifestano tali aumenti devono essere valutati per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia [vedi SCATOLA ATTENZIONE e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

INTERAZIONI DI DROGA

Inibitori potenti del CYP2C8

Un inibitore del CYP2C8 (p. es., gemfibrozil) aumenta significativamente l'esposizione (area sotto la curva concentrazione sierica-tempo o AUC) e l'emivita (t½) di pioglitazone. Pertanto, la dose massima raccomandata di ACTOS è di 15 mg al giorno se usata in combinazione con gemfibrozil o altri potenti inibitori del CYP2C8 [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Induttori del CYP2C8

Un induttore del CYP2C8 (p. es., rifampicina) può ridurre significativamente l'esposizione (AUC) di pioglitazone. Pertanto, se un induttore del CYP2C8 viene iniziato o interrotto durante il trattamento con ACTOS 30 mg, possono essere necessari cambiamenti nel trattamento del diabete in base alla risposta clinica senza superare la dose giornaliera massima raccomandata di 45 mg per ACTOS [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ].

Topiramato

Con la somministrazione concomitante di pioglitazone e topiramato è stata osservata una diminuzione dell'esposizione a pioglitazone e ai suoi metaboliti attivi [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ]. La rilevanza clinica di questa diminuzione è sconosciuta; tuttavia, quando ACTOS e topiramato sono usati in concomitanza, monitorare i pazienti per un adeguato controllo glicemico.

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Insufficienza cardiaca congestizia

ACTOS 15 mg, come altri tiazolidinedioni, può causare ritenzione di liquidi dose-correlata se usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici ed è più comune quando ACTOS 30 mg è usato in combinazione con insulina. La ritenzione di liquidi può portare o esacerbare l'insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia, deve essere gestita secondo gli attuali standard di cura e deve essere presa in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di ACTOS [vedi SCATOLA ATTENZIONE , CONTROINDICAZIONI , e REAZIONI AVVERSE ].

Ipoglicemia

I pazienti che ricevono ACTOS in combinazione con insulina o altri farmaci antidiabetici (in particolare secretagoghi dell'insulina come le sulfoniluree) possono essere a rischio di ipoglicemia. Una riduzione della dose del farmaco antidiabetico concomitante può essere necessaria per ridurre il rischio di ipoglicemia [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Effetti epatici

Vi sono state segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano ACTOS 15 mg, sebbene le segnalazioni contengano informazioni insufficienti necessarie per stabilire la probabile causa. Non ci sono state prove di epatotossicità indotta da farmaci nel database degli studi clinici controllati ACTOS 30 mg fino ad oggi [vedi REAZIONI AVVERSE ].

I pazienti con diabete di tipo 2 possono avere una steatosi epatica o una malattia cardiaca con episodica insufficienza cardiaca congestizia, che possono entrambi causare anomalie dei test epatici, e possono anche avere altre forme di malattia del fegato, molte delle quali possono essere trattate o gestite. Pertanto, prima di iniziare la terapia con ACTOS si raccomanda di ottenere un pannello di test del fegato (alanina aminotransferasi sierica [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina totale) e valutare il paziente. Nei pazienti con test epatici anormali, ACTOS 15 mg deve essere iniziato con cautela.

Misurare tempestivamente gli esami del fegato nei pazienti che riferiscono sintomi che possono indicare danno epatico, inclusi affaticamento, anoressia, fastidio addominale superiore destro, urine scure o ittero. In questo contesto clinico, se il paziente presenta test epatici anormali (ALT maggiore di 3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento), il trattamento con ACTOS 15 mg deve essere interrotto e l'indagine deve essere eseguita per stabilire la probabile causa. ACTOS non deve essere ripreso in questi pazienti senza un'altra spiegazione per le anomalie dei test epatici.

I pazienti con ALT sierica superiore a tre volte l'intervallo di riferimento con bilirubina totale sierica superiore a due volte l'intervallo di riferimento senza eziologie alternative sono a rischio di grave danno epatico indotto da farmaci e non devono essere ripresentati con ACTOS. Per i pazienti con aumenti minori di ALT o bilirubina sierica e con una probabile causa alternativa, il trattamento con ACTOS può essere utilizzato con cautela.

Tumori della vescica urinaria

Nello studio di cancerogenicità della durata di due anni sono stati osservati tumori nella vescica urinaria di ratti maschi [vedi Tossicologia non clinica ]. Inoltre, durante lo studio clinico di tre anni PROactive, a 14 pazienti su 2605 (0,54%) randomizzati a ACTOS 15 mg e a 5 su 2633 (0,19%) randomizzati a placebo è stato diagnosticato un cancro alla vescica. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi di cancro alla vescica, si sono verificati 6 casi (0,23%) con ACTOS 30 mg e due (0,08%) casi con placebo. Dopo il completamento dello studio, un ampio sottogruppo di pazienti è stato osservato per un massimo di 10 anni aggiuntivi, con poca esposizione aggiuntiva ad ACTOS. Durante i 13 anni di follow-up sia PROactive che osservazionale, l'insorgenza del cancro della vescica non differiva tra i pazienti randomizzati a ACTOS 30 mg o placebo (HR = 1,00; [IC 95%: 0,59-1,72]).

I risultati riguardanti il rischio di cancro alla vescica nei pazienti esposti ad ACTOS variano tra gli studi osservazionali; alcuni non hanno riscontrato un aumento del rischio di cancro alla vescica associato ad ACTOS 30 mg, mentre altri lo hanno fatto.

Un ampio studio di coorte osservazionale prospettico di 10 anni condotto negli Stati Uniti non ha riscontrato un aumento statisticamente significativo del rischio di cancro alla vescica nei pazienti diabetici mai esposti ad ACTOS, rispetto a quelli mai esposti ad ACTOS (HR = 1,06 [IC 95% 0,89-1,26 ]).

Uno studio di coorte retrospettivo condotto con i dati del Regno Unito ha rilevato un'associazione statisticamente significativa tra l'esposizione ad ACTOS e il cancro della vescica (HR: 1,63; [IC 95%: 1,22-2,19]).

Le associazioni tra la dose cumulativa o la durata cumulativa dell'esposizione ad ACTOS 15 mg e il cancro alla vescica non sono state rilevate in alcuni studi, incluso lo studio osservazionale di 10 anni negli Stati Uniti, ma lo erano in altri. I risultati incoerenti e le limitazioni inerenti a questi e altri studi precludono interpretazioni conclusive dei dati osservazionali.

ACTOS può essere associato ad un aumento del rischio di tumori della vescica urinaria. Non ci sono dati sufficienti per determinare se il pioglitazone sia un promotore tumorale per i tumori della vescica urinaria.

Di conseguenza, ACTOS non deve essere utilizzato in pazienti con cancro alla vescica attivo e i benefici del controllo glicemico rispetto ai rischi sconosciuti di recidiva del cancro con ACTOS devono essere presi in considerazione nei pazienti con una precedente storia di cancro alla vescica.

Edema

Negli studi clinici controllati, l'edema è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con ACTOS 30 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo ed è correlato alla dose [vedere REAZIONI AVVERSE ]. Nell'esperienza post-marketing sono state ricevute segnalazioni di nuova insorgenza o peggioramento dell'edema.

ACTOS 15 mg deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. Poiché i tiazolidinedioni, compreso ACTOS, possono causare ritenzione di liquidi, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca congestizia, ACTOS 30 mg deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti trattati con ACTOS devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia [vedi SCATOLA ATTENZIONE , Insufficienza cardiaca congestizia e INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE ].

Fratture

In PROactive (The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events), 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di malattia macrovascolare sono stati randomizzati ad ACTOS (N=2605), titolato forzatamente fino a 45 mg al giorno o placebo (N=2633) oltre allo standard di cura. Durante un follow-up medio di 34,5 mesi, l'incidenza di frattura ossea nelle donne è stata del 5,1% (44/870) per ACTOS 30 mg rispetto al 2,5% (23/905) per il placebo. Questa differenza è stata notata dopo il primo anno di trattamento ed è rimasta nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture osservate nelle pazienti di sesso femminile erano fratture non vertebrali, inclusi l'arto inferiore e l'arto superiore distale. Nessun aumento dell'incidenza di fratture è stato osservato negli uomini trattati con ACTOS (1,7%) rispetto al placebo (2,1%). Il rischio di frattura deve essere preso in considerazione nella cura dei pazienti, in particolare di sesso femminile, trattati con ACTOS e occorre prestare attenzione alla valutazione e al mantenimento della salute delle ossa secondo gli attuali standard di cura.

Edema maculare

Nell'esperienza post-marketing è stato riportato edema maculare in pazienti diabetici che stavano assumendo ACTOS o un altro tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentavano visione offuscata o ridotta acuità visiva, ma ad altri è stata diagnosticata l'esame oftalmologico di routine.

La maggior parte dei pazienti presentava edema periferico al momento della diagnosi di edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento dell'edema maculare dopo l'interruzione del tiazolidinedione.

I pazienti con diabete dovrebbero sottoporsi a regolari esami della vista da un oftalmologo secondo gli attuali standard di cura. I pazienti con diabete che riferiscono sintomi visivi devono essere indirizzati tempestivamente a un oftalmologo, indipendentemente dai farmaci di base del paziente o da altri reperti fisici [vedi REAZIONI AVVERSE ].

Esiti macrovascolari

Non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con ACTOS.

Informazioni di consulenza per il paziente

Vedere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA ( INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE ).

• È importante istruire i pazienti ad attenersi alle istruzioni dietetiche e a sottoporsi a controlli regolari della glicemia e dell'emoglobina glicosilata. Durante periodi di stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, i requisiti dei farmaci possono cambiare e si deve ricordare ai pazienti di consultare immediatamente un medico.
• I pazienti che manifestano un aumento di peso insolitamente rapido o edema o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con ACTOS devono riferire immediatamente questi sintomi a un medico.
• Dire ai pazienti di interrompere prontamente l'assunzione di ACTOS e di consultare immediatamente un medico in caso di nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o urine scure inspiegabili poiché questi sintomi possono essere dovuti a epatotossicità.
• Dire ai pazienti di segnalare tempestivamente qualsiasi segno di ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o urgenza urinaria che si sviluppano o aumentano durante il trattamento poiché potrebbero essere dovuti al cancro della vescica.
• Dire ai pazienti di assumere ACTOS 15 mg una volta al giorno. ACTOS 15mg può essere assunto con o senza pasti. Se viene dimenticata una dose in un giorno, la dose non deve essere raddoppiata il giorno successivo.
• Quando si utilizza la terapia combinata con insulina o altri farmaci antidiabetici, i rischi dell'ipoglicemia, i suoi sintomi e il trattamento e le condizioni che predispongono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e ai loro familiari.
• Informare le pazienti di sesso femminile che il trattamento con ACTOS 30 mg, come altri tiazolidinedioni, può provocare una gravidanza indesiderata in alcune donne anovulatorie in premenopausa a causa del suo effetto sull'ovulazione [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Uno studio di cancerogenicità della durata di due anni è stato condotto in ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 63 mg/kg (circa 14 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo di 45 mg basata su mg/m2). Tumori indotti da farmaci non sono stati osservati in nessun organo ad eccezione della vescica urinaria dei ratti maschi. Neoplasie benigne e/o maligne delle cellule di transizione sono state osservate nei ratti maschi a dosi di 4 mg/kg/giorno e oltre (circa pari alla dose orale massima raccomandata nell'uomo basata su mg/m2). I calcoli urinari con conseguente irritazione e iperplasia sono stati postulati come il meccanismo per i tumori della vescica osservati nei ratti maschi. Uno studio meccanicistico di due anni su ratti maschi che utilizzava l'acidificazione alimentare per ridurre la formazione di calcoli è stato completato nel 2009. L'acidificazione alimentare è diminuita ma non ha abolito i cambiamenti iperplastici nella vescica. La presenza di calcoli ha esacerbato la risposta iperplastica al pioglitazone ma non è stata considerata la causa primaria dei cambiamenti iperplastici.

La rilevanza per l'uomo dei risultati della vescica nel ratto maschio non può essere esclusa.

È stato inoltre condotto uno studio di cancerogenicità della durata di due anni su topi maschi e femmine a dosi orali fino a 100 mg/kg/die (circa 11 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo basata su mg/m2). Non sono stati osservati tumori indotti da farmaci in nessun organo.

Pioglitazone cloridrato non è risultato mutageno in una batteria di studi di tossicologia genetica, tra cui il test batterico di Ames, un test di mutazione genica diretta su cellule di mammifero (CHO/HPRT e AS52/XPRT), un test citogenetico in vitro che utilizza cellule CHL, un test di sintesi del DNA non programmato , e un test del micronucleo in vivo.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 40 mg/kg di pioglitazone cloridrato al giorno prima e durante l'accoppiamento e la gestazione (circa nove volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo basata su mg/m2).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

dati limitati con ACTOS nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita o aborto spontaneo. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a un diabete scarsamente controllato in gravidanza [vedi Considerazioni cliniche ].

Negli studi sulla riproduzione animale, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando pioglitazone è stato somministrato a ratti e conigli gravidi durante l'organogenesi a esposizioni rispettivamente fino a 5 e 35 volte la dose clinica di 45 mg, in base alla superficie corporea [vedere Dati ].

Il rischio di fondo stimato di difetti alla nascita maggiori è del 6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con HbA1c >7 ed è stato riportato che raggiunge il 20-25% nelle donne con HbA1c >10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborti spontanei, parto pretermine, parto morto e complicazioni del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale di gravi difetti alla nascita, nati morti e morbilità correlata alla macrosomia.

Dati

Dati sugli animali

Pioglitazone somministrato a ratte gravide durante l'organogenesi non ha causato effetti avversi sullo sviluppo alla dose di 20 mg/kg (~5 volte la dose clinica di 45 mg), ma ha ritardato il parto e ridotta vitalità embriofetale a 40 e 80 mg/kg, o ≥ 9 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea. In coniglie gravide a cui è stato somministrato pioglitazone durante l'organogenesi, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo a 80 mg/kg (~35 volte la dose clinica di 45 mg), ma ha ridotto la vitalità embriofetale a 160 mg/kg, o ~69 volte la dose clinica di 45 mg dose, per superficie corporea. Quando le ratte gravide hanno ricevuto pioglitazone durante la gestazione e l'allattamento, si è verificato un ritardo nello sviluppo postnatale, attribuito alla diminuzione del peso corporeo, nella prole a dosi materna di 10 mg/kg e superiori o ≥2 volte la dose clinica di 45 mg, per area della superficie corporea.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

Non ci sono informazioni riguardanti la presenza di pioglitazone nel latte umano, gli effetti sul bambino allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. Pioglitazone è presente nel latte di ratto; tuttavia, a causa delle differenze specie-specifiche nella fisiologia dell'allattamento, i dati sugli animali potrebbero non prevedere in modo affidabile i livelli di farmaco nel latte materno. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di ACTOS 15 mg e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da ACTOS 30 mg o dalla condizione materna sottostante.

Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo

Discutere il potenziale per una gravidanza non intenzionale con donne in premenopausa poiché la terapia con ACTOS, come altri tiazolidinedioni, può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di ACTOS nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

ACTOS 15 mg non è raccomandato per l'uso nei pazienti pediatrici sulla base degli effetti avversi osservati negli adulti, inclusi ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca congestizia, fratture e tumori della vescica urinaria [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Uso geriatrico

Un totale di 92 pazienti (15,2%) trattati con ACTOS nei tre studi aggregati in doppio cieco, controllati con placebo, in monoterapia della durata di 16-26 settimane, avevano un'età ≥65 anni e due pazienti (0,3%) avevano un'età ≥75 anni. Nei due studi aggregati in aggiunta a 16-24 settimane sulla sulfonilurea, 201 pazienti (18,7%) trattati con ACTOS 30 mg avevano ≥65 anni e 19 (1,8%) avevano ≥75 anni. Nei due studi aggregati di 16-24 settimane in aggiunta alla metformina, 155 pazienti (15,5%) trattati con ACTOS avevano ≥65 anni e 19 (1,9%) avevano ≥75 anni. Nei due studi aggregati di 16-24 settimane aggiuntivi all'insulina, 272 pazienti (25,4%) trattati con ACTOS avevano ≥65 anni e 22 (2,1%) avevano ≥75 anni.

Nello studio PROactive, 1068 pazienti (41,0%) trattati con ACTOS avevano ≥65 anni e 42 (1,6%) avevano ≥75 anni.

Negli studi di farmacocinetica con pioglitazone, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra i pazienti anziani e quelli più giovani [vedere FARMACOLOGIA CLINICA ].

Sebbene le esperienze cliniche non abbiano identificato differenze di efficacia e sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) e i pazienti più giovani, queste conclusioni sono limitate da piccole dimensioni del campione per i pazienti di età ≥75 anni.

OVERDOSE

Durante studi clinici controllati, è stato segnalato un caso di sovradosaggio con ACTOS 30 mg. Un paziente maschio ha assunto 120 mg al giorno per quattro giorni, poi 180 mg al giorno per sette giorni. Il paziente ha negato qualsiasi sintomo clinico durante questo periodo.

In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto in base ai segni e sintomi clinici del paziente.

CONTROINDICAZIONI

• Inizio in pazienti con insufficienza cardiaca accertata di classe NYHA III o IV [vedi SCATOLA ATTENZIONE ].
• Uso in pazienti con nota ipersensibilità al pioglitazone o a qualsiasi altro componente di ACTOS.

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

ACTOS 15mg è un tiazolidinedione che dipende dalla presenza di insulina per il suo meccanismo d'azione. ACTOS diminuisce la resistenza all'insulina nella periferia e nel fegato con conseguente aumento dello smaltimento del glucosio insulino-dipendente e diminuzione della produzione di glucosio epatico. Pioglitazone non è un secretagogo dell'insulina. Pioglitazone è un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR?). I recettori PPAR si trovano nei tessuti importanti per l'azione dell'insulina come il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico e il fegato. Attivazione di PPAR? i recettori nucleari modulano la trascrizione di un certo numero di geni responsivi all'insulina coinvolti nel controllo del metabolismo del glucosio e dei lipidi.

In modelli animali di diabete, il pioglitazone riduce l'iperglicemia, l'iperinsulinemia e l'ipertrigliceridemia caratteristiche degli stati insulino-resistenti come il diabete di tipo 2. I cambiamenti metabolici prodotti dal pioglitazone determinano una maggiore reattività dei tessuti insulino-dipendenti e sono stati osservati in numerosi modelli animali di insulino-resistenza.

Poiché il pioglitazone migliora gli effetti dell'insulina circolante (diminuendo la resistenza all'insulina), non abbassa la glicemia nei modelli animali privi di insulina endogena.

Farmacodinamica

Studi clinici dimostrano che ACTOS 15mg migliora la sensibilità all'insulina nei pazienti insulino-resistenti. ACTOS migliora la reattività cellulare all'insulina, aumenta lo smaltimento del glucosio insulino-dipendente e migliora la sensibilità epatica all'insulina. Nei pazienti con diabete di tipo 2, la ridotta resistenza all'insulina prodotta da ACTOS si traduce in concentrazioni plasmatiche di glucosio più basse, concentrazioni plasmatiche di insulina più basse e valori di HbA1c più bassi. In studi clinici controllati, ACTOS ha avuto un effetto additivo sul controllo glicemico quando usato in combinazione con una sulfonilurea, metformina o insulina [vedi Studi clinici ].

I pazienti con anomalie lipidiche sono stati inclusi negli studi clinici con ACTOS. Complessivamente, i pazienti trattati con ACTOS 15 mg hanno avuto riduzioni medie dei trigliceridi sierici, aumenti medi del colesterolo HDL e nessuna variazione media coerente del colesterolo LDL e totale. Non ci sono prove conclusive di beneficio macrovascolare con ACTOS [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI e REAZIONI AVVERSE ].

In uno studio di 26 settimane, controllato con placebo, in monoterapia con dosaggio variabile, i trigliceridi sierici medi sono diminuiti nei gruppi di dosaggio di ACTOS 15 mg da 15 mg, 30 mg e 45 mg rispetto a un aumento medio nel gruppo con placebo. Il colesterolo HDL medio è aumentato in misura maggiore nei pazienti trattati con ACTOS 30 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non ci sono state differenze coerenti per LDL e colesterolo totale nei pazienti trattati con ACTOS rispetto al placebo (vedere Tabella 14).

Negli altri due studi in monoterapia (16 settimane e 24 settimane) e negli studi di terapia combinata con sulfonilurea (16 settimane e 24 settimane), metformina (16 settimane e 24 settimane) o insulina (16 settimane e 24 settimane), i risultati sono stati generalmente coerente con i dati di cui sopra.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione una volta al giorno di ACTOS 15 mg, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario sia di pioglitazone che dei suoi principali metaboliti attivi, M-III (chetoderivato di pioglitazone) e M-IV (derivato idrossile di pioglitazone), vengono raggiunte entro sette giorni. Allo stato stazionario, M-III e M-IV raggiungono concentrazioni sieriche uguali o superiori a quelle del pioglitazone. Allo stato stazionario, sia nei volontari sani che nei pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa dal 30% al 50% delle concentrazioni sieriche totali di picco di pioglitazone (pioglitazone più metaboliti attivi) e dal 20% al 25% dell'AUC totale.

Cmax, AUC e concentrazioni sieriche minime (Cmin) per pioglitazone e M-III e M-IV sono aumentate proporzionalmente con dosi somministrate di 15 mg e 30 mg al giorno.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone, il Tmax di pioglitazone era entro due ore. Il cibo ritarda il Tmax da tre a quattro ore ma non altera il grado di assorbimento (AUC).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente medio (Vd/F) di pioglitazone dopo somministrazione di una dose singola è 0,63 ± 0,41 (media ± DS) L/kg di peso corporeo. Pioglitazone è ampiamente legato alle proteine (>99%) nel siero umano, principalmente all'albumina sierica. Pioglitazone si lega anche ad altre proteine sieriche, ma con minore affinità. Anche M-III e M-IV sono ampiamente legati (>98%) all'albumina sierica.

Metabolismo

Pioglitazone è ampiamente metabolizzato per idrossilazione e ossidazione; i metaboliti si convertono anche in parte in coniugati glucuronide o solfato. I metaboliti M-III e M-IV sono i principali metaboliti attivi circolanti nell'uomo.

dati in vitro dimostrano che più isoforme del CYP sono coinvolte nel metabolismo del pioglitazone, che include CYP2C8 e, in misura minore, CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme, incluso il CYP1A1 principalmente extraepatico. Uno studio in vivo su pioglitazone in combinazione con gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, ha mostrato che pioglitazone è un substrato del CYP2C8 [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e INTERAZIONI DI DROGA ]. I rapporti urinari 6β-idrossicortisolo/cortisolo misurati nei pazienti trattati con ACTOS 30 mg hanno mostrato che pioglitazone non è un forte induttore dell'enzima CYP3A4.

Escrezione ed eliminazione

Dopo somministrazione orale, circa il 15-30% della dose di pioglitazone viene recuperato nelle urine. L'eliminazione renale di pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale venga escreta nella bile immodificata o sotto forma di metaboliti ed eliminata con le feci.

L'emivita sierica media (t1/2) di pioglitazone e dei suoi metaboliti (M-III e M-IV) varia rispettivamente da tre a sette ore e da 16 a 24 ore. Pioglitazone ha una clearance apparente, CL/F, calcolata da cinque a sette L/ora.

Insufficienza renale

L'emivita di eliminazione sierica di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina [CLcr] da 30 a 50 ml/min) e grave (CLcr

Insufficienza epatica

Rispetto ai controlli sani, i soggetti con funzionalità epatica compromessa (Child-Turcotte-Pugh Grado B/C) hanno una riduzione di circa il 45% di pioglitazone e di pioglitazone totale (pioglitazone, M-III e M-IV) Cmax media ma nessun cambiamento nella i valori medi dell'AUC. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica.

Vi sono segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica con ACTOS e studi clinici hanno generalmente escluso pazienti con ALT sierica >2,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento. Usare cautela nei pazienti con malattie del fegato [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Pazienti geriatrici

Nei soggetti anziani sani, la Cmax di pioglitazone non era significativamente diversa, ma i valori di AUC erano circa il 21% superiori a quelli raggiunti nei soggetti più giovani. Il t1/2 medio di pioglitazone è risultato prolungato anche nei soggetti anziani (circa dieci ore) rispetto ai soggetti più giovani (circa sette ore). Questi cambiamenti non erano di una portata che sarebbe considerata clinicamente rilevante.

Pazienti Pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di pioglitazone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. ACTOS 15 mg non è raccomandato per l'uso nei pazienti pediatrici [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Genere

valori medi di Cmax e AUC di pioglitazone sono aumentati dal 20% al 60% nelle donne rispetto agli uomini. Negli studi clinici controllati, le riduzioni di HbA1c rispetto al basale erano generalmente maggiori nelle donne rispetto ai maschi (differenza media media di HbA1c 0,5%). Poiché la terapia deve essere personalizzata per ciascun paziente per ottenere il controllo glicemico, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al solo sesso.

Etnia

Non sono disponibili dati di farmacocinetica tra i vari gruppi etnici.

Interazioni farmacologiche

Tossicologia animale e/o farmacologia

È stato osservato un ingrossamento del cuore nei topi (100 mg/kg), nei ratti (4 mg/kg e oltre) e nei cani (3 mg/kg) trattati per via orale con pioglitazone cloridrato (circa 11, 1 e 2 volte il massimo raccomandato per via orale nell'uomo dose per topi, ratti e cani, rispettivamente, basata su mg/m2). In uno studio di un anno sui ratti, la morte precoce correlata al farmaco dovuta a un'apparente disfunzione cardiaca si è verificata a una dose orale di 160 mg/kg/giorno (circa 35 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo basata su mg/m2). L'ingrossamento del cuore è stato osservato in uno studio di 13 settimane su scimmie a dosi orali di 8,9 mg/kg e superiori (circa quattro volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo basata su mg/m2), ma non in uno studio di 52 settimane a dosi orali fino a 32 mg/kg (circa 13 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo basata su mg/m2).

Studi clinici

Monoterapia

Sono stati condotti tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata da 16 a 26 settimane per valutare l'uso di ACTOS come monoterapia nei pazienti con diabete di tipo 2. Questi studi hanno esaminato ACTOS 15 mg a dosi fino a 45 mg o placebo una volta al giorno su un totale di 865 pazienti.

In uno studio in monoterapia a dose variabile di 26 settimane, 408 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg di ACTOS o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta otto settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 15 mg, 30 mg e 45 mg di ACTOS 30 mg ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dell'HbA1c e della glicemia a digiuno (FPG) all'endpoint rispetto al placebo (vedere Figura 1, Tabella 17).

La Figura 1 mostra l'andamento temporale delle variazioni di HbA1c in questo studio di 26 settimane.

Figura 1. Variazione media rispetto al basale per l'HbA1c in uno studio di dosaggio controllato con placebo a 26 settimane (valori osservati)

In uno studio in monoterapia controllato con placebo della durata di 24 settimane, 260 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a uno dei due gruppi di trattamento ACTOS a titolazione forzata o a un gruppo placebo a titolazione fittizia. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta sei settimane prima del periodo in doppio cieco. In un gruppo di trattamento con ACTOS 15 mg, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 7,5 mg una volta al giorno. Dopo quattro settimane, la dose è stata aumentata a 15 mg una volta al giorno e dopo altre quattro settimane, la dose è stata aumentata a 30 mg una volta al giorno per il resto dello studio (16 settimane). Nel secondo gruppo di trattamento con ACTOS, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 15 mg una volta al giorno e sono stati titolati a 30 mg una volta al giorno e 45 mg una volta al giorno in modo simile. Il trattamento con ACTOS 15 mg, come descritto, ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo (vedere Tabella 18).

In uno studio in monoterapia di 16 settimane, 197 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati al trattamento con 30 mg di ACTOS o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta sei settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 30 mg di ACTOS ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo (vedere Tabella 19).

Terapia Combinata

Sono stati condotti tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 16 settimane per valutare gli effetti di ACTOS (15 mg e/o 30 mg) sul controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati (HbA1c ≥8 %) nonostante la terapia in corso con una sulfonilurea, metformina o insulina. Inoltre, sono stati condotti tre studi clinici randomizzati in doppio cieco della durata di 24 settimane per valutare gli effetti di ACTOS 30 mg rispetto a ACTOS 45 mg sul controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati (HbA1c ≥8%) nonostante l'attuale terapia con una sulfonilurea, metformina o insulina. Il precedente trattamento del diabete potrebbe essere stato in monoterapia o terapia combinata.

Add-on alle prove sulla sulfonilurea

Sono stati condotti due studi clinici con ACTOS in combinazione con una sulfonilurea. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 trattati con qualsiasi dose di una sulfonilurea, da sola o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati sospesi almeno tre settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Nel primo studio, 560 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg o 30 mg di ACTOS 30 mg o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro attuale regime di sulfonilurea. Il trattamento con ACTOS in aggiunta alla sulfonilurea ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo in aggiunta alla sulfonilurea (vedere Tabella 20).

Nel secondo studio, 702 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di ACTOS una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro attuale regime di sulfonilurea. La riduzione media dell'HbA1c rispetto al basale alla settimana 24 è stata dell'1,6% per la dose da 30 mg e dell'1,7% per la dose da 45 mg (vedere Tabella 21). La riduzione media dal basale alla settimana 24 in FPG è stata di 52 mg/dL per la dose da 30 mg e 56 mg/dL per la dose da 45 mg.

L'effetto terapeutico di ACTOS in combinazione con sulfonilurea è stato osservato in pazienti indipendentemente dalla dose di sulfonilurea.

Add-on per prove di metformina

Sono stati condotti due studi clinici con ACTOS 30 mg in combinazione con metformina. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 trattati con qualsiasi dose di metformina, da sola o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati sospesi almeno tre settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Nel primo studio, 328 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg di ACTOS o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro attuale regime di metformina. Il trattamento con ACTOS 30 mg in aggiunta a metformina ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo in aggiunta a metformina (vedere Tabella 22).

Nel secondo studio, 827 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di ACTOS 30 mg una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro attuale regime di metformina. La riduzione media dell'HbA1c rispetto al basale alla settimana 24 è stata dello 0,8% per la dose da 30 mg e dell'1,0% per la dose da 45 mg (vedere Tabella 23). La riduzione media dal basale alla settimana 24 in FPG è stata di 38 mg/dL per la dose da 30 mg e 51 mg/dL per la dose da 45 mg.

L'effetto terapeutico di ACTOS in combinazione con metformina è stato osservato nei pazienti indipendentemente dalla dose di metformina.

Add-on alle prove di insulina

Sono stati condotti due studi clinici con ACTOS 15 mg in combinazione con insulina. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 in terapia con insulina, da sola o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati sospesi prima dell'inizio del trattamento in studio. Nel primo studio, 566 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg o 30 mg di ACTOS 15 mg o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro regime di insulina. Il trattamento con ACTOS 30 mg in aggiunta all'insulina ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo in aggiunta all'insulina (vedere Tabella 24). La dose media giornaliera di insulina al basale in ciascun gruppo di trattamento era di circa 70 unità. La maggior parte dei pazienti (75% in totale, 86% trattati con placebo, 77% trattati con ACTOS 15 mg e 61% trattati con ACTOS 30 mg) non hanno avuto variazioni della dose giornaliera di insulina dal basale alla visita finale dello studio. La variazione media rispetto al basale della dose giornaliera di insulina (compresi i pazienti senza modifiche della dose di insulina) è stata di -3 unità nei pazienti trattati con ACTOS 15 mg, -8 unità nei pazienti trattati con ACTOS 30 mg e -1 unità nei pazienti trattati con placebo.

Nel secondo studio, 690 pazienti che hanno ricevuto una mediana di 60 unità al giorno di insulina sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di ACTOS una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro attuale regime di insulina. La riduzione media dell'HbA1c rispetto al basale alla settimana 24 è stata dell'1,2% per la dose da 30 mg e dell'1,5% per la dose da 45 mg. La riduzione media dal basale alla settimana 24 in FPG è stata di 32 mg/dL per la dose di 30 mg e di 46 mg/dL per la dose di 45 mg (vedere Tabella 25). La dose media giornaliera di insulina al basale in entrambi i gruppi di trattamento era di circa 70 unità. La maggior parte dei pazienti (55% in totale, 58% trattati con ACTOS 30 mg e 52% trattati con ACTOS 45 mg) non hanno avuto variazioni della dose giornaliera di insulina dal basale alla visita finale dello studio. La variazione media rispetto al basale della dose giornaliera di insulina (compresi i pazienti senza modifiche della dose di insulina) è stata di -5 unità nei pazienti trattati con ACTOS 30 mg e di -8 unità nei pazienti trattati con ACTOS 45 mg.

L'effetto terapeutico di ACTOS in combinazione con insulina è stato osservato nei pazienti indipendentemente dalla dose di insulina.

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

ACTOS (ak-TOS) (pioglitazone) Compresse

Leggi attentamente questa Guida ai farmaci prima di iniziare a prendere ACTOS 15 mg e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non sostituiscono il colloquio con il medico in merito alle proprie condizioni mediche o al trattamento. In caso di domande su ACTOS, si rivolga al medico o al farmacista.

Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su ACTOS?

ACTOS può causare gravi effetti collaterali, tra cui insufficienza cardiaca nuova o peggiore.

• ACTOS 15 mg può far sì che il tuo corpo mantenga liquidi extra (ritenzione di liquidi), che porta a gonfiore (edema) e aumento di peso. L'eccesso di liquidi corporei può peggiorare alcuni problemi cardiaci o portare a insufficienza cardiaca. L'insufficienza cardiaca significa che il tuo cuore non pompa il sangue abbastanza bene
• Non prenda ACTOS se ha una grave insufficienza cardiaca
• Se soffri di insufficienza cardiaca con sintomi (come mancanza di respiro o gonfiore), anche se questi sintomi non sono gravi, ACTOS potrebbe non essere adatto a te

Chiama subito il medico se hai uno dei seguenti sintomi:

• gonfiore o ritenzione di liquidi, specialmente alle caviglie o alle gambe
• mancanza di respiro o difficoltà a respirare, soprattutto quando ci si sdraia
• un aumento di peso insolitamente veloce
• stanchezza insolita

ACTOS può avere altri gravi effetti collaterali. Vedi "Quali sono i possibili effetti collaterali di ACTOS?"

Cos'è ACTOS?

ACTOS 15mg è un medicinale da prescrizione utilizzato con dieta ed esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia (glucosio) negli adulti con diabete di tipo 2. ACTOS è un medicinale per il diabete chiamato pioglitazone che può essere assunto da solo o con altri medicinali per il diabete.

Non è noto se ACTOS sia sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni. ACTOS non è raccomandato per l'uso nei bambini.

ACTOS non è per le persone con diabete di tipo 1.

ACTOS 30 mg non è indicato per le persone con chetoacidosi diabetica (aumento dei chetoni nel sangue o nelle urine).

Chi non dovrebbe assumere ACTOS?

Vedi "Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su ACTOS 15mg?"

Non prenda ACTO 15mg se:

• ha una grave insufficienza cardiaca
• sono allergici a uno qualsiasi degli ingredienti di ACTOS. Vedere la fine di questa Guida ai farmaci per un elenco completo degli ingredienti in ACTOS

Si rivolga al medico prima di prendere ACTOS se si dispone di una di queste condizioni.

Cosa devo dire al mio medico prima di prendere ACTOS 30 mg?

Prima di prendere ACTOS informi il medico se:

• soffri di insufficienza cardiaca
• ha il diabete di tipo 1 ("giovanile") o ha avuto chetoacidosi diabetica
• ha un tipo di malattia oculare diabetica che provoca gonfiore nella parte posteriore dell'occhio (edema maculare)
• ha problemi al fegato
• ha o ha avuto un cancro alla vescica
• sono incinta o stanno pianificando una gravidanza. Non è noto se ACTOS 15mg possa danneggiare il feto. Se sei incinta o stai pianificando una gravidanza, parli con il tuo medico del modo migliore per controllare i livelli di glucosio nel sangue durante la gravidanza
• sono una donna in premenopausa (prima del “cambio di vita”) che non ha periodi regolari o per niente mestruali. ACTOS 30 mg può aumentare le possibilità di rimanere incinta. Parla con il tuo medico delle scelte contraccettive durante l'assunzione di ACTOS. Informi immediatamente il medico se rimane incinta durante l'assunzione di ACTOS
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se ACTOS passi nel tuo latte e se possa danneggiare il tuo bambino. Parla con il tuo medico del modo migliore per controllare i livelli di glucosio nel sangue durante l'allattamento

Informi il medico di tutti i medicinali che assume compresi farmaci da prescrizione e da banco, vitamine e integratori a base di erbe.

ACTOS 30 mg e alcuni dei suoi altri medicinali possono influenzarsi a vicenda. Potrebbe essere necessario modificare la dose di ACTOS 15 mg o alcuni altri medicinali.

Conosci le medicine che prendi. Tieni un elenco dei tuoi medicinali e mostralo al medico e al farmacista prima di iniziare un nuovo medicinale. Ti diranno se va bene assumere ACTOS 15 mg con altri medicinali.

Come devo prendere ACTOS 15mg?

• Prendi ACTOS 15 mg esattamente come ti dice il medico
• Il medico può modificare la dose di ACTOS. Non modifichi la dose di ACTOS a meno che non glielo dica il medico
• ACTOS può essere prescritto da solo o con altri medicinali per il diabete. Questo dipenderà da quanto bene è controllato il livello di zucchero nel sangue
• Prendi ACTOS 15 mg una volta al giorno, con o senza cibo
• Se dimentica una dose di ACTOS 15 mg, prenda la dose successiva come prescritto a meno che il medico non le dica diversamente. Non prenda due dosi alla volta il giorno successivo
• Se prendi troppo ACTOS, chiama il medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino
• Se il tuo corpo è sotto stress, ad esempio a causa di febbre, infezione, incidente o intervento chirurgico, potrebbe essere necessario modificare la dose dei medicinali per il diabete. Chiama subito il tuo medico
• Rimani sulla tua dieta e programmi di esercizio e testa regolarmente il livello di zucchero nel sangue durante l'assunzione di ACTOS
• Il medico dovrebbe eseguire alcuni esami del sangue prima di iniziare e durante l'assunzione di ACTOS
• Il medico dovrebbe anche eseguire il test dell'emoglobina A1C per verificare quanto bene il livello di zucchero nel sangue è controllato con ACTOS
• Il medico dovrebbe controllare regolarmente i tuoi occhi mentre prendi ACTOS

Quali sono i possibili effetti collaterali di ACTOS?

ACTOS può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• Vedi "Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere su ACTOS?"
• basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Questo può accadere se salti i pasti, se usi anche un altro medicinale che abbassa la glicemia o se hai determinati problemi medici. Se il livello di zucchero nel sangue è troppo basso, possono verificarsi stordimento, vertigini, tremori o fame. Chiama il tuo medico se i livelli di zucchero nel sangue sono un problema per te
• problemi al fegato. Chiama subito il medico se hai:
  • nausea o vomito
  • mal di stomaco
  • stanchezza insolita o inspiegabile
  • perdita di appetito
  • urina scura
  • ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi
• cancro alla vescica. Potrebbe esserci una maggiore possibilità di avere un cancro alla vescica quando assume ACTO. Non dovresti assumere ACTOS 15 mg se stai ricevendo un trattamento per il cancro alla vescica. Informi immediatamente il medico se presenta uno dei seguenti sintomi di cancro alla vescica:
  • sangue o un colore rosso nelle urine
  • un aumentato bisogno di urinare
  • dolore mentre urina
• ossa rotte (fratture). Di solito nella mano, nella parte superiore del braccio o nel piede nelle donne. Parlate con il vostro medico per consigli su come mantenere le ossa sane.
• malattia oculare diabetica con gonfiore nella parte posteriore dell'occhio (edema maculare).
Informi immediatamente il medico se si verificano cambiamenti nella vista. Il medico dovrebbe controllare regolarmente i tuoi occhi
• rilascio di un uovo da un'ovaia in una donna (ovulazione) che porta alla gravidanza. L'ovulazione può verificarsi quando le donne in premenopausa che non hanno periodi mensili regolari assumono ACTOS. Questo può aumentare le tue possibilità di rimanere incinta

Gli effetti collaterali più comuni di ACTOS includono:

• sintomi simili al raffreddore (infezione delle vie respiratorie superiori)
• male alla testa
• sinusite
• dolore muscolare
• mal di gola

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti gli effetti collaterali di ACTOS. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come devo conservare ACTOS 15mg?

• Conservare ACTOS 15mg a una temperatura compresa tra 68°F e 77°F (da 20°C a 25°C). Conservare ACTOS nel contenitore originale e proteggere dalla luce
• Tenere il flacone di ACTOS ben chiuso e mantenere le compresse asciutte
• Tenere ACTOS e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di ACTOS

Talvolta i medicinali vengono prescritti per scopi diversi da quelli elencati in una Guida ai farmaci. Non utilizzare ACTOS per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non somministrare ACTOS ad altre persone, anche se hanno i tuoi stessi sintomi. Potrebbe danneggiarli.

Questa Guida ai farmaci riassume le informazioni più importanti su ACTOS. Se desideri maggiori informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su ACTOS che è scritto per gli operatori sanitari. Per ulteriori informazioni, visitare www.actos.com o chiamare il numero 1-877-825-3327.

Quali sono gli ingredienti di ACTOS 15mg?

Ingrediente attivo: pioglitazone Ingredienti inattivi: lattos 15mge monoidrato, idrossipropilcellulosa, carbossimetilcellulosa calcio e magnesio stearato

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration statunitense.