Aceon 2mg, 4mg, 8mg Perindopril Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.

Che cos'è Aceon 4mg e come si usa?

Aceon 8mg è un medicinale soggetto a prescrizione medica usato per trattare i sintomi della pressione alta (ipertensione) e della malattia coronarica stabile (CAD). Aceon può essere usato da solo o con altri farmaci.

Aceon appartiene a una classe di farmaci chiamati ACE Inibitori.

Non è noto se Aceon sia sicuro ed efficace nei bambini.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Aceon 4mg?

Aceon può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• orticaria,
• respirazione difficoltosa,
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola,
• debolezza,
• battito cardiaco lento o irregolare,
• svenimento,
• nausea,
• vomito,
• perdita di appetito,
• dolore addominale,
• ingiallimento degli occhi o della pelle (ittero),
• urina scura, e
• forti capogiri

Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali più comuni di Aceon 2mg includono:

• vertigini,
• stordimento,
• stanchezza, e
• tosse secca

Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Aceon. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

DESCRIZIONE

ACEON® (perindopril erbumine) Le compresse contengono il sale terz-butilammina del perindopril, l'estere etilico di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non sulfidrilico. Il perindopril erbumina è chimicamente descritto come acido (2S,3DS,7DS)-1-[(S)-N-[(S)-1-carbossi-butil]alanil]esaidro-2-indolinacarbossilico, 1-estere etilico, composto con terz-butilammina (1:1). La sua formula molecolare è C19H32N2O5C4H11N. La sua formula strutturale è:

Il perindopril erbumine è una polvere cristallina bianca con un peso molecolare di 368,47 (acido libero) o 441,61 (forma salina). È facilmente solubile in acqua (60% p/p), alcool e cloroformio.

Il perindopril è la forma acida libera del perindopril erbumina, è un pro-farmaco e metabolizzato in vivo mediante idrolisi del gruppo estere per formare perindoprilato, il metabolita biologicamente attivo.

ACEON è disponibile in dosaggi da 2 mg, 4 mg e 8 mg per somministrazione orale. Oltre al perindopril erbumina, ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: silice colloidale (idrofobica), lattosio, magnesio stearato e cellulosa microcristallina. Le compresse da 4 mg e 8 mg contengono anche ossido di ferro.

INDICAZIONI

Ipertensione

ACEON è indicato per il trattamento di pazienti con ipertensione essenziale. ACEON può essere usato da solo o somministrato con altre classi di antipertensivi, in particolare i diuretici tiazidici.

Malattia coronarica stabile

ACEON 8 mg è indicato per il trattamento di pazienti con malattia coronarica stabile per ridurre il rischio di mortalità cardiovascolare o infarto miocardico non fatale. ACEON può essere utilizzato con il trattamento convenzionale per la gestione della malattia coronarica, come la terapia antipiastrinica, antipertensiva o ipolipemizzante.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Ipertensione

Uso in pazienti ipertesi non complicati

Nei pazienti con ipertensione essenziale, la dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere titolata, secondo necessità, fino a un massimo di 16 mg al giorno. L'intervallo della dose di mantenimento abituale è compreso tra 4 mg e 8 mg somministrati come singola dose giornaliera o in due dosi divise.

Uso nei pazienti anziani

La dose giornaliera iniziale raccomandata di ACEON 4 mg per gli anziani è di 4 mg al giorno, somministrata in una o due dosi divise. L'esperienza con ACEON è limitata negli anziani a dosi superiori a 8 mg. Dosaggi superiori a 8 mg devono essere somministrati con un attento monitoraggio della pressione sanguigna e titolazione della dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Utilizzare con i diuretici

Nei pazienti che sono attualmente in trattamento con un diuretico, dopo la dose iniziale di ACEON può verificarsi ipotensione sintomatica. Considerare di ridurre la dose di diuretico prima di iniziare ACEON [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Malattia coronarica stabile

Nei pazienti con malattia coronarica stabile, ACEON 4 mg deve essere somministrato a una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno per 2 settimane, quindi aumentata come tollerato fino a una dose di mantenimento di 8 mg una volta al giorno. Nei pazienti anziani (di età superiore a 70 anni), ACEON deve essere somministrato in una dose di 2 mg una volta al giorno nella prima settimana, seguita da 4 mg una volta al giorno nella seconda settimana e 8 mg una volta al giorno per la dose di mantenimento, se tollerata.

Aggiustamento della dose nell'insufficienza renale e nella dialisi

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale. ACEON non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina

COME FORNITO

Forme di dosaggio e punti di forza

Le compresse sono oblunghe con un segno su un lato.

La compressa da 2 mg è bianca e sul lato senza punteggio è impresso "ACN 2".

La compressa da 4 mg è rosa e sul lato senza segni è inciso "ACN 4".

La compressa da 8 mg è color salmone e sul lato senza punteggio è impresso "ACN 8".

Stoccaggio e manipolazione

Le compresse sono oblunghe con un segno su un lato.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente controllata da 20° a 25°C (da 68° a 77°F) [vedi USP]. Proteggere dall'umidità.

Per ulteriori informazioni, si prega di chiamare il nostro dipartimento di comunicazione medica al numero verde 888-985-7657.

Prodotto da: Patheon Pharmaceuticals, Inc. Cincinnati, OH 45237 USA. Revisionato: settembre 2017

EFFETTI COLLATERALI

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di eventi avversi osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Esperienza di studi clinici

Le seguenti reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Reazioni anafilattoidi, incluso angioedema [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Ipotensione [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Neutropenia e agranulocitosi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Insufficienza renale [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Iperkaliemia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]
• Tosse [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

Ipertensione

ACEON 4 mg è stata valutata per la sicurezza in circa 3.400 pazienti con ipertensione negli studi clinici statunitensi e stranieri. I dati qui presentati si basano sui risultati dei 1.417 pazienti trattati con ACEON che hanno partecipato agli studi clinici negli Stati Uniti. Oltre 220 di questi pazienti sono stati trattati con ACEON® (perindopril erbumina) per almeno un anno.

Negli studi clinici statunitensi controllati con placebo, l'incidenza dell'interruzione prematura della terapia a causa di eventi avversi è stata del 6,5% nei pazienti trattati con ACEON 2 mg e del 6,7% nei pazienti trattati con placebo. Le cause più comuni erano tosse, mal di testa, astenia e vertigini.

Tra i 1.012 pazienti negli studi statunitensi controllati con placebo, la frequenza complessiva degli eventi avversi segnalati è stata simile nei pazienti trattati con ACEON e in quelli trattati con placebo (circa il 75% in ciascun gruppo). Gli unici eventi avversi la cui incidenza con ACEON 4 mg è stata almeno del 2% maggiore rispetto al placebo sono stati tosse (12% contro 4,5%) e mal di schiena (5,8% contro 3,1%).

Il capogiro non è stato riportato più frequentemente nel gruppo perindopril (8,2%) rispetto al gruppo placebo (8,5%), ma la sua probabilità aumentava con la dose, suggerendo una relazione causale con perindopril.

Malattia coronarica stabile

Perindopril è stata valutata per la sicurezza in EUROPA, uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 12.218 pazienti con malattia coronarica stabile. Il tasso complessivo di interruzione è stato di circa il 22% con il farmaco e il placebo. Le ragioni mediche più comuni per l'interruzione del trattamento che erano più frequenti con perindopril rispetto al placebo sono state tosse, intolleranza ai farmaci e ipotensione.

Esperienza di post marketing

Le segnalazioni volontarie di eventi avversi in pazienti che assumono ACEON che sono state ricevute dall'introduzione sul mercato e non hanno una relazione causale sconosciuta con ACEON 8 mg includono: arresto cardiaco, polmonite eosinofila, neutropenia/agranulocitosi, pancitopenia, anemia (inclusa emolitica e aplastica), trombocitopenia, insufficienza renale, nefrite, insufficienza epatica, ittero (epatocellulare o colestatico), iponatriemia sintomatica, pemfigoide bolloso, pemfigo, pancreatite acuta, cadute, psoriasi, dermatite esfoliativa e una sindrome che può includere: artralgia/artrite, vasculite, sierosite, mialgia, febbre , rash o altre manifestazioni dermatologiche, un anticorpo antinucleare positivo (ANA), leucocitosi, eosinofilia o un'elevata velocità di eritrosedimentazione (VES).

Risultati dei test clinici di laboratorio

Ematologia

Piccole diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito si verificano frequentemente nei pazienti ipertesi trattati con ACEON 8 mg, ma raramente sono di importanza clinica. Negli studi clinici controllati, nessun paziente è stato interrotto dalla terapia a causa dello sviluppo di anemia. La leucopenia (compresa la neutropenia) è stata osservata nello 0,1% dei pazienti negli studi clinici statunitensi [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Test di funzionalità epatica

Negli studi clinici controllati con placebo sono stati osservati aumenti di ALT (1,6% ACEON contro 0,9% placebo) e AST (0,5% ACEON 2 mg contro 0,4% placebo). Gli aumenti sono stati generalmente lievi e transitori e si sono risolti dopo l'interruzione della terapia.

INTERAZIONI DI DROGA

Diuretici

pazienti che assumono diuretici, e specialmente quelli che hanno iniziato di recente, possono occasionalmente manifestare un'eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l'inizio della terapia con ACEON. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta al minimo diminuendo o interrompendo la dose del diuretico o aumentando l'assunzione di sale prima dell'inizio del trattamento con perindopril. Se la terapia diuretica non può essere modificata, fornire uno stretto controllo medico con la prima dose di ACEON, per almeno due ore e fino a quando la pressione sanguigna non si è stabilizzata per un'altra ora [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

La velocità e l'entità dell'assorbimento e dell'eliminazione del perindopril non sono influenzate dai diuretici concomitanti. Tuttavia, la biodisponibilità del perindoprilato è stata ridotta dai diuretici e ciò è stato associato a una diminuzione dell'inibizione plasmatica dell'ACE.

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio

ACEON 8 mg può aumentare il potassio sierico a causa del suo potenziale di diminuzione della produzione di aldosterone. L'uso di diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene e altri), integratori di potassio o altri farmaci in grado di aumentare il potassio sierico (indometacina, eparina, ciclosporina e altri) può aumentare il rischio di iperkaliemia. Pertanto, se è indicato l'uso concomitante di tali agenti, monitorare frequentemente il potassio sierico del paziente.

Litio

Sono stati segnalati aumento del litio sierico e sintomi di tossicità da litio in pazienti sottoposti a terapia concomitante con litio e ACE-inibitori. Si raccomanda un monitoraggio frequente della concentrazione sierica di litio. L'uso di un diuretico può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità da litio.

Oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi includono rossore al viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE-inibitori, incluso ACEON.

Digossina

Uno studio farmacocinetico controllato non ha mostrato alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina quando somministrato in concomitanza con ACEON, ma non è stato escluso un effetto della digossina sulla concentrazione plasmatica di perindopril/perindoprilato.

Gentamicina

I dati sugli animali hanno suggerito la possibilità di interazione tra perindopril e gentamicina. Tuttavia, questo non è stato studiato negli studi sull'uomo.

Agenti antinfiammatori non steroidei inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2)

Nei pazienti anziani, ipovolemia (compresi quelli in terapia con diuretici) o con funzionalità renale compromessa, la co-somministrazione di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, con ACE inibitori, incluso perindopril, può causare un deterioramento della funzione renale , inclusa la possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzione renale nei pazienti che ricevono perindopril e terapia con FANS.

L'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori, incluso il perindopril, può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina (RAS)

Il doppio blocco del RAS con bloccanti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori o aliskiren è associato ad un aumento del rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei pazienti che ricevono la combinazione di due inibitori del RAS non ottiene alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia. In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Monitorare attentamente la pressione sanguigna, la funzione renale e gli elettroliti nei pazienti in trattamento con ACEON 2 mg e altri agenti che agiscono sul RAS.

Non co-somministrare aliskiren con ACEON 8 mg in pazienti con diabete. Evitare l'uso di aliskiren con ACEON 2 mg in pazienti con insufficienza renale (GFR

Inibitori di mTOR

pazienti che assumono una terapia concomitante con un inibitore di mTOR (mammalian target of rapamicina) possono essere ad aumentato rischio di angioedema [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

Inibitore della neprilisina

I pazienti che assumono in concomitanza inibitori della neprilisina possono essere ad aumentato rischio di angioedema. [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI ]

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Reazioni anafilattoidi e possibilmente correlate

Presumibilmente poiché gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina influenzano il metabolismo di eicosanoidi e polipeptidi, inclusa la bradichinina endogena, i pazienti che ricevono ACE inibitori (incluso ACEON) possono essere soggetti a una varietà di eventi avversi, alcuni dei quali gravi. I pazienti neri che ricevono ACE-inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai non neri.

Angioedema della testa e del collo

Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso ACEON (0,1% dei pazienti trattati con ACEON negli studi clinici statunitensi). L'angioedema associato al coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe può essere fatale. In questi casi, interrompere immediatamente il trattamento con ACEON e osservare fino alla scomparsa del gonfiore. Quando sembra probabile che il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe causi ostruzione delle vie aeree, somministrare tempestivamente una terapia appropriata, come una soluzione di epinefrina sottocutanea 1:1000 (da 0,3 a 0,5 ml).

I pazienti che assumono una terapia concomitante con un inibitore di mTOR (p. es., temsirolimus) o un inibitore della neprilisina possono essere ad aumentato rischio di angioedema [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con ACE-inibitori è stato riportato angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c'era una precedente storia di angioedema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato mediante procedure che includevano la TC addominale o l'ecografia, o durante un intervento chirurgico, e i sintomi si sono risolti dopo l'interruzione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Ipotensione

ACEON 4 mg può causare ipotensione sintomatica. ACEON è stato associato a ipotensione nello 0,3% dei pazienti ipertesi non complicati negli studi statunitensi controllati con placebo. I sintomi correlati all'ipotensione ortostatica sono stati riportati in un altro 0,8% dei pazienti.

È più probabile che si verifichi ipotensione sintomatica in pazienti che hanno subito una deplezione di volume o sali a causa di una prolungata terapia diuretica, restrizione di sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Gli ACE-inibitori possono causare ipotensione eccessiva e possono essere associati a oliguria o azotemia e, raramente, a insufficienza renale acuta e morte. Nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, un'eccessiva caduta della pressione sanguigna potrebbe causare un infarto del miocardio o un accidente cerebrovascolare.

Nei pazienti a rischio di eccessiva ipotensione, la terapia con ACEON deve essere iniziata sotto stretto controllo medico. I pazienti devono essere seguiti attentamente per le prime due settimane di trattamento e ogni volta che la dose di ACEON 2 mg e/o di diuretico viene aumentata.

Se si verifica un'eccessiva ipotensione, il paziente deve essere posto immediatamente in posizione supina e, se necessario, trattato con un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Il trattamento con ACEON 4 mg di solito può essere continuato dopo il ripristino del volume e della pressione sanguigna.

Neutropenia/Agranulocitosi

Gli ACE-inibitori sono stati associati ad agranulocitosi e depressione del midollo osseo, più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale, in particolare nei pazienti con una malattia vascolare del collagene come il lupus eritematoso sistemico o la sclerodermia.

Tossicità fetale

Gravidanza Categoria D

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. L'oligoidramnios risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali comprendono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere ACEON 4 mg il prima possibile [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Funzione renale compromessa

Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei soggetti predisposti possono essere previste alterazioni della funzione renale. La funzionalità renale deve essere monitorata periodicamente nei pazienti che ricevono ACEON [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ], [vedere INTERAZIONI DI DROGA ].

Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensinaldosterone, il trattamento con ACE inibitori, incluso ACEON, può essere associato a oliguria, azotemia progressiva e, raramente, insufficienza renale acuta e morte.

Nei pazienti ipertesi con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale, possono verificarsi aumenti dell'azotemia e della creatinina sierica; generalmente reversibile con l'interruzione dell'ACE-inibitore. In tali pazienti, la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia.

Alcuni pazienti trattati con ACEON hanno sviluppato aumenti lievi e transitori dell'azoto ureico e della creatinina sierica, specialmente in quelli trattati contemporaneamente con un diuretico.

Iperkaliemia

Aumenti del potassio sierico sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso ACEON. La maggior parte dei casi erano valori singoli isolati che non apparivano clinicamente rilevanti e raramente erano causa di astinenza. I fattori di rischio per lo sviluppo dell'iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e l'uso concomitante di agenti come diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e/o sostituti del sale contenenti potassio [vedi INTERAZIONI DI DROGA ].

Il potassio sierico deve essere monitorato periodicamente nei pazienti che ricevono ACEON.

Tosse

Presumibilmente a causa dell'inibizione della degradazione della bradichinina endogena, con tutti gli ACE inibitori è stata segnalata tosse non produttiva persistente, che generalmente si risolve dopo l'interruzione della terapia. Considerare la tosse indotta da ACE inibitori nella diagnosi differenziale della tosse.

Insufficienza epatica

Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e talvolta alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è compreso. I pazienti che assumono ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l'ACE-inibitore e ricevere un adeguato follow-up medico.

Chirurgia/anestesia

Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico o durante l'anestesia con agenti che producono ipotensione, ACEON può bloccare la formazione di angiotensina II che altrimenti si verificherebbe in seguito al rilascio compensatorio di renina. L'ipotensione attribuibile a questo meccanismo può essere corretta mediante l'espansione del volume.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenicità

Nessuna evidenza di effetto cancerogeno è stata osservata in studi su ratti e topi quando il perindopril è stato somministrato a dosaggi fino a 20 volte (mg/kg) o da 2 a 4 volte (mg/m2) le dosi cliniche massime proposte (16 mg/giorno) per 104 settimane.

Mutagenesi

Non è stato rilevato alcun potenziale genotossico per ACEON, perindoprilato e altri metaboliti in varie indagini in vitro e in vivo, tra cui il test di Ames, il test Saccharomyces cerevisiae D4, linfociti umani in coltura, test TK ± linfoma di topo, test del micronucleo di topo e ratto e criceto cinese dosaggio del midollo osseo.

Compromissione della fertilità

Non vi è stato alcun effetto significativo sulla prestazione riproduttiva o sulla fertilità nel ratto somministrato fino a 30 volte (mg/kg) o 6 volte (mg/m2) il dosaggio clinico massimo proposto di ACEON 2 mg durante il periodo di spermatogenesi nei maschi o oogenesi e gestazione nelle femmine.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria D [vedi SCATOLA ATTENZIONE e AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. L'oligoidramnios risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali comprendono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere ACEON il prima possibile. Questi esiti avversi sono solitamente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso di antipertensivi nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi.

Un'appropriata gestione dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre che per il feto.

Nel caso insolito in cui non vi sia un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che influiscono sul sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere ACEON 2 mg, a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti e i medici devono essere consapevoli, tuttavia, che l'oligoidramnios potrebbe non comparire fino a quando il feto non ha subito una lesione irreversibile. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione in utero ad ACEON per ipotensione, oliguria e iperkaliemia [vedi Uso pediatrico ].

La radioattività è stata rilevabile nei feti dopo la somministrazione di 14C-perindopril a ratti gravidi.

Madri che allattano

Il latte di ratti in allattamento conteneva radioattività dopo la somministrazione di 14C-perindopril. Non è noto se il perindopril sia secreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono secreti nel latte materno, occorre prestare attenzione quando ACEON viene somministrato alle madri che allattano.

Uso pediatrico

Neonati con una storia di esposizione in utero ad ACEON

Se si verifica oliguria o ipotensione, dirigere l'attenzione sul supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Possono essere necessarie trasfusioni di scambio o dialisi come mezzo per invertire l'ipotensione e/o sostituire la funzionalità renale alterata. Il perindopril, che attraversa la placenta, può essere teoricamente rimosso dalla circolazione neonatale con questi mezzi, ma l'esperienza limitata non ha dimostrato che tale rimozione sia fondamentale per il trattamento di questi bambini.

La sicurezza e l'efficacia di ACEON 8 mg nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

L'effetto medio di perindopril sulla pressione sanguigna era leggermente inferiore nei pazienti di età superiore ai 60 anni rispetto ai pazienti più giovani, sebbene la differenza non fosse significativa. Le concentrazioni plasmatiche di perindopril e perindoprilato erano aumentate nei pazienti anziani rispetto alle concentrazioni nei pazienti più giovani. Nessun effetto avverso è stato chiaramente aumentato nei pazienti più anziani, ad eccezione di capogiri e possibilmente eruzione cutanea.

Iniziare con una dose bassa e titolare lentamente secondo necessità. Monitorare le vertigini a causa del potenziale rischio di cadute.

L'esperienza con ACEON 8 mg nei pazienti anziani a dosi giornaliere superiori a 8 mg è limitata.

Insufficienza renale

Un aggiustamento del dosaggio può essere necessario nei pazienti con insufficienza renale [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e FARMACOLOGIA CLINICA ].

Insufficienza epatica

La biodisponibilità del perindoprilato è aumentata nei pazienti con funzionalità epatica compromessa [vedi FARMACOLOGIA CLINICA ].

OVERDOSE

Negli animali, dosi di perindopril fino a 2.500 mg/kg nei topi, 3.000 mg/kg nei ratti e 1.600 mg/kg nei cani non sono risultate letali. Le esperienze passate erano scarse, ma suggerivano che anche il sovradosaggio con altri ACE-inibitori fosse abbastanza ben tollerato dagli esseri umani. La manifestazione più probabile è l'ipotensione e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La terapia con l'ACE-inibitore deve essere interrotta e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione. La disidratazione, lo squilibrio elettrolitico e l'ipotensione devono essere trattati con procedure stabilite.

Tra i casi segnalati di sovradosaggio di perindopril, i pazienti noti per aver ingerito una dose da 80 mg a 120 mg hanno richiesto ventilazione assistita e supporto circolatorio. Un altro paziente ha sviluppato ipotermia, arresto circolatorio ed è deceduto in seguito all'ingestione di fino a 180 mg di perindopril. L'intervento per il sovradosaggio di perindopril può richiedere un sostegno vigoroso.

Le determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di perindopril e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili e tali determinazioni non hanno, in ogni caso, alcun ruolo stabilito nella gestione del sovradosaggio di perindopril.

Non sono disponibili dati che suggeriscano manovre fisiologiche (p. es., manovre per modificare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione del perindopril e dei suoi metaboliti. Il perindopril può essere rimosso mediante emodialisi, con una clearance di 52 ml/min per perindopril e 67 ml/min per perindoprilato.

L'angiotensina II potrebbe presumibilmente fungere da antidoto antagonista specifico nella stabilizzazione del sovradosaggio di perindopril, ma l'angiotensina II non è essenzialmente disponibile al di fuori delle strutture di ricerca sparse. Poiché l'effetto ipotensivo di perindopril si ottiene attraverso la vasodilatazione e un'efficace ipovolemia, è ragionevole trattare il sovradosaggio di perindopril mediante infusione di normale soluzione salina.

CONTROINDICAZIONI

ACEON® (perindopril erbumina) è controindicato nei pazienti noti per essere ipersensibili (incluso angioedema) a questo prodotto o a qualsiasi altro ACE inibitore. ACEON 4 mg è anche controindicato nei pazienti con angioedema ereditario o idiopatico.

Non co-somministrare aliskiren con ACEON in pazienti con diabete. [vedere INTERAZIONI DI DROGA ]

ACEON è controindicato in associazione con un inibitore della neprilisina (p. es., sacubitril). Non somministrare ACEON 8 mg entro 36 ore dal passaggio a o da sacubitril/valsartan, un inibitore della neprilisina [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI ].

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

ACEON® (perindopril erbumine) è un profarmaco del perindoprilato, che inibisce l'ACE in soggetti umani e animali. Si ritiene che il meccanismo attraverso il quale il perindoprilato abbassa la pressione sanguigna sia principalmente l'inibizione dell'attività dell'ACE. L'ACE è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione del decapeptide inattivo, l'angiotensina I, nel vasocostrittore, l'angiotensina II. L'angiotensina II è un potente vasocostrittore periferico, che stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e fornisce un feedback negativo sulla secrezione di renina. L'inibizione dell'ACE determina una diminuzione dell'angiotensina II plasmatica, con conseguente diminuzione della vasocostrizione, aumento dell'attività della renina plasmatica e diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultimo provoca diuresi e natriuresi e può essere associato a un piccolo aumento del potassio sierico.

L'ACE è identico alla chinasi II, un enzima che degrada la bradichinina. Resta da chiarire se l'aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasodepressore, abbia un ruolo negli effetti terapeutici di ACEON 4 mg.

Sebbene si ritenga che il principale meccanismo di perindopril nella riduzione della pressione sanguigna sia il sistema renina-angiotensinaldosterone, gli ACE-inibitori hanno qualche effetto anche nell'apparente ipertensione a bassa renina. Il perindopril è stato studiato in relativamente pochi pazienti neri, di solito una popolazione a basso contenuto di renina, e la risposta media della pressione diastolica al perindopril è stata circa la metà della risposta osservata nei pazienti non neri, un risultato coerente con la precedente esperienza con altri ACE inibitori.

Farmacodinamica

Dopo la somministrazione di perindopril, l'ACE viene inibito in modo correlato alla dose e alla concentrazione ematica, con l'inibizione massima dell'80-90% raggiunta da 8 mg che persiste per 10-12 ore. L'inibizione dell'ACE nelle 24 ore è di circa il 60% dopo queste dosi. Il grado di inibizione dell'ACE raggiunto da una data dose sembra diminuire nel tempo (l'ID50 aumenta). La risposta pressoria a un'infusione di angiotensina I è ridotta dal perindopril, ma questo effetto non è persistente come l'effetto sull'ACE; c'è circa il 35% di inibizione a 24 ore dopo una dose di 12 mg.

Farmacocinetica

Assorbimento

La somministrazione orale di ACEON determina concentrazioni plasmatiche di picco che si verificano a circa 1 ora. La biodisponibilità orale assoluta di perindopril è di circa il 75%. Dopo l'assorbimento, circa il 30-50% del perindopril disponibile a livello sistemico viene idrolizzato nel suo metabolita attivo, perindoprilato, che ha una biodisponibilità media di circa il 25%. Le concentrazioni plasmatiche di picco di perindoprilato vengono raggiunte da 3 a 7 ore dopo la somministrazione di perindopril. La somministrazione orale di ACEON 8 mg con il cibo non riduce significativamente la velocità o l'entità dell'assorbimento di perindopril rispetto allo stato di digiuno. Tuttavia, l'entità della biotrasformazione del perindopril nel metabolita attivo, perindoprilato, si riduce di circa il 43%, determinando una riduzione della curva di inibizione dell'ACE plasmatico di circa il 20%, probabilmente clinicamente insignificante. Negli studi clinici, il perindopril è stato generalmente somministrato a digiuno.

Con dosi di 4 mg, 8 mg e 16 mg di ACEON, Cmax e AUC di perindopril e perindoprilato aumentano in modo proporzionale alla dose sia dopo una singola somministrazione orale che allo stato stazionario durante un regime a dosi multiple una volta al giorno.

Distribuzione

Circa il 60% del perindopril circolante è legato alle proteine plasmatiche e solo il 10-20% del perindoprilato è legato. Pertanto, non sono previste interazioni farmacologiche mediate dagli effetti sul legame proteico.

Metabolismo ed eliminazione

Dopo la somministrazione orale, il perindopril mostra una farmacocinetica multicompartimentale che include un compartimento dei tessuti profondi (siti di legame dell'ACE). L'emivita media di perindopril associata alla maggior parte della sua eliminazione è di circa 0,8-1 ora.

Il perindopril è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale, con solo il 4-12% della dose recuperata immodificata nelle urine. Sono stati identificati sei metaboliti risultanti da idrolisi, glucuronidazione e ciclizzazione tramite disidratazione. Questi includono l'ACE-inibitore attivo, perindoprilato (perindopril idrolizzato), perindopril e perindoprilat glucuronidi, perindopril disidratato e diastereoisomeri di perindoprilato disidratato. Nell'uomo, l'esterasi epatica sembra essere responsabile dell'idrolisi del perindopril.

Il metabolita attivo, perindoprilato, mostra anche una farmacocinetica multicompartimentale dopo la somministrazione orale di ACEON. La formazione di perindoprilato è graduale con picchi di concentrazione plasmatica che si verificano tra 3 e 7 ore. Il successivo calo della concentrazione plasmatica mostra un'emivita media apparente da 3 a 10 ore per la maggior parte dell'eliminazione, con un'emivita di eliminazione terminale prolungata da 30 a 120 ore risultante dalla lenta dissociazione del perindoprilato dal legame ACE plasma/tessuto siti. Durante la somministrazione orale ripetuta di perindopril una volta al giorno, il perindoprilato si accumula da 1,5 a 2 volte e raggiunge i livelli plasmatici allo stato stazionario in 3-6 giorni. La clearance del perindoprilato e dei suoi metaboliti è quasi esclusivamente renale.

Anziano

Le concentrazioni plasmatiche di perindopril e perindoprilato nei pazienti anziani (di età superiore a 70 anni) sono circa il doppio di quelle osservate nei pazienti più giovani, riflettendo sia l'aumentata conversione di perindopril in perindoprilato che la ridotta escrezione renale di perindoprilato [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Arresto cardiaco

La clearance del perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con conseguente aumento dell'AUC dell'intervallo tra le dosi del 40%.

Insufficienza renale

Con dosi di perindopril da 2 mg a 4 mg, l'AUC di perindoprilato aumenta con la diminuzione della funzione renale. A una clearance della creatinina compresa tra 30 e 80 ml/min, l'AUC è circa il doppio rispetto a 100 ml/min. Quando la clearance della creatinina scende al di sotto di 30 ml/min, l'AUC aumenta in modo più marcato.

In un numero limitato di pazienti studiati, la clearance del perindopril mediante dialisi variava da circa 40 a 80 ml/min. La clearance del perindoprilato mediante dialisi variava da circa 40 a 90 ml/min [vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ].

Insufficienza epatica

La biodisponibilità del perindoprilato è aumentata nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Le concentrazioni plasmatiche di perindoprilato nei pazienti con funzionalità epatica compromessa erano circa il 50% superiori a quelle osservate in soggetti sani o pazienti ipertesi con funzionalità epatica normale.

Studi clinici

Ipertensione

Negli studi controllati con placebo di perindopril in monoterapia (da 2 mg a 16 mg una volta al giorno) in pazienti con una pressione sanguigna media di circa 150/100 mmHg, 2 mg hanno avuto scarso effetto, ma dosi da 4 mg a 16 mg hanno abbassato la pressione sanguigna. Le dosi da 8 mg e 16 mg erano indistinguibili ed entrambe hanno avuto un effetto maggiore rispetto alla dose da 4 mg. In questi studi, dosi di 8 mg e 16 mg al giorno hanno dato riduzioni della pressione sanguigna in posizione supina da 9 a 15/5 a 6 mmHg. Quando sono state confrontate le dosi una volta al giorno e due volte al giorno, il regime di dosaggio due volte al giorno era generalmente leggermente superiore, ma di non più di circa 0,5 mmHg a 1 mmHg. Dopo dosi da 2 mg a 16 mg di perindopril, gli effetti minimi della pressione arteriosa sistolica e diastolica erano circa dal 75 al 100% degli effetti di picco.

Gli effetti di perindopril sulla pressione sanguigna sono stati simili quando somministrato da solo o in un background di 25 mg di idroclorotiazide. In generale, l'effetto di perindopril si è manifestato tempestivamente, con effetti leggermente aumentati nell'arco di diverse settimane.

Non sono stati condotti studi formali di interazione di ACEON® (perindopril erbumine) con agenti antipertensivi diversi dai tiazidici. L'esperienza limitata in studi controllati e non controllati che somministrano ACEON 2 mg in concomitanza con un calcio-antagonista, un diuretico dell'ansa o una tripla terapia (beta-bloccante, vasodilatatore e un diuretico), non suggerisce alcuna interazione inaspettata. In generale, gli ACE-inibitori hanno effetti meno che additivi quando somministrati con beta-bloccanti adrenergici, presumibilmente perché entrambi agiscono in parte attraverso il sistema renina-angiotensina.

In studi non controllati su pazienti con diabete insulino-dipendente, il perindopril non sembrava influenzare il controllo glicemico. Nell'uso a lungo termine, in questi pazienti non è stato osservato alcun effetto sull'escrezione di proteine urinarie.

L'efficacia di ACEON 4 mg non è stata influenzata dal sesso ed è risultata meno efficace nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Nei pazienti anziani (maggiore o uguale a 60 anni), l'effetto pressorio medio era leggermente inferiore rispetto ai pazienti più giovani, sebbene la differenza non fosse significativa.

Malattia coronarica stabile

Lo studio EURopean Sulla riduzione degli eventi cardiaci con Perindopril nella malattia coronarica stabile (EUROPA) è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su 12.218 pazienti che presentavano evidenza di malattia coronarica stabile senza insufficienza cardiaca clinica. I pazienti avevano evidenza di malattia coronarica documentata da un precedente infarto miocardico più di 3 mesi prima dello screening, rivascolarizzazione coronarica più di 6 mesi prima dello screening, evidenza angiografica di stenosi (restringimento di almeno il 70% di una o più arterie coronarie principali) o stress positivo test negli uomini con una storia di dolore toracico. Dopo un periodo di rodaggio di 4 settimane durante il quale tutti i pazienti hanno ricevuto perindopril da 2 mg a 8 mg, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a perindopril 8 mg una volta al giorno (n=6.110) o al placebo corrispondente (n=6.108). Il follow-up medio è stato di 4,2 anni. Lo studio ha esaminato gli effetti a lungo termine del perindopril sul tempo al primo evento di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o arresto cardiaco in pazienti con malattia coronarica stabile.

L'età media dei pazienti era di 60 anni; L'85% era di sesso maschile, il 92% stava assumendo inibitori piastrinici, il 63% stava assumendo β-bloccanti e il 56% stava assumendo una terapia ipolipemizzante. Lo studio EUROPA ha mostrato che il perindopril ha ridotto significativamente il rischio relativo per gli eventi dell'endpoint primario (Tabella 1). Questo effetto benefico è in gran parte attribuibile ad una riduzione del rischio di infarto miocardico non fatale. Questo effetto benefico del perindopril sull'outcome primario era evidente dopo circa un anno di trattamento (Figura 1). L'esito è stato simile in tutti i sottogruppi predefiniti per età, malattia sottostante o terapia concomitante (Figura 2).

Figura 1. Tempo alla prima occorrenza dell'endpoint primario

Figura 2. Effetto benefico del trattamento con perindopril sull'endpoint primario in sottogruppi predefiniti

INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Le pazienti in età fertile devono essere informate delle conseguenze dell'esposizione ad ACEON 2 mg durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che stanno pianificando una gravidanza. Le pazienti devono essere invitate a riferire le gravidanze al proprio medico il prima possibile.

Dire ai pazienti di segnalare tempestivamente qualsiasi indicazione di infezione (p. es., mal di gola, febbre) che potrebbe essere un segno di neutropenia.