Theo-24 200mg Theophylline Uso, Effetti Collaterali e Dosaggio. Prezzo in farmacia online. Farmaci generici senza ricetta.
Che cos'è Theo-24 200mg e come si usa?
Theo-24 200mg è un medicinale da prescrizione usato per trattare i sintomi di asma, bronchite ed enfisema. Theo-24 200mg può essere usato da solo o con altri farmaci.
Theo-24 appartiene a una classe di farmaci chiamati Xanthine Derivatives; Inibitori dell'enzima fosfodiesterasi, non selettivi.
Quali sono i possibili effetti collaterali di Theo-24 200mg?
Theo-24 può causare gravi effetti collaterali tra cui:
- orticaria,
- respirazione difficoltosa,
- gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola,
- vomito grave o continuo,
- mal di testa continuo,
- difficoltà a dormire,
- battiti cardiaci rapidi,
- crisi,
- nuovi segni o malattie,
- febbre,
- crampi alle gambe,
- stipsi,
- battiti cardiaci irregolari,
- svolazzando nel tuo petto,
- aumento della sete o della minzione,
- Intorpidimento o formicolio,
- debolezza muscolare,
- sensazione di torpore,
- aumento della sete,
- aumento della minzione,
- secchezza delle fauci, e
- odore di alito fruttato
Chiedi immediatamente assistenza medica, se hai uno dei sintomi sopra elencati.
Gli effetti collaterali più comuni di Theo-24 includono:
- nausea,
- vomito,
- diarrea,
- male alla testa,
- problemi di sonno (insonnia),
- tremori,
- sudorazione,
- irrequietezza, e
- irritabilità
Informi il medico se ha qualche effetto collaterale che ti infastidisce o che non scompare.
Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Theo-24. Per ulteriori informazioni, chiedi al tuo medico o al farmacista.
Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.
DESCRIZIONE
Teofillina
La teofillina è strutturalmente classificata come metilxantina. Si presenta come una polvere cristallina bianca, inodore, dal sapore amaro. La teofillina anidra ha il nome chimico 1H-Purina-2,6-dione, 3,7-diidro-1,3-dimetil-, ed è rappresentata dalla seguente formula strutturale:
La formula molecolare della teofillina anidra è C7H8N4O2 con un peso molecolare di 180,17.
Theo-24 (teofillina capsula anidra) ® è disponibile sotto forma di capsule destinate alla somministrazione orale, contenenti 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg di teofillina anidra per capsula, in una formulazione a rilascio prolungato che consente un dosaggio di 24 ore intervallo per i pazienti appropriati. Gli ingredienti inattivi sono inchiostro commestibile (che contiene ossido di ferro nero sintetico, FD&C Blue n. 1, FD&C Blue n. 2, FD&C Yellow n. 6, D&C Yellow n. 10, FD&C Red n. 40), etilcellulosa, gelatina, smalto farmaceutico , biossido di silicio colloidale, amido, saccarosio, talco, biossido di titanio e agenti coloranti: 100 mg-include FD&C Yellow No. 6; 200 mg-FD&C Rosso n. 3 e D&C Giallo n. 10; 300 mg-FD&C Blu n. 1 e FD&C Rosso n. 40; 400 mg-FD&C Rosso n. 40 e D&C Rosso n. 28.
Le capsule a rilascio prolungato Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® soddisfano il test di rilascio di farmaci 6 come pubblicato nell'attuale monografia USP per le capsule a rilascio prolungato di teofillina.
INDICAZIONI
La teofillina è indicata per il trattamento dei sintomi e dell'ostruzione reversibile del flusso aereo associati all'asma cronico e ad altre malattie polmonari croniche, ad es. enfisema e bronchite cronica.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE
considerazioni generali
Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ®, come altri prodotti a base di teofillina a rilascio prolungato, è destinato a pazienti con sintomi relativamente continui o ricorrenti che hanno la necessità di mantenere i livelli sierici terapeutici di teofillina. Non è destinato a pazienti che manifestano un episodio acuto di broncospasmo (associato ad asma, bronchite cronica o enfisema). Tali pazienti richiedono un rapido sollievo dei sintomi e devono essere trattati con una preparazione di teofillina a rilascio immediato o per via endovenosa (o altri broncodilatatori) e non con prodotti a rilascio prolungato.
pazienti che metabolizzano la teofillina a una velocità normale o lenta sono candidati ragionevoli per la somministrazione una volta al giorno di Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ®. I pazienti che metabolizzano rapidamente la teofillina (p. es., i giovani, i fumatori e alcuni adulti non fumatori) e che presentano sintomi ripetutamente alla fine di un intervallo di somministrazione, richiederanno dosi maggiori somministrate una volta al giorno o, preferibilmente, è probabile che siano meglio controllati da un programma di dosaggio due volte al giorno. Quei pazienti che richiedono dosi giornaliere aumentate hanno maggiori probabilità di sperimentare differenze picco-valle relativamente ampie e possono essere candidati a un dosaggio due volte al giorno con Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ®.
I pazienti devono essere informati di assumere questo farmaco ogni mattina approssimativamente alla stessa ora e di non superare la dose prescritta.
Studi recenti suggeriscono che la somministrazione di prodotti a base di teofillina a rilascio prolungato durante la notte (dopo il pasto serale) determina concentrazioni sieriche di teofillina che non sono identiche a quelle registrate durante le ore di veglia e possono essere caratterizzate da livelli minimi precoci e picchi ritardati. Ciò sembra verificarsi indipendentemente dal fatto che il farmaco venga somministrato come prodotto a rilascio immediato, a rilascio prolungato o per via endovenosa. Per evitare questo fenomeno, quando vengono prescritte due dosi al giorno, si raccomanda di somministrare la seconda dose da 10 a 12 ore dopo la dose mattutina e prima del pasto serale.
Il cibo e la postura, insieme ai cambiamenti associati al ritmo circadiano, possono influenzare la velocità di assorbimento e/o la velocità di eliminazione della teofillina da forme di dosaggio a rilascio prolungato somministrate di notte. L'esatta relazione di questi e altri fattori con le concentrazioni sieriche notturne e il significato clinico di tali risultati richiedono ulteriori studi. Pertanto, non è raccomandato
Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® (se usato come prodotto una volta al giorno) da somministrare di notte.
I pazienti che richiedono una dose relativamente alta di teofillina (cioè una dose uguale o superiore a 900 mg o 13 mg/kg, a seconda di quale sia inferiore) non devono assumere Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® meno di 1 ora prima di un - pasto ricco di grassi poiché ciò può comportare un aumento significativo del livello sierico di picco e del grado di assorbimento della teofillina rispetto alla somministrazione a digiuno (vedi PRECAUZIONI, Interazioni farmaco/cibo ).
Il picco di concentrazione sierica di teofillina allo stato stazionario è una funzione della dose, dell'intervallo di somministrazione e della velocità di assorbimento e clearance della teofillina nel singolo paziente. A causa delle marcate differenze individuali nel tasso di clearance della teofillina, la dose richiesta per raggiungere un picco di concentrazione sierica di teofillina nell'intervallo 10-20 mcg/ml varia di quattro volte tra pazienti altrimenti simili in assenza di fattori noti per alterare la clearance della teofillina (p. es., 400-1600 mg/die negli adulti La dose di teofillina deve essere individualizzata sulla base delle misurazioni della concentrazione sierica di picco di teofillina al fine di ottenere una dose che fornisca il massimo beneficio potenziale con il minimo rischio di effetti avversi.
Gli effetti avversi transitori simili alla caffeina e le concentrazioni sieriche eccessive nei metabolizzatori lenti possono essere evitati nella maggior parte dei pazienti iniziando con una dose sufficientemente bassa e aumentando lentamente la dose, se ritenuto clinicamente indicato, con piccoli incrementi (vedere ). L'aumento della dose deve essere effettuato solo se il dosaggio precedente è ben tollerato e ad intervalli non inferiori a 3 giorni per consentire alle concentrazioni sieriche di teofillina di raggiungere il nuovo stato stazionario. L'aggiustamento del dosaggio deve essere guidato dalla misurazione della concentrazione sierica di teofillina (vedi PRECAUZIONI, Prove di Laboratorio e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI ). Gli operatori sanitari devono istruire i pazienti e gli operatori sanitari a interrompere qualsiasi dosaggio che causi effetti avversi, a sospendere il farmaco fino alla scomparsa di questi sintomi e quindi a riprendere la terapia a un dosaggio inferiore precedentemente tollerato (vedi AVVERTENZE ).
Se i sintomi del paziente sono ben controllati, non ci sono apparenti effetti avversi e non vi sono fattori intermedi che potrebbero alterare i requisiti di dosaggio (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI ), le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate a intervalli di 6 mesi per i bambini in rapida crescita e ad intervalli annuali per tutti gli altri. Nei pazienti in condizioni acute, le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate a intervalli frequenti, ad es. ogni 24 ore.
La teofillina si distribuisce scarsamente nel grasso corporeo, pertanto la dose in mg/kg deve essere calcolata sulla base del peso corporeo ideale. La tabella V contiene lo schema di titolazione del dosaggio di teofillina raccomandato per i pazienti in vari gruppi di età e circostanze cliniche. La tabella VI contiene raccomandazioni per l'aggiustamento del dosaggio di teofillina in base alle concentrazioni sieriche di teofillina. L'applicazione di queste raccomandazioni generali di dosaggio ai singoli pazienti deve tenere conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero fungere da limite massimo per gli aggiustamenti del dosaggio al fine di ridurre il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi associati ad ampi aumenti imprevisti della concentrazione sierica di teofillina.
B. Pazienti con fattori di rischio per una clearance ridotta, gli anziani (> 60 anni) e quelli in cui non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina:
Nei bambini di età compresa tra 12 e 15 anni, la dose finale di teofillina non deve superare i 16 mg/kg/die fino a un massimo di 400 mg/die in presenza di fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedi AVVERTENZE ) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
Negli adolescenti ≥ 16 anni e negli adulti, compresi gli anziani, la dose finale di teofillina non deve superare i 400 mg/die in presenza di fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedere AVVERTENZE ) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
* I pazienti con un metabolismo più rapido, clinicamente identificati da dosi richieste superiori alla media, devono ricevere una dose più piccola più frequentemente per prevenire sintomi di rottura derivanti da basse concentrazioni minime prima della dose successiva. Una formulazione a lento rilascio assorbita in modo affidabile ridurrà le fluttuazioni e consentirà intervalli di somministrazione più lunghi.
COME FORNITO
Theo-24 (teofillina anidra capsula) ® (teofillina anidra) è fornito in capsule a rilascio prolungato contenenti 100, 200, 300 o 400 mg di teofillina anidra.
Le capsule di Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® 100 mg sono di colore giallo-arancione e trasparente, con marcature Theo-24 (capsula anidra di teofillina), 100 mg, ucb e 2832, fornite come:
Magazzinaggio
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C (77 °F).
PER INFORMAZIONI MEDICHE Contatto: Dipartimento Affari Medici Telefono: (800) 477-7877, Fax: (770) 970-8859. Prodotto per: UCB Pharma, Inc. Smyrna, GA 30080. da Pfizer Pharmaceuticals LLC Caguas, PR 00725. 04/2005.
EFFETTI COLLATERALI
Le reazioni avverse associate alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di picco di teofillina sono SOVRADOSAGGIO ). Le reazioni avverse transitorie simili alla caffeina si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene iniziata a dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (p. es., > 300 mg/die negli adulti e > 12 mg/kg/die nei bambini di età superiore a 1 anno età). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti avversi simili alla caffeina possono alterare transitoriamente il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa risposta raramente persiste. L'inizio della terapia con teofillina a basse dosi con successiva lenta titolazione fino a una dose massima predeterminata correlata all'età ridurrà significativamente la frequenza di questi effetti avversi transitori (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V ). In una piccola percentuale di pazienti (
Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di teofillina
INTERAZIONI DI DROGA
Interazioni farmaco/farmaco
La teofillina interagisce con un'ampia varietà di farmaci. L'interazione può essere farmacodinamica, cioè alterazione della risposta terapeutica alla teofillina o ad un altro farmaco o insorgenza di effetti avversi senza variazione della concentrazione sierica di teofillina. Più frequentemente, tuttavia, l'interazione è farmacocinetica, cioè il tasso di clearance della teofillina è alterato da un altro farmaco determinando un aumento o una diminuzione delle concentrazioni sieriche di teofillina. La teofillina altera solo raramente la farmacocinetica di altri farmaci.
farmaci elencati nella tabella II hanno il potenziale per produrre interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche clinicamente significative con la teofillina. Le informazioni nella colonna "Effetto" della Tabella II presuppongono che il farmaco interagente venga aggiunto a un regime di teofillina allo stato stazionario. Se la teofillina viene iniziata in un paziente che sta già assumendo un farmaco che inibisce la clearance della teofillina (p. es., cimetidina, eritromicina), la dose di teofillina necessaria per ottenere una concentrazione terapeutica di teofillina sierica sarà inferiore. Al contrario, se la teofillina viene iniziata in un paziente che sta già assumendo un farmaco che migliora la clearance della teofillina (p. es., rifampicina), la dose di teofillina necessaria per ottenere una concentrazione sierica terapeutica di teofillina sarà maggiore. L'interruzione di un farmaco concomitante che aumenta la clearance della teofillina comporterà un accumulo di teofillina a livelli potenzialmente tossici, a meno che la dose di teofillina non sia opportunamente ridotta. L'interruzione di un farmaco concomitante che inibisce la clearance della teofillina comporterà una diminuzione delle concentrazioni sieriche di teofillina, a meno che la dose di teofillina non sia opportunamente aumentata.
È stato documentato che i farmaci elencati nella Tabella III non interagiscono con la teofillina o non producono un'interazione clinicamente significativa (cioè,
L'elenco dei farmaci nella Tabella II è aggiornato a giugno 2004. L'elenco dei farmaci nella Tabella III è aggiornato al 2 gennaio 1996. Nuove interazioni vengono continuamente segnalate per la teofillina, specialmente con nuove entità chimiche. L'operatore sanitario non deve presumere che un farmaco non interagisca con la teofillina se non è elencato nella Tabella II. Prima dell'aggiunta di un nuovo farmaco disponibile in un paziente che riceve teofillina, è necessario consultare il foglietto illustrativo del nuovo farmaco e/o la letteratura medica per determinare se è stata segnalata un'interazione tra il nuovo farmaco e la teofillina.
Interazioni farmaco/cibo
Assunzione di Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® meno di un'ora prima di un pasto ad alto contenuto di grassi, come 8 once di latte intero, 2 uova fritte, 2 strisce di pancetta, 2 once di patate marroni schiacciate e 2 fette di pane tostato imburrato (circa 985 calorie, di cui circa 71 g di grasso) può comportare un aumento significativo del livello sierico di picco e del grado di assorbimento della teofillina rispetto alla somministrazione a digiuno. In alcuni casi (soprattutto con dosi di 900 mg o più assunte meno di un'ora prima di un pasto ad alto contenuto di grassi) i livelli sierici di teofillina possono superare il livello di 20 mcg/mL, al di sopra del quale è più probabile che si verifichi tossicità da teofillina.
L'effetto di altri farmaci sulle misurazioni della concentrazione sierica della teofillina
La maggior parte dei test di teofillina sierica nell'uso clinico sono test immunologici specifici per la teofillina. Altre xantine come caffeina, difillina e pentossifillina non vengono rilevate da questi test. Alcuni farmaci (p. es., cefazolina, cefalotina), tuttavia, possono interferire con alcune tecniche HPLC. I metaboliti della caffeina e della xantina nei neonati o nei pazienti con disfunzione renale possono far sì che la lettura di alcuni metodi di analisi dei reagenti secchi sia superiore alla concentrazione effettiva di teofillina sierica.
AVVERTENZE
Malattia simultanea
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esacerbazione della condizione concomitante:
Ulcera peptica attiva Disturbi convulsivi Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di ridotta clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale non viene ridotta in modo appropriato in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi una tossicità grave e potenzialmente fatale da teofillina. È necessario prestare un'attenta considerazione ai benefici e ai rischi dell'uso di teofillina e alla necessità di un monitoraggio più intensivo delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio:
Età
Neonati (termine e prematuri) Bambini 60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto Insufficienza cardiaca congestizia Febbre corpulmonale; ≥ 102° F per 24 ore o più; o aumento della temperatura inferiore per periodi più lunghi Ipotiroidismo Malattia epatica; cirrosi, epatite acuta Funzione renale ridotta nei bambini
Smettere di fumare
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (p. es., cimetidina, eritromicina, tacrina) o interruzione di un farmaco somministrato contemporaneamente che aumenta il metabolismo della teofillina (p. es., carbamazepina, rifampicina) (vedi PRECAUZIONI: INTERAZIONI CON FARMACI, Tabella II ).
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità da teofillina
Ogni volta che un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo, o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere sospese dosi aggiuntive di teofillina e misurare immediatamente la concentrazione sierica di teofillina. I pazienti devono essere istruiti a non continuare qualsiasi dosaggio che provochi effetti avversi e a sospendere le dosi successive fino alla risoluzione dei sintomi, momento in cui l'operatore sanitario può istruire il paziente a riprendere il farmaco a un dosaggio più basso (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI ).
Aumenti di dosaggio
L'aumento della dose di teofillina non deve essere effettuato in risposta a un'esacerbazione acuta dei sintomi della malattia polmonare cronica poiché la teofillina fornisce scarsi benefici aggiuntivi agli agonisti beta2-selettivi per via inalatoria e ai corticosteroidi somministrati per via sistemica in questa circostanza e aumenta il rischio di effetti avversi. Prima di aumentare la dose in risposta a sintomi cronici persistenti, deve essere misurato un picco di concentrazione sierica di teofillina allo stato stazionario per accertare se un aumento della dose è sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione sierica, l'operatore sanitario deve considerare se il campione di sangue è stato prelevato in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedi PRECAUZIONI, Prove di Laboratorio ).
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (cioè, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato rispetto all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica sub-terapeutica deve essere prudente. In generale, limitare gli aumenti della dose a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di teofillina (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI ).
PRECAUZIONI
Generale
Prima di iniziare la terapia con teofillina, prima di aumentare la dose di teofillina e durante il follow-up, deve essere effettuata un'attenta valutazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedi AVVERTENZE ). La dose di teofillina selezionata per l'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerato, aumentato lentamente nell'arco di una settimana o più con la dose finale guidata dal monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina e della risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V ).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e dovrebbero essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue:
Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue deve essere prelevato al momento della concentrazione massima prevista di teofillina sierica; 12 ore dopo una dose allo stato stazionario (l'intervallo di concentrazione di teofillina sierica di picco previsto è compreso tra 5 e 15 mcg/mL). Per la maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario sarà raggiunto dopo 3 giorni di somministrazione quando non sono state dimenticate dosi, non sono state aggiunte dosi extra e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli disuguali. Una concentrazione minima (vale a dire, alla fine dell'intervallo di somministrazione) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inappropriato della dose poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima con una formulazione a rilascio prolungato . Se il campione di siero viene prelevato più o meno di dodici (12) ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, quando sono presenti segni o sintomi di tossicità da teofillina, il campione di siero deve essere prelevato il prima possibile, analizzato immediatamente e il risultato riportato al medico senza indugio. Nei pazienti in cui si sospetta una diminuzione del legame alle proteine sieriche (p. es., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), deve essere misurata la concentrazione di teofillina non legata e il dosaggio aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg/mL Concentrazioni di saliva di teofillina non può essere utilizzata in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
Effetti sui test di laboratorio
A causa dei suoi effetti farmacologici, la teofillina a concentrazioni sieriche comprese nell'intervallo 10-20 mcg/mL aumenta modestamente la glicemia (da una media di 88 mg% a 98 mg%), acido urico (da una media di 4 mg/dL a 6 mg/dL), acidi grassi liberi (da una media di 451 µEq/L a 800 µEq/L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg/dL), HDL (da una media di 36 a 50 mg /dL), rapporto HDL/LDL (da una media di 0,5 a 0,7) ed escrezione urinaria di cortisolo libero (da una media di 44 a 63 mcg/24 h).Teofillina a concentrazioni sieriche comprese tra 10 e 20 mcg/mL può anche diminuire transitoriamente le concentrazioni sieriche di tri-iodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng/dL dopo 4 settimane di teofillina).L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere soppesata rispetto al potenziale beneficio terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine nei topi (dosi orali 30-150 mg/kg) e nei ratti (dosi orali 5-75 mg/kg). I risultati sono in attesa.
La teofillina è stata studiata nella salmonella di Ames, nella citogenetica in vivo e in vitro, nel micronucleo e nei test dell'ovaio di criceto cinese e non è stata dimostrata genotossica.
In uno studio riproduttivo continuo di 14 settimane, la teofillina, somministrata a coppie di topi B6C3F1 in accoppiamento a dosi orali di 120, 270 e 500 mg/kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su base mg/m2), ha alterato la fertilità, come evidenziato diminuendo il numero di cuccioli vivi per nidiata, diminuisce il numero medio di nidiate per coppia fertile e aumenta nel periodo di gestazione a dosi elevate e diminuisce la proporzione di cuccioli nati vivi a dosi medie e alte. In studi di tossicità di 13 settimane, la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg/kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg/m2). A dosi elevate, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, inclusa una diminuzione del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C
Negli studi in cui sono stati somministrati topi, ratti e conigli gravidi durante il periodo dell'organogenesi, la teofillina ha prodotto effetti teratogeni.
Negli studi sui topi, una singola dose intraperitoneale pari o superiore a 100 mg/kg (circa uguale alla dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m2) durante l'organogenesi ha prodotto palatoschisi e anomalie digitali. Micromelia, micrognazia, piede torto, ematoma sottocutaneo, palpebre aperte e letalità embrionale sono stati osservati a dosi che sono circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m2.
In uno studio con ratti dosati dal concepimento attraverso l'organogenesi, una dose orale di 150 mg/kg/giorno (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m2) ha prodotto anomalie digitali. L'embrioletalità è stata osservata con una dose sottocutanea di 200 mg/kg/die (circa 4 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m2).
In uno studio in cui a coniglie gravide è stata somministrata una dose per tutta l'organogenesi, una dose endovenosa di 60 mg/kg/giorno (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m2), che ha causato la morte di una cerva e segni in altri, produceva palatoschisi ed era embrioletale. Dosi uguali e superiori a 15 mg/kg/die (inferiori alla dose orale massima raccomandata per gli adulti su base mg/m2) hanno aumentato l'incidenza di variazioni scheletriche.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. La teofillina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri che allattano
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti umani. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione nel siero materno. È probabile che un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg/mL di teofillina al giorno riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti avversi nel neonato a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedi INDICAZIONI ). La dose di mantenimento di teofillina deve essere scelta con cautela nei pazienti pediatrici poiché il tasso di clearance della teofillina è molto variabile nella fascia di età dai neonati agli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V ). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche della teofillina nei bambini di età inferiore a un anno, quando la teofillina viene prescritta a pazienti pediatrici in questa fascia di età è necessaria una particolare attenzione alla selezione del dosaggio e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina.
Uso geriatrico
pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di sperimentare una grave tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa dei cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta in media del 30% negli anziani sani (> 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta da malattie concomitanti prevalenti negli anziani, che compromettono ulteriormente la clearance di questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono funzionalità renale compromessa, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca congestizia, malattie epatiche e una maggiore prevalenza dell'uso di alcuni farmaci (vedi PRECAUZIONI: INTERAZIONI CON FARMACI con potenziale di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Il legame alle proteine può essere diminuito negli anziani determinando un aumento della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma farmacologicamente attiva non legata. Anche i pazienti anziani sembrano essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo un sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi PRECAUZIONI, monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina, e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). La dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni di solito non deve superare i 400 mg/die a meno che il paziente non continui ad essere sintomatico e la concentrazione sierica di picco allo stato stazionario sia DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). Dosi di teofillina superiori a 400 mg/die devono essere prescritte con cautela nei pazienti anziani.
OVERDOSE
Generale
La cronicità e il pattern del sovradosaggio di teofillina influenza in modo significativo le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Ci sono due manifestazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, cioè l'ingestione di una singola dose eccessiva (> 10 mg/kg) come si verifica nel contesto di un tentativo di suicidio o di un errore terapeutico isolato, e (2) sovradosaggio cronico, cioè , ingestione di dosi ripetute che sono eccessive per il tasso di clearance della teofillina del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina includono l'errore nel dosaggio del paziente o del personale sanitario, la prescrizione da parte del personale sanitario di una dose eccessiva o normale in presenza di fattori noti per ridurre il tasso di clearance della teofillina e l'aumento della dose in risposta a un esacerbazione dei sintomi senza prima misurare la concentrazione sierica di teofillina per determinare se un aumento della dose è sicuro.
La tossicità grave da sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione sanitaria, la frequenza dei ricoveri ospedalieri per sovradosaggio cronico di teofillina era di circa 1 ogni 1000 anni persona di esposizione. In un altro studio, su 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione della concentrazione di teofillina sierica, per qualsiasi motivo, da pazienti trattati in pronto soccorso, il 7% era compreso tra 20 e 30 mcg/mL e il 3% era > 30 mcg/mL. Circa due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg/mL presentavano una o più manifestazioni di tossicità mentre > 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg/mL erano clinicamente intossicati. Allo stesso modo, in altri rapporti, la grave tossicità della teofillina è stata osservata principalmente a concentrazioni sieriche > 30 mcg/mL.
Diversi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che predicono una tossicità pericolosa per la vita. In generale, i pazienti che hanno subito un sovradosaggio acuto hanno meno probabilità di manifestare convulsioni rispetto ai pazienti che hanno avuto un sovradosaggio cronico, a meno che la concentrazione sierica di picco di teofillina non sia > 100 mcg/mL. Dopo un sovradosaggio cronico, a concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg/mL possono verificarsi convulsioni generalizzate, aritmie cardiache pericolose per la vita e morte. La gravità della tossicità dopo sovradosaggio cronico è più fortemente correlata all'età del paziente rispetto al picco di concentrazione sierica di teofillina; i pazienti > 60 anni sono a maggior rischio di grave tossicità e mortalità dopo un sovradosaggio cronico. Malattie preesistenti o concomitanti possono anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad es. i pazienti con disturbi neurologici hanno un rischio maggiore di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un rischio maggiore di aritmie cardiache per una data teofillina sierica concentrazione rispetto ai pazienti senza la malattia di base.
La frequenza delle varie manifestazioni riportate di sovradosaggio di teofillina in base alla modalità di sovradosaggio è elencata nella Tabella IV.
Altre manifestazioni della tossicità della teofillina includono aumenti del calcio sierico, della creatinchinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, diminuzione del fosfato e del magnesio sierici, infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. Le convulsioni associate a concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg/mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte per tossicità da teofillina è il più delle volte secondaria ad arresto cardiorespiratorio e/o encefalopatia ipossica a seguito di crisi generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano compromissione emodinamica.
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovradosaggio di teofillina o concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg/mL (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente alle cure mediche.)
Raccomandazioni specifiche
Sovradosaggio acuto
Sovradosaggio cronico
Rimozione extracorporea
L'aumento del tasso di clearance della teofillina con metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'emoperfusione con carbone è il metodo più efficace di rimozione extracorporea, aumentando la clearance della teofillina fino a sei volte, ma possono verificarsi gravi complicazioni, tra cui ipotensione, ipocalcemia, consumo di piastrine e diatesi emorragica. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e presenta un rischio inferiore di complicanze gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi dovrebbe essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione con carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa del vomito intrattabile. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono rimbalzare di 5-10 mcg/mL dopo l'interruzione dell'emoperfusione con carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento tissutale. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina; le trasfusioni di scambio nei neonati sono state minimamente efficaci.
CONTROINDICAZIONI
Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.
FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo di azione
La teofillina ha due azioni distinte nelle vie aeree dei pazienti con ostruzione reversibile: rilassamento della muscolatura liscia (es. broncodilatazione) e soppressione della risposta delle vie aeree agli stimoli (es. effetti profilattici non broncodilatatori). Sebbene i meccanismi d'azione della teofillina non siano noti con certezza, studi sugli animali suggeriscono che la broncodilatazione è mediata dall'inibizione di due isoenzimi della fosfodiesterasi (PDE III e, in misura minore, PDE IV) mentre le azioni profilattiche non broncodilatatrici sono probabilmente mediato attraverso uno o più diversi meccanismi molecolari che non comportano l'inibizione della PDE III o l'antagonismo dei recettori dell'adenosina. Alcuni degli effetti avversi associati alla teofillina sembrano essere mediati dall'inibizione della PDE III (p. es., ipotensione, tachicardia, cefalea ed emesi) e dall'antagonismo del recettore dell'adenosina (p. es., alterazioni del flusso sanguigno cerebrale).
La teofillina aumenta la forza di contrazione dei muscoli diaframmatici. Questa azione sembra essere dovuta al miglioramento dell'assorbimento del calcio attraverso un canale mediato dall'adenosina.
Relazione concentrazione-effetto sierico
La broncodilatazione si verifica nell'intervallo di concentrazione di teofillina sierica di 5-20 mcg/mL. Nella maggior parte degli studi è stato riscontrato che un miglioramento clinicamente importante nel controllo dei sintomi richiede concentrazioni sieriche di picco di teofillina > 10 mcg/mL, ma i pazienti con malattia lieve possono trarre beneficio da concentrazioni inferiori. A concentrazioni sieriche di teofillina > 20 mcg/mL, aumentano sia la frequenza che la gravità delle reazioni avverse. In generale, il mantenimento delle concentrazioni sieriche di picco di teofillina tra 10 e 15 mcg/mL consentirà di ottenere la maggior parte del potenziale beneficio terapeutico del farmaco riducendo al minimo il rischio di gravi eventi avversi.
Farmacocinetica
Panoramica
La teofillina viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale in soluzione o in forma di dosaggio orale solido a rilascio immediato. La teofillina non subisce alcuna apprezzabile eliminazione presistemica, si distribuisce liberamente nei tessuti privi di grasso ed è ampiamente metabolizzata nel fegato.
La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente tra pazienti simili e non può essere prevista in base all'età, al sesso, al peso corporeo o ad altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie concomitanti e alterazioni della normale fisiologia (vedi ) e la co-somministrazione di altri farmaci (vedi ) possono alterare significativamente le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina. In alcuni studi è stata riportata anche variabilità all'interno del soggetto nel metabolismo, specialmente nei pazienti acuti. Si raccomanda pertanto di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti in condizioni acute (p. es., a intervalli di 24 ore) e periodicamente nei pazienti che ricevono una terapia a lungo termine, p. es., a intervalli di 6-12 mesi. Misurazioni più frequenti dovrebbero essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance della teofillina (vedi PRECAUZIONI, Prove di Laboratorio ).
Assorbimento
La teofillina viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale in soluzione o in forma di dosaggio orale solido a rilascio immediato. Dopo una singola dose a rilascio immediato di 5 mg/kg negli adulti, una concentrazione sierica media di picco di circa 10 mcg/mL (intervallo 5-15 mcg/mL) può essere attesa 1-2 ore dopo la dose. La co-somministrazione di teofillina con cibo o antiacidi non provoca cambiamenti clinicamente significativi nell'assorbimento di teofillina da forme di dosaggio a rilascio immediato.
Le capsule di Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® contengono centinaia di perline rivestite di teofillina. Ogni tallone è un sistema di rilascio individuale a rilascio prolungato. Dopo la dissoluzione delle capsule, queste perline vengono rilasciate e distribuite nel tratto gastrointestinale, riducendo così al minimo la probabilità di elevate concentrazioni locali di teofillina in qualsiasi sito particolare.
In uno studio di 6 giorni a dosi multiple che ha coinvolto 18 soggetti (con tassi di clearance della teofillina compresi tra 0,57 e 1,02 ml/kg/min) che avevano digiunato durante la notte e 2 ore dopo la somministrazione mattutina, Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® somministrato una volta al giorno in una dose di 1500 mg ha prodotto livelli di teofillina sierica che variavano tra 5,7 mcg/ml e 22 mcg/ml. I valori medi minimo e massimo erano rispettivamente di 11,6 mcg/ml e 18,1 mcg/ml, con una differenza media picco-minimo di 6,5 mcg/ml. La fluttuazione percentuale media [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] è pari all'80%. Uno studio a dose singola di 24 ore ha dimostrato un aumento approssimativamente proporzionale dei livelli sierici poiché la dose è stata aumentata da 600 a 1500 mg.
L'assunzione di Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® con un pasto ad alto contenuto di grassi può comportare un aumento significativo del livello sierico di picco e del grado di assorbimento della teofillina rispetto alla somministrazione a digiuno (vedi PRECAUZIONI, Interazioni farmaco/cibo ).
Dopo la somministrazione di una dose singola (8 mg/kg) di Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® a 20 soggetti normali che avevano digiunato durante la notte e 2 ore dopo la somministrazione mattutina, le concentrazioni sieriche di picco di teofillina di 4,8 ± 1,5 (DS) mcg/ mL sono stati ottenuti a 13,3 ± 4,7 (SD) ore. La quantità di dose assorbita è stata di circa il 13% a 3 ore, il 31% a 6 ore, il 55% a 12 ore, il 70% a 16 ore e l'88% a 24 ore. L'entità della biodisponibilità di teofillina da Theo-24 (capsula anidra di teofillina) ® era paragonabile al prodotto a rilascio prolungato di 12 ore più ampiamente utilizzato quando entrambi i prodotti sono stati somministrati ogni 12 ore.
Distribuzione
Una volta che la teofillina entra nella circolazione sistemica, circa il 40% si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La teofillina non legata si distribuisce in tutta l'acqua corporea, ma si distribuisce scarsamente nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0,45 L/kg (range 0,3-0,7 L/kg) basato sul peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di teofillina nella saliva approssimano le concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, dovuto principalmente alla riduzione del legame con le proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, acidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità alle concentrazioni sieriche totali (legate + non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg/mL) a causa delle elevate concentrazioni del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con un ridotto legame della teofillina può avere una concentrazione totale del farmaco sub-terapeutica mentre la concentrazione farmacologicamente attiva non legata è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo la concentrazione sierica totale di teofillina, ciò può portare a un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, la misurazione della concentrazione sierica di teofillina non legata fornisce un mezzo più affidabile per l'aggiustamento del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione sierica totale di teofillina. In generale, le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg/mL.
Metabolismo
Dopo la somministrazione orale, la teofillina non subisce alcuna eliminazione misurabile di primo passaggio. Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene mediante demetilazione in 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. L'1-metilxantina viene ulteriormente idrossilata, dalla xantina ossidasi, ad acido 1-metilurico. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilato a caffeina. La demetilazione della teofillina a 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione ad acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione a 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati, la via di N-demetilazione è assente mentre la funzione della via di idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente a livelli massimi entro un anno di età.
La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti della teofillina con attività farmacologica. La 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con funzionalità renale normale sono
Sia la via di N-demetilazione che quella di idrossilazione della biotrasformazione della teofillina sono a capacità limitata. A causa dell'ampia variabilità intersoggettiva della velocità del metabolismo della teofillina, la non linearità dell'eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI ). Non è possibile una previsione accurata della dose-dipendenza del metabolismo della teofillina nei pazienti a priori, ma i pazienti con tassi di clearance iniziale molto elevati (cioè, basse concentrazioni sieriche di teofillina allo stato stazionario a dosi superiori alla media) hanno la maggiore probabilità di sperimentare grandi variazioni della teofillina sierica concentrazione in risposta a variazioni di dosaggio.
Escrezione
Nei neonati, circa il 50% della dose di teofillina viene escreta immodificata nelle urine. Oltre i primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreta immodificata nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Poiché poca teofillina viene escreta immodificata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (es. caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche a fronte di una malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per l'insufficienza renale negli adulti e nei bambini > 3 mesi di età. Al contrario, l'ampia frazione della dose di teofillina escreta nelle urine sotto forma di teofillina immodificata e caffeina nei neonati richiede un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedi AVVERTENZE ).
Concentrazioni sieriche allo stato stazionario
Dopo dosi multiple di teofillina, lo stato stazionario viene raggiunto in 30-65 ore (in media 40 ore) negli adulti. Allo stato stazionario, con un regime di dosaggio a intervalli di 6 ore, la concentrazione media minima prevista è circa il 60% della concentrazione media di picco, ipotizzando un'emivita media della teofillina di 8 ore. La differenza tra le concentrazioni di picco e minima è maggiore nei pazienti con una clearance della teofillina più rapida. Nei pazienti con elevata clearance della teofillina ed emivite di circa 4-5 ore, come i bambini di età compresa tra 1 e 9 anni, la concentrazione sierica minima di teofillina può essere solo il 30% del picco con un intervallo di somministrazione di 6 ore. In questi pazienti una formulazione a lento rilascio consentirebbe un intervallo di somministrazione più lungo (8-12 ore) con una minore differenza picco/minimo.
Popolazioni speciali
(Vedere )
geriatrico
La clearance della teofillina è ridotta in media del 30% negli anziani sani (> 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. Nei pazienti anziani è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi AVVERTENZE ).
Pediatria
La clearance della teofillina è molto bassa nei neonati (vedi AVVERTENZE ). La clearance della teofillina raggiunge i valori massimi entro un anno di età, rimane relativamente costante fino a circa 9 anni di età e poi diminuisce lentamente di circa il 50% fino a raggiungere i valori dell'adulto intorno ai 16 anni. L'escrezione renale di teofillina immodificata nei neonati ammonta a circa il 50% della dose, rispetto a circa il 10% nei bambini di età superiore ai tre mesi e negli adulti. Nei pazienti pediatrici è richiesta un'attenta attenzione alla selezione del dosaggio e al monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).
Genere
Le differenze di genere nella clearance della teofillina sono relativamente piccole ed è improbabile che abbiano un significato clinico. Tuttavia, nelle donne è stata segnalata una significativa riduzione della clearance della teofillina al 20° giorno del ciclo mestruale e durante il terzo trimestre di gravidanza.
Gara
Le differenze farmacocinetiche nella clearance della teofillina dovute alla razza non sono state studiate.
Insufficienza renale
Solo una piccola frazione, p. es., circa il 10%, della dose di teofillina somministrata viene escreta immodificata nelle urine dei bambini di età superiore ai tre mesi e degli adulti. Poiché poca teofillina viene escreta immodificata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (es. caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche a fronte di una malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per l'insufficienza renale negli adulti e nei bambini > 3 mesi di età. Al contrario, circa il 50% della dose di teofillina somministrata viene escreta immodificata nelle urine nei neonati. Nei neonati con ridotta funzionalità renale è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi AVVERTENZE ).
Insufficienza epatica
La clearance della teofillina è ridotta del 50% o più nei pazienti con insufficienza epatica (p. es., cirrosi, epatite acuta, colestasi). È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedi AVVERTENZE ).
Insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
La clearance della teofillina è ridotta del 50% o più nei pazienti con CHF. L'entità della riduzione della clearance della teofillina nei pazienti con CHF sembra essere direttamente correlata alla gravità della malattia cardiaca. Poiché la clearance della teofillina è indipendente dal flusso sanguigno epatico, la riduzione della clearance sembra essere dovuta a una ridotta funzionalità degli epatociti piuttosto che a una ridotta perfusione. Nei pazienti con CHF è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedi AVVERTENZE ).
Fumatori
Il fumo di tabacco e marijuana sembra aumentare la clearance della teofillina per induzione delle vie metaboliche. È stato dimostrato che la clearance della teofillina aumenta di circa il 50% nei fumatori di tabacco giovani adulti e di circa l'80% nei fumatori di tabacco anziani rispetto ai soggetti non fumatori. È stato anche dimostrato che l'esposizione passiva al fumo aumenta la clearance della teofillina fino al 50%. L'astinenza dal fumo di tabacco per una settimana provoca una riduzione di circa il 40% della clearance della teofillina. Un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina sono richiesti nei pazienti che smettono di fumare (vedi AVVERTENZE ). È stato dimostrato che l'uso della gomma alla nicotina non ha alcun effetto sulla clearance della teofillina.
Febbre
La febbre, indipendentemente dalla sua causa sottostante, può ridurre la clearance della teofillina. L'entità e la durata della febbre sembrano essere direttamente correlate al grado di diminuzione della clearance della teofillina. Mancano dati precisi, ma è probabilmente necessaria una temperatura di 39°C (102°F) per almeno 24 ore per produrre un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni sieriche di teofillina. I bambini con rapidi tassi di clearance della teofillina (cioè quelli che richiedono una dose sostanzialmente maggiore della media [p. es., > 22 mg/kg/die] per raggiungere un picco terapeutico di concentrazione sierica di teofillina quando sono afebbrili) possono essere maggiormente a rischio di tossicità effetti della riduzione della clearance durante la febbre sostenuta. Un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina sono richieste nei pazienti con febbre sostenuta (vedi AVVERTENZE ).
Varie
Altri fattori associati alla ridotta clearance della teofillina includono il terzo trimestre di gravidanza, la sepsi con insufficienza multiorgano e l'ipotiroidismo. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con una qualsiasi di queste condizioni (vedi AVVERTENZE ). Altri fattori associati all'aumento della clearance della teofillina includono l'ipertiroidismo e la fibrosi cistica.
Studi clinici
Nei pazienti con asma cronico, compresi i pazienti con asma grave che richiedono corticosteroidi per via inalatoria o corticosteroidi orali a giorni alterni, molti studi clinici hanno dimostrato che la teofillina riduce la frequenza e la gravità dei sintomi, comprese le esacerbazioni notturne, e diminuisce l'uso "al bisogno" di Beta2 agonisti. È stato anche dimostrato che la teofillina riduce la necessità di brevi cicli di prednisone orale al giorno per alleviare le esacerbazioni dell'ostruzione delle vie aeree che non rispondono ai broncodilatatori negli asmatici.
Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), studi clinici hanno dimostrato che la teofillina riduce la dispnea, l'intrappolamento dell'aria, il lavoro respiratorio e migliora la contrattilità dei muscoli diaframmatici con scarso o nessun miglioramento nelle misurazioni della funzione polmonare.
INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE
Il paziente (o il genitore/caregiver) deve essere istruito a consultare un medico ogni volta che si verificano nausea, vomito, mal di testa persistente, insonnia o battito cardiaco accelerato durante il trattamento con teofillina, anche se si sospetta un'altra causa. Il paziente deve essere istruito a contattare il proprio medico se sviluppa una nuova malattia, soprattutto se accompagnata da febbre persistente, se manifesta un peggioramento di una malattia cronica, se inizia o smette di fumare sigarette o marijuana, o se un altro medico aggiunge un nuovo farmaco o interrompe un farmaco precedentemente prescritto. I pazienti devono essere informati che la teofillina interagisce con un'ampia varietà di farmaci (vedi ). L'integratore alimentare di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non deve essere assunto contemporaneamente alla teofillina, poiché può causare una diminuzione dei livelli di teofillina. Se i pazienti stanno già assumendo l'erba di San Giovanni e la teofillina insieme, dovrebbero consultare il proprio medico prima di interrompere l'erba di San Giovanni, poiché le loro concentrazioni di teofillina possono aumentare quando ciò viene fatto, causando tossicità. I pazienti devono essere informati di informare tutti gli operatori sanitari coinvolti nelle loro cure che stanno assumendo teofillina, soprattutto quando un farmaco viene aggiunto o eliminato dal trattamento.
pazienti devono essere istruiti a non modificare la dose, i tempi della dose o la frequenza di somministrazione senza prima consultare il proprio medico. Se viene dimenticata una dose, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose successiva all'orario solitamente programmato e di non tentare di compensare la dose dimenticata.
I pazienti devono essere informati di assumere questo farmaco ogni mattina approssimativamente alla stessa ora e di non superare la dose prescritta.
I pazienti che richiedono una dose relativamente alta di teofillina devono essere informati di importanti considerazioni relative al tempo di somministrazione del farmaco e al contenuto del pasto (vedi PRECAUZIONI, Interazioni farmaco/cibo; e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ).